Fisiología Tiroidea

Fisiología Tiroidea

Resumen

• Las hormonas tiroideas desempeñan un papel importante en el organismo, incluso desde la vida intrauterina.
• En el tirocito, existen al menos cuatro transportadores de los micronutrientes necesarios para su función, tanto en la membrana basolateral como en la interface con el coloide.
• Se han reconocido transportadores de membrana de las hormonas tiroideas en las células blanco (mct-8 y oatp-1c1), que transportan T4 al citoplasma para su activación por una deiodinasa (D2) y actúan al unirse a receptores nucleares específicos (a-b).
• Varias enzimas dependen del selenio y protegen a la célula tiroidea al eliminar los radicales libres de oxígeno que se originan en la peroxidación del yodo, un paso necesario en la síntesis de las hormonas tiroideas.

Palabras Clave

• Yodo
• Receptor
• Selenio
• Tirocito
• Transportador

Introducción

• La glándula tiroides y sus hormonas son fundamentales para regular el crecimiento y desarrollo humano.
• Las hormonas tiroideas son cruciales en el desarrollo cognitivo, el metabolismo, la producción de energía, la fisiología cardiovascular y la función del sistema musculoesquelético, así como el metabolismo óseo.
• La fisiología de la tiroides implica la síntesis, liberación y efecto de las hormonas en las células blanco.
• Esto requiere un tirocito estructural y funcional, aporte de yodo y selenio, transportadores de membrana funcionales y cantidades adecuadas de tiroglobulina.
• Las hormonas activas deben reconocer los receptores nucleares para traducir información genómica específica.

Tirocito

• Los tirocitos tienen estructuras de membrana y enzimas intracelulares para la síntesis y liberación de hormonas tiroideas.
• El receptor de la hormona estimulante de la tiroides (TSH) está unido a una proteína Gs, que activa la adenilciclasa para formar AMPc, lo que activa las enzimas necesarias para la síntesis de tiroxina.
• Algunos receptores están unidos a la proteína Gq con activación de fosfolipasa C y forman diacilglicerol e IP3 como segundo mensajero para mantener el tropismo celular y el tamaño de la glándula.
• Este receptor está implicado en enfermedades inmunológicas y genéticas; el epítope es reconocido por anticuerpos en la enfermedad de Graves-Basedow.
• Las mutaciones en la proteína G y sus receptores pueden causar hiper o hipotiroidismo neonatal.
• El simporte de sodio-yodo es una glicoproteína de membrana que transporta activamente yodo al interior de la célula, incluso contra un gradiente de concentración de 20 a 40 con respecto al plasma.
• Este transportador está constituido por 618 aminoácidos y está estructurado por 13 segmentos transmembrana; también se expresa en otros tejidos, como las glándulas mamarias y salivales, la mucosa gástrica y la placenta.
• Entre las semanas 10 y 12 de gestación, el feto expresa este transportador y puede acumular yodo en su tiroides.
• La activación de este transportador involucra el potencial de acción de la membrana celular, la sodio-potasio ATPasa y canales de potasio (KCNQ1 y KCNE2).

Selenio

• El selenio es fundamental en la función tiroidea y la tiroides es el órgano con mayor concentración de este elemento por gramo de tejido.

• El selenio es transportado dentro del tirocito por un sistema que dependería del sodio.

• El eflujo de yodo hacia el coloide depende de canales como pendrina y anoctamina.

  • La pendrina es un intercambiador de aniones multifuncional.
  • La anoctamina es un canal de cloro activado por calcio.

• Las enzimas dependientes del selenio (selenoproteínas) son fundamentales para la función tiroidea.

  • Se ubican principalmente en la región de la interface célula-coloide.
  • Tienen un segmento transmembrana N-terminal y un dominio globular en el citosol, con un centro activo de selenio-cisteína.
  • Se han identificado cerca de 25 genes que expresan estas proteínas, y más de la mitad podrían tener relación con la función tiroidea y sus hormonas.

• Participan en la activación y degradación de las hormonas tiroideas (desiodinasas 1-3).

• Ayudan a mantener el estado redox del tirocito y a eliminar peróxido de hidrógeno y otros radicales libres de oxígeno (ROS) formados en la peroxidación de yodo.

• Tienen un efecto antiinflamatorio local al expresar genes antiinflamatorios.

• El yodo requiere ser oxidado por las peroxidasas en la interface célula-coloide, requiriendo peróxido de hidrógeno formado en el sistema oxidativo de la célula tiroidea.

• El yodo oxidado se organifica con residuos tirosil de la tiroglobulina, formando monoyodo-tirosina (MIT) o diyodo-tirosina (DIT), que mediante una reacción de acoplamiento forman tiroxinas T4 y T3.

• Las peptidasas separan las hormonas tiroideas para que sean transportadas, al menos en parte, por MCT-8 y se liberen a la circulación sanguínea.

Selenioproteínas

• Desiodinasa 1:
  • Es responsable de aproximadamente 80% de la T3 circulante (tiroides, hígado y riñones).
• Desiodinasa 2:
  • Cataliza la conversión de T4 en T3 en los tejidos (sistema nervioso central, placenta, tiroides, músculo cardiaco y esquelético).
• Desiodinasa 3:
  • Enzima inactivadora: convierte T4 en T3r y T3 en T2 (sistema nervioso central y placenta).
• Glutatión peroxidasa (GPx 1-4):
  • Elimina el peróxido de hidrógeno al utilizar al glutatión como sustrato reductor.
• Tioridoxin reductasa (TR 1-3):
  • Protege del daño por radicales libres y ayuda a la expresión de genes antiinflamatorios.

Yodo

• El yodo es fundamental en la función tiroidea y se requiere un aporte externo de 150 µg diarios.
• En la mayoría de los países, estos requerimientos se cubren con sal yodada, pan y leche.
• A nivel mundial, cerca de 2 mil millones de personas tienen un aporte insuficiente de yodo, principalmente en el sudeste de Asia y en el África subsahariana.
• Esta deficiencia afecta el crecimiento y desarrollo, y el aporte adecuado de yodo se considera la forma más frecuente de prevención del impedimento cognitivo.
• El yodo se absorbe rápidamente a nivel gástrico.
• Un adulto sano tiene entre 15 y 20 mg de yodo, del que 70 a 80% se encuentra en la tiroides.
• Los requerimientos se incrementan hasta 250 µg por día en la mujer gestante o lactante.
• El bocio es el dato clínico clásico de la deficiencia de yodo.

Selenio (Detalles)

• La glándula tiroides contiene la mayor cantidad de selenio por gramo de tejido.
• El selenio fue descubierto por el químico sueco Berzelius en 1817.
• La relación entre selenio y tiroides se estableció en el decenio de 1990.
• El selenio se requiere para la activación de varias enzimas (seleniocisteínas) que tienen efecto antioxidante al eliminar los radicales libres que se forman en la peroxidación del yodo.
• La tioredoxin reductasa tiene efectos antiinflamatorios, porque está implicada en la regulación de los factores de transcripción y otros genes de sustancias antiinflamatorias.
• El aporte de selenio recomendado es de 1 \mu g por kilogramo de peso.
• El aporte de selenio disminuye las concentraciones séricas de anticuerpos antiperoxidasa y mejora la estructura ultrasonográfica de la glándula tiroides en pacientes con tiroiditis de Hashimoto y en mujeres embarazadas con anticuerpos antiperoxidasa circulantes.
• Los suplementos de selenio disminuyen el porcentaje de tiroiditis posparto y el hipotiroidismo originados por esa afección.
• En la enfermedad de Graves contribuye a lograr un estado eutiroideo más rápidamente.

Transportadores de Membrana

• Las hormonas tiroideas se liberan a la circulación sanguínea y son transportadas por la globulina fijadora de tiroxina hasta los órganos blanco.
• La tiroxina (T4) es la principal hormona liberada por la tiroides y se considera una prohormona.
• La liberación de T4 es mayor en una proporción de 4 a 1, en relación con la T3, que es la forma activa.
• La globulina fijadora de tiroxina sufre modificaciones durante la gestación porque los estrógenos incrementan su síntesis en la zona hepática y disminuyen el índice de degradación debido a que incorporan ácido siálico en su estructura.
• Se han reconocido varios transportadores en la membrana celular que realizan esta función.
• El OATP 1c1 se considera el transporte principal de la T4 en la barrera hematoencefálica, así como en las células adyacentes a las neuronas (astrocitos).
• El transportador MCT 8 es el que finalmente lleva la T3 a las células neuronales.
• La mutación del gen Xq.13.2 en varones causa retardo psicomotor severo asociado con concentraciones anormales de hormonas tiroideas (síndrome de Allan Herndon Dudley).
• Se ha reportado que las hormonas tiroideas regulan directa o indirectamente cerca de 500 genes del sistema nervioso central.
• Dentro de la célula blanco, la T4 es activada por la DIO2 para originar la hormona activa (T3), que actúa sobre los receptores nucleares (alfa y beta) y forma heterodímeros con el receptor X retinoide (RXR).
• Estos heterodímeros se fijan a regiones específicas de respuesta a hormonas tiroideas para regular la expresión genética.

Transportadores de hormonas tiroideas

• Transportador monocarboxilado 8 y 10:
  • Se clonó en 1994; tiene homología estructural de 49% entre ambos
• Polipéptido transportador de aniones orgánicos (OATP 1C1):
  • Constituido por 722 a.a. y 12 segmentos transmembrana
• Transportador de aminoácido tipo L (LATs)

Conclusiones

• La participación de diversas estructuras de membrana en el tirocito y en las células blanco es crucial para la síntesis, liberación y acción hormonal de la T3.
• El yodo y el selenio son indispensables en la función adecuada de la célula tiroidea.
• Las selenioproteínas eliminan los radicales libres de oxígeno en el tirocito.
• El impedimento en algún paso de este sistema ha permitido reconocer algunos trastornos fisiopatológicos.
• Mutaciones en el receptor de la hormona estimulante de la tiroides o de la proteína G pueden condicionar hiper o hipofunción.
• El aporte inadecuado de yodo o selenio se traduce en función glandular inadecuada o predispone a ciertos trastornos clínicos.
• Una mutación en uno de los transportadores de la hormona tiroidea (MTC-8) causa un síndrome devastador de déficit psicomotor severo.
• La resistencia hormonal puede ser causada por mutaciones en los receptores nucleares de las hormonas tiroideas.
• La mutación en las enzimas dependientes de selenio, del gen SECISBP2, origina menor síntesis de DIO2, lo que se traduce en impedimiento en la formación de T3 a una concentración normal requerida por la célula y que produce algunas manifestaciones de hipotiroidismo.
• La expresión mayor cantidad de la enzima DIO3 origina degradación más rápida de las hormonas tiroideas (hipotiroidismo consuntivo).
• El conocimiento de los nuevos participantes en la regulación hormonal debería mejorar el tratamiento de las enfermedades tiroideas.