Información general:

• ADN

  • molde o plantilla básica que proporciona el anteproyecto para la formación y mantenimiento de un organismo

  • Se empaqueta en CROMOSOMAS

• Cromosomas

  • Chroma= color, Soma= cuerpo

  • Largas cadenas de genes fuertemente enrollados

  • Se pueden visualizar durante la división celular.

  • Se ven como estructuras trenzadas o “cuerpos coloreados”

  • Son factores que diferencian a las especies entre sí y permiten la transmisión de información genética de generación en generación.

  • En la división celular somática, en mitosis asegura que cada célula hija retenga su propio complemento genético completo.

  • En la meiosis, permite que cada óvulo y cada espermatozoide maduro contengan un único juego completo de genes parentales.

• Citogenética

  • Es el estudio de los cromosomas y de la división celular.

  • 1950: se cree que cada célula humana contenía 48 cromosomas y que el sexo dependía del número de cromosomas X presentes en la concepción.

  • 1956: Se define que el número de cromosomas es 46, y que la masculinidad dependía del cromosoma Y independientemente del número de cromosomas X presentes en cada célula.

    • Método utilizado: Métodos fiables para las preparaciones cromosómicas

  • 1973: Identificación del cromosoma Filadelfia como t(9:22)

    • Método: Bandeo de los cromosomas con Giemsa

  • 1992:Mapeo de los desequilibrios genómicos en los tumores sólidos

    • Método: CGH: hibridación genómica comparativa

  • 1994: Interfase FISH para la detección rápida del síndrome de Down

    • Método: Hibridación in situ oor fluorescencia (FlSH)

  • 1996: Cariotipo espectral para el análisis cromosómico de todo el genoma.

  • 2004:Análisis de las reconfiguraciones constitucionales: p. ej .. identificación de una deleción de -5 Mb en un paciente con síndrome CHARGE que permitió la identificación del gen

    • Método: CGH en micromatrices (microorrays)

    • CHARGE: coloboma del ojo. defectos cardíacos, atresia de las coanas. retraso del crecimiento y/o del desarrollo. anomalías genitales y/o urinarias. y anomalías auriculares y sordera.

1. Cromosomas humanos:

   1. Morfología

      1. Submicroscópicamente: son complejos extremadamente elaborados, compuestos por superespirales de ADN.

      2. son redondeados e irregulares

      3. Se observan de mejor manera durante el proceso de división celular, cuando se encuentran contraídos al máximo y los genes no se transcriben

      4. formado por:

         1. dos estructuras idénticas llamadas cromátidas o cromátidas hermanas.

            1. Son el resultado de la replicación del ADN en fase S (síntesis) del ciclo celular

         2. Centrómero: une a las cromátidas

            1. Formados por centenares de kilobases de ADN repetitivo.

            2. responsables del movimiento de los cromosomas en división celular.

            3. divide al cromosoma en:

               1. Brazos cortos (designados como p, petite)

               2. Brazos largos (designados como g, grande)

         3. Telómeros

            1. Son las puntas de cada brazo del cromosoma

            2. Función: sellado de los extremos de los cromosomas y mantenimiento de la integridad estructural.

            3. La secuencia de los telómeros en humanos es: TTAGGG

      5. Clasificación morfológica de los cromosomas según la posición del centrómero

         1. posición del centrómero

            1. central: metacéntrico

            2. Terminal: acrocéntrico

               1. Tienen satélites que forman el nucléolo de la célula en la interfase de reposo y contienen múltiples copias repetitivas de los genes para el RNA ribosómico

            3. intermedio: submetacéntrico

               

   2. Clasificación

      1. parámetros de clasificación:

         1. longitud

         2. posición del centrómero

         3. presencia o ausencia de satélites.

      2. se subdividieron la mayoría de cromosomas individuaes en grupos denominados A-G basándose en la morfología global.

         1. (A, 1-3; ll, 4-5; C, 6-12 + X; D, 13- 15; E, 16-18; F, 19-20; G, 21-22 + Y)

      3. En humanos:

         1. La célula normal tiene 46 cromosomas, compuestos de 22 pares de autosomas y un par de cromosomas sexuales (XX en mujeres, XY en hombres)

         2. Las células somáticas tienen un complejo diploide de 46 cromosomas.

         3. Los gametos tienen un complemento haploide de 23 cromosomas.

         4. los miembros de una pareja de cromosomas se conocen como homólogos.

      4. Bandeo de cromosomas:

         1. Técnica que permitió el reconocimiento preciso de cada cromosoma y detección de anomalías cromosómicas sutiles.

         2. reveló que la cromatina compone a los cromosomas.

            1. la cromatina está compuesta de ADN + proteínas de histona.

            2. hay dos tipos de cromatina

               1. Eucromatina:

                  1. Son genes que se expresan de forma activa

                  2. se tiñe ligeramente

               2. Heterocromatina

                  1. Tinción oscura

                  2. Es ADN repetitivo, inactivo y que NO se expresa.

      5. El número total de cromosomas varía entre diferentes organismos, pero es constante para una especie específica.

      6. Tanto los titíes como algunos monos comparten con los humanos 46 cromosomas, mientras que primates más cercanos, como chimpancés, gorilas y orangutanes, tienen 48 cromosomas.

      7. Los cromosomas del chimpancé son los más similares a los humanos, con una diferencia del 1% en el ADN.

      8. Existe consenso en que el cromosoma humano número 2 resulta de la fusión de dos cromosomas del chimpancé.

      9. Las diferencias en los complementos cromosómicos entre humanos y chimpancés se atribuyen principalmente a inversiones paracéntricas y pericéntricas.

      10. Biólogos moleculares utilizan estas observaciones para mapear y clonar genes en seres humanos.

   3. Cromosomas sexuales

      1. Determinan el Sexo

      2. Son los cromosomas X, Y

      3. En insectos, el cromosoma X estaba inicialmente asociado con incertidumbre sobre su función, ya que algunos machos tenían solo X y las hembras tenían XX.

      4. En humanos y la mayoría de los mamíferos, las mujeres tienen XX y los hombres XY.

      5. El cromosoma Y es más pequeño y lleva genes clave, como el factor determinante de los testículos (SRY) y otros importantes para la espermatogénesis.

      6. Cada óvulo en mujeres lleva un cromosoma X, mientras que los espermatozoides en hombres pueden llevar X o Y.

      7. La probabilidad de concepción de hombres y mujeres es aproximadamente igual debido a la elección aleatoria de espermatozoides X o Y.

      8. Aunque nacen ligeramente más varones, la proporción de sexos se equilibra a 1:1 en la infancia y la vida adulta.

2. Métodos de análisis de los cromosomas

   1. Información general:

      1. Hasta 1956, se pensaba que cada célula humana tenía 48 cromosomas, pero Tjio y Levan demostraron que son 46.

      2. Cariotipo:

         1. método utilizado por Tjio y Levan, sirve para analizar la constitución cromosómica de un individuo

         2. El término "cariotipo" también se refiere a la microfotografía estándar de los cromosomas de un individuo.

   2. Preparación del cromosoma

      1. Cualquier célula que experimente división celular puede ser utilizada para estudiar los cromosomas humanos.

      2. Los linfocitos circulantes de la sangre periférica (venosa) son comúnmente utilizados, pero también se pueden emplear muestras de piel, médula, vellosidades coriónicas o células del líquido amniótico (amniocitos).

      3. Para las muestras de sangre periférica, se mezcla la muestra con un medio nutritivo que contiene fitohemaglutinina para estimular la división de los linfocitos T.

      4. Las células se cultivan en condiciones estériles a 37 ºC durante 3 días, durante los cuales se dividen.

      5. Se agrega colchicina para detener la división celular durante la metafase, cuando los cromosomas son más visibles.

      6. Luego, se añade una solución salina hipotónica para provocar la lisis de los eritrocitos y glóbulos blancos, dispersando los cromosomas.

      7. Los cromosomas se fijan en un portaobjetos y se tiñen para su análisis.

         

   3. Bandeo de los cromosomas

      1. Son los diferentes tipos de tinciones que se pueden utilizar para identificar cromosomas individuales

      2. ejemplos:

         1. Bandeo G (Giemsa)

            1. Método más utilizado

            2. se tiñe a los cromosomas con tripsina

               1. la tripsina desnaturaliza su contenido proteínico

            3. se fija con Giemsa (colorante) al ADN

               1. le da a cada cromosoma un patrón característico y reproducible de bandas claras y oscuras.

            4. proporciona un análisis cromosómico de alta calidad con aprox unas 400 a 500 bandas por conjunto haploide.

               1. cada banda corresponde por término medio aprox 6000 a 8000 kb (o sea 6 a 8 megabases) de ADN

         2. Bandeo Q (Quinacrina)

            1. Bandeo similar al de Giemsa, pero se requiere de un microscopio de fluorescencia ultravioleta para poder estudiarlos.

         3. Bandeo R (reverso)

            1. Se desnaturaliza por calor los cromosomas antes de la tinción de Giemsa.

            2. Se observan bandas claras y oscuras que son el inverso al Bandeo G.

         4. Bandeo C (Heterocromatina centromérica)

            1. Se tiñen centrómeros y otras regiones del cromosoma que tengan secuencias altamente repetitivas de ADN.

            2. Esto se realiza mediante la perpetración con ácido seguido por álcali antes del bandeo G.

         5. Bandeo de alta resolución

            1. El análisis de alta resolución de los cromosomas en etapas tempranas de la mitosis, como la profase o la prometafase, proporciona mayor sensibilidad, con hasta 800 bandas por conjunto haploide.

            2. Esta técnica es más exigente desde el punto de vista técnico.

            3. Implica inicialmente la inhibición de la división celular mediante agentes como el metotrexato o la timidina.

            4. Se agrega ácido fólico o desoxicitidina al medio de cultivo para permitir que las células avancen en la mitosis.

            5. Luego, se agrega colchicina en un intervalo específico de tiempo, cuando la mayoría de las células están en prometafase y los cromosomas no están completamente contraídos, lo que produce un patrón de bandeo más detallado.

   4. Análisis del cariotipo

      1. La siguiente etapa en el análisis cromosómico implica contar el número de cromosomas en un número específico de células (extensiones metafásicas) y analizar el patrón de bandeo de cada cromosoma individual en células seleccionadas.

      2. Normalmente, se cuenta el total de cromosomas en 10 a 15 células, pero si se sospecha mosaicismo, se pueden contar 30 o más células.

      3. El análisis detallado del patrón de bandeo se realiza en tres a cinco extensiones metafásicas de alta calidad que muestran bandeo claro.

      4. El patrón de bandeo es específico para cada cromosoma y se representa en un ideograma

         1. Ideograma es un cariotipo estilizado ideal.

      5. El citogenetista analiza cada par de cromosomas homólogos ya sea mediante microscopio o, cada vez más, a través de fotografías electrónicas de la extensión metafásica.

      6. Hasta la introducción del bandeo en 1971, los cromosomas se clasificaban sólo por su morfología global; ahora, el cariotipo o cariograma muestra cada par de cromosomas en orden descendente según su tamaño.

3. Citogenética molecular

   1. Hibridación in situ fluorescente

      1. Info general:

         1. Herramienta de diagnóstico que combina citogenética convencional y tecnología genética molecular.

         2. Se basa en la capacidad única de hibridar una sonda de DNA monocatenario con su secuencia diana complementaria en un cromosoma metafásico, núcleo en interfase o fibra de cromatina extendida.

         3. La hibridación in situ por fluorescencia (FISH) utiliza sondas de DNA marcadas con fluorocromo.

         4. Tras la hibridación con la muestra del paciente, el fluorocromo permite visualizar la región de hibridación mediante un microscopio de fluorescencia.

         5. La FISH se utiliza ampliamente en diagnóstico clínico, y se pueden emplear diversos tipos de sondas para este propósito

      2. Tipos de sonda FISH

         1. Sondas centroméricas

            1. Secuencias de DNA repetitivas localizadas en y alrededor del centrómero de un cromosoma específico.

            2. Utilizadas como sondas originales para el diagnóstico rápido de síndromes comunes de aneuploidía (trisomías 13, 18, 21).

            3. Empleadas en células en interfase que no están dividiendo, obtenidas de muestras de diagnóstico prenatal de vellosidades coriónicas.

         2. Sondas de secuencia única específicas de un cromosoma

            1. Sondas específicas de un locus único particular.

            2. Las sondas específicas para el cromosoma 13q14 y la región crítica del síndrome de Down en el cromosoma 21 (21q22.13-21q22.2) se usan junto con sondas centroméricas para los cromosomas 18, X e Y.

            3. Proporcionan un diagnóstico prenatal rápido de algunas anomalías cromosómicas numéricas comunes.

            4. Las sondas de secuencia única son útiles para detectar pequeñas deleciones y duplicaciones submicroscópicas.

            5. Se aplican en el diagnóstico de síndromes de microdeleciones y en la identificación de la sobreexpresión de HER2 en tumores de mama para determinar la posible eficacia del tratamiento con trastuzumab

         3. Sondas teloméricas

            1. Desarrollo de un juego completo de sondas teloméricas para los 24 cromosomas (autosomas 1-22, X e Y).

            2. Para usarlo, Se ha diseñado un método que permite el análisis simultáneo de la región subtelomérica de cada cromosoma mediante una única extensión microscópica por paciente.

            3. Esta técnica resulta útil para identificar pequeñas anomalías "crípticas" subteloméricas, como deleciones y translocaciones, especialmente en niños con discapacidad intelectual inexplicada.

         4. Sondas de pintado del cromosoma completo

            1. Consisten en un cóctel de sondas obtenidas de diversas partes de un cromosoma específico.

            2. Cuando se utilizan en una hibridación única, todo el cromosoma relevante presenta fluorescencia, logrando así un "pintado" completo del cromosoma.

            3. El pintado del cromosoma es especialmente útil para caracterizar reconfiguraciones complejas, como translocaciones sutiles, y para identificar el origen de material cromosómico adicional, como pequeños marcadores o anillos supernumerarios.

            4. La tecnología más reciente, conocida como multi-FISH (M-FISH) o cariotipado espectral (SKY), utiliza sondas de pintado de cromosomas humanos completos para generar un cariotipo humano multicolor.

            5. En el cariotipo multicolor, cada par de cromosomas homólogos puede identificarse por su color único mediante análisis de imágenes por computadora.

            6. Útil para detectar reconfiguraciones cromosómicas sutiles, como deleciones y translocaciones, y para identificar pequeños marcadores supernumerarios y cromosomas en anillo.

         5. Sondas obtenidas a partir de cromosomas purificados con el citómetro de flujo:

            1. Los cromosomas, debido a su diferente tamaño y composición de ADN, se tiñen con colorantes fluorescentes que se unen específicamente a secuencias GC ("ricas en genes") y a secuencias AT ("pobres en genes").

            2. Esta unión diferencial permite la separación de los cromosomas mediante citometría de flujo o FACS (separación de células activada por fluorescencia).

            3. En FACS, los cromosomas en metafase se tiñen con un colorante fluorescente que se fija al ADN, y un láser excita los cromosomas, midiendo la intensidad de fluorescencia con un fotomultiplicador y generando un histograma de distribución del tamaño de los cromosomas.

            4. La citometría de flujo puede usarse para analizar los cromosomas de un individuo, aunque su aplicación clínica es limitada por costos y la separación menos efectiva para ciertos cromosomas, especialmente del grupo C.

            5. Se utiliza para construir genotecas de ADN específicas de cromosoma y fabricar sondas de pintado de cromosomas para FISH.

            6. El procedimiento de pintado inverso emplea material cromosómico no identificado clasificado por citometría de flujo, como un pequeño marcador o un anillo supernumerario, como sonda de pintado en la hibridación con una extensión metafásica normal, revelando el origen del segmento cromosómico no identificado mediante la identificación del cromosoma o cromosomas hibridados.

   2. Hibridación genómica comparativa

      1. La hibridación genómica comparativa (CGH) se desarrolló para superar la dificultad de obtener preparaciones metafásicas de calidad a partir de tumores sólidos.

      2. Permite la detección de regiones con pérdida o amplificación de alelos.

      3. En CGH, el ADN tumoral se marca en verde y el ADN normal de control en rojo, luego se hibridan competitivamente con cromosomas metafásicos normales.

      4. Si la muestra testeada tiene más ADN en una región cromosómica específica que la muestra de control, se identifica por un aumento en la relación de fluorescencia verde:rojo; una deleción se identifica por una reducción en esta relación.

      5. Se ha ampliado para incluir análisis de células únicas en diagnóstico prenatal, pero su utilidad está limitada por su resolución y dificultad técnica.

      6. La CGH tiene límites de resolución de 10 Mb para pérdidas y 2 Mb para ganancias, proporcionando un punto de partida para la clonación posicional pero sin localización precisa de los genes involucrados en el desarrollo tumoral.

      7. Es probable que la CGH en micromatríces o matrices reemplace a la CGH metafásica en el futuro.

   3. CGH en Micromatrices

      1. Las técnicas tradicionales de citogenética usan el microscopio, pero la tecnología de microarrays está teniendo un gran impacto en este campo.

      2. La CGH en microarrays, aunque es una técnica molecular, evolucionó de la CGH tradicional y se utiliza para investigar la estructura cromosómica.

      3. En esta técnica, los cromosomas son reemplazados por secuencias de ADN en una matriz.

      4. Las secuencias de ADN pueden ser clones mapeados o oligonucleótidos, dispuestos en una matriz con ubicaciones únicas.

      5. Después de la hibridación, se miden los valores de fluorescencia para detectar ganancias o pérdidas genómicas.

      6. La CGH en microarrays se aplica en diversos contextos, como la identificación de deleciones subteloméricas en pacientes con discapacidad intelectual.

      7. Es más rápida y sensible que el análisis tradicional y podría reemplazarlo si se vuelve más económica.

4. Nomenclatura de los cromosomas

   1. Cada brazo del cromosoma se divide en regiones y bandas numeradas desde el centrómero hacia afuera. Por ejemplo, 15q12 se refiere a la banda 12 en el brazo largo del cromosoma 15.

   2. Se utiliza una notación abreviada para describir anomalías cromosómicas. Los cariotipos normales se indican como 46,XY (masculino) y 46,XX (femenino).

   3. Ejemplos de notación para síndromes incluyen:

      1. Trisomía 21: 47,XY,+21

      2. Cri du chat (maullido de gato) : 46,XX,del(Sp) para deleción del brazo corto de un cromosoma 5

      3. Un cariotipo como 46,XY,t(2;4)(p23;q25) indica una translocación recíproca afectando al brazo corto del cromosoma 2 y al brazo largo del cromosoma 4 en ubicaciones específicas.

   4. El sistema de nomenclatura se amplía para incluir resultados de estudios FISH. Por ejemplo, 46,XX.ish del(IS)(q11.2q11.2)(D15S10-) describe una mujer con una microdeleción en 15q11.2 identificada por hibridación in situ con una sonda para el locus D15S10.

      1. puede ser Prader-Willi o Angelman.

5. División celular

   1. Mitosis

      1. El cigoto humano, en el momento de la concepción, consiste en una sola célula.

      2. Experimenta una rápida división celular que finalmente da lugar al adulto humano maduro con aproximadamente 1 x 10^13 células en total.

      3. En órganos y tejidos como la médula ósea y la piel, las células continúan dividiéndose durante toda la vida mediante un proceso llamado mitosis.

      4. La mitosis es un proceso de división celular somática en el que el núcleo se divide, manteniendo el número de cromosomas por núcleo.

      5. Antes de la mitosis, cada cromosoma está compuesto por dos cromátidas hermanas idénticas debido a la replicación del ADN durante la fase S del ciclo celular.

      6. Durante la mitosis, las cromátidas se separan y se dispersan en las células hijas.

      7. La mitosis consta de cinco etapas: profase, prometafase, metafase, anafase y telofase.

      8. En la profase, los cromosomas se condensan, y se forma el huso mitótico con microtúbulos que se irradian desde los centríolos.

      9. La prometafase se caracteriza por la desintegración de la membrana nuclear, permitiendo que los cromosomas se dispersen por la célula y se fijen al huso mitótico.

      10. En la metafase, los cromosomas se alinean a lo largo del plano ecuatorial de la célula, unidos al centríolo por microtúbulos.

      11. La anafase se caracteriza por la separación longitudinal de las cromátidas hijas hacia los polos opuestos de la célula.

      12. En la telofase, las cromátidas se separan completamente, formando cromosomas independientes envueltos en una nueva membrana nuclear. También ocurre la citocinesis, dividiendo el citoplasma y dando lugar a dos nuevas células hijas, cada una con un complemento cromosómico diploide completo.

   2. Ciclo celular

      1. El periodo entre sucesivas mitosis se conoce como interfase del ciclo celular, con una duración de 16 a 24 horas en células que se dividen rápidamente.

      2. La interfase comienza con la fase G1, donde los cromosomas se adelgazan y extienden. Células que han detenido su división, como las neuronas, permanecen en esta fase (G0).

      3. La fase G1 es seguida por la fase S, donde ocurre la replicación del ADN y la cromatina de cada cromosoma se replica, formando dos cromátidas y configurando la característica forma de X.

      4. La replicación del ADN comienza en múltiples puntos de un cromosoma, con las parejas homólogas replicándose sincronizadamente, aunque el cromosoma X inactivo (corpúsculo de Barr) siempre tarda más en replicarse en células somáticas femeninas.

      5. La interfase concluye con una fase G2 relativamente corta, durante la cual los cromosomas comienzan a condensarse en preparación para la próxima división mitótica.

   3. Meiosis

      1. La meiosis es el proceso de división nuclear que ocurre durante la formación final de los gametos y difiere de la mitosis en tres aspectos fundamentales.

      1. En la mitosis, cada célula hija tiene un complemento cromosómico diploide (46), mientras que en la meiosis, el recuento diploide se divide por la mitad, dando a cada gameto maduro un complemento haploide de 23 cromosomas.

      2. La mitosis se desarrolla en células somáticas y en la formación inicial de los gametos, mientras que la meiosis ocurre solo en la división final de la maduración de los gametos.

      3. La mitosis es un proceso único de un solo paso, mientras que la meiosis consta de dos divisiones celulares, denominadas meiosis I y meiosis II, cada una con profase, metafase, anafase y telofase.

      4. Meiosis I se conoce como división reduccional, ya que durante esta etapa, el número de cromosomas se divide por la mitad.

         • Profase I:

           • Leptoteno: Los cromosomas se vuelven visibles y comienzan a condensarse.

           • Zigoteno: Los cromosomas homólogos se alinean opuestamente y se mantienen juntos por estructuras sinaptonémicas.

           • Paquiteno: Los bivalentes se enrollan estrechamente, y ocurre el entrecruzamiento o recombinación.

           • Diploteno: Los cromosomas recombinantes comienzan a separarse, pero quedan unidos en puntos llamados quiasmas.

           • Diacinesis: Continúa la separación de las parejas de cromosomas homólogos mientras se condensan al máximo.

         • Metafase I: La membrana nuclear desaparece, y los cromosomas se alinean en el plano ecuatorial de la célula, fijados al huso.

         • Anafase I: Los cromosomas se separan hacia los polos opuestos de la célula mientras el huso se contrae.

         • Telofase I: Cada conjunto de cromosomas haploides se separa en los extremos opuestos, dando lugar a dos gametos hijos (espermatocitos u ovocitos secundarios).

      5. Meiosis II es similar a una división mitótica ordinaria, donde cada cromosoma, existente como una pareja de cromátidas, se alinea y se escinde longitudinalmente, formando dos gametos hijos (espermátidas u óvulos).

      6. Las consecuencias de la meiosis son:

         1. La meiosis tiene dos objetivos principales:

            1. Divide el número diploide de cromosomas, asegurando que cada hijo reciba la mitad del complemento cromosómico de cada progenitor.

            2. Genera diversidad genética mediante:

               1. Segregación independiente durante la profase I, donde los bivalentes se separan independientemente uno del otro.

               2. Entrecruzamiento o recombinación durante el paquiteno de la profase I, resultando en cromátidas con partes de ADN de ambos progenitores.

         2. La recombinación aumenta la variabilidad genética en la descendencia.

         3. La probabilidad de que dos gametos tengan genomas idénticos es extremadamente baja debido a la dispersión del ADN en gametos diferentes.

         4. Este proceso de dispersión del ADN en gametos se denomina a veces "barajar los genes".

6. Gametogénesis

   1. La gametogénesis presenta diferencias fundamentales entre hombres y mujeres, y los errores en este proceso tienen consecuencias clínicas significativamente distintas.

      1. Oogenésis

         1. Los huevos maduros se desarrollan a partir de las oogonias mediante una serie compleja de pasos intermedios.

         2. Las oogonias se originan de las células germinales primordiales mediante 20 a 30 divisiones mitóticas durante los primeros meses de la vida embrionaria.

         3. Al finalizar la embriogénesis a los 3 meses de vida intrauterina, las oogonias comienzan a madurar y se convierten en ovocitos primarios, iniciando el proceso de la meiosis.

         4. En el momento del nacimiento, todos los ovocitos primarios están en una fase de detención de la maduración llamada dictioteno, suspendidos hasta que finaliza la meiosis I durante la ovulación, formando un único ovocito secundario.

         5. El ovocito secundario recibe la mayor parte del citoplasma, mientras que la otra célula hija de la primera división meiótica, llamada cuerpo polar, contiene principalmente un núcleo.

         6. Comienza la meiosis II, durante la cual es posible la fertilización, y se forma otro cuerpo polar.

         7. El intervalo prolongado entre el inicio de la meiosis y su finalización, hasta 50 años más tarde, contribuye al aumento documentado de anomalías cromosómicas en la descendencia de madres de mayor edad.

         8. Los efectos acumulativos del "desgaste" en el ovocito primario durante la fase de dictioteno pueden dañar la formación del huso celular y los mecanismos de reparación, predisponiendo a la no disyunción cromosómica.

      2. espermatogénesis

         1. La espermatogénesis es un proceso relativamente rápido que tiene una duración media de 60-65 días.

         2. En la pubertad, las espermatogonias, que han experimentado aproximadamente 30 divisiones mitóticas, maduran para convertirse en espermatocitos primarios que experimentan una meiosis tipo I, emergiendo como espermatocitos secundarios haploides.

         3. Luego, se someten a la segunda división meiótica para formar las espermátidas, que se desarrollan directamente en espermatozoides maduros sin más divisiones celulares.

         4. En cada eyaculación, se liberan de 100 a 200 millones de espermatozoides.

         5. La espermatogénesis es un proceso continuo que implica muchas divisiones mitóticas, alrededor de 20 a 25 por año, lo que significa que los espermatozoides maduros producidos por un hombre de 50 años o más pueden haber experimentado cientos de divisiones mitóticas.

         6. El efecto de la edad paterna en nuevas mutaciones dominantes se relaciona con la idea de que muchas mutaciones surgen debido a errores de copia del ADN durante la mitosis.

7. Anomalías cromosómicas

   1. Anomalías numéricas

      1. Anomalías Numéricas:

         • Pueden ser aneuploidías (pérdida o ganancia de cromosomas) o poliploidías (adición de complementos haploides).

         • La pérdida de un cromosoma se llama monosomía.

         • La ganancia de uno o dos cromosomas homólogos se llama trisomía y tetrasomía, respectivamente.

      2. Trisomía:

         • La presencia de un cromosoma extra se denomina trisomía.

         • Ejemplos incluyen el síndrome de Down (trisomía 21), síndrome de Patau (trisomía 13), y síndrome de Edwards (trisomía 18).

         • La no disyunción durante la meiosis materna es una causa común de trisomía.

           • Causas y Origen de la No Disyunción:

             • La no disyunción es la falta de separación adecuada de cromosomas durante la meiosis o mitosis.

             • Principalmente asociada a la meiosis, donde ocurren errores en la distribución de cromosomas a las células hijas.

             • Causas:

               • Edad Materna Avanzada: La incidencia aumenta con la edad materna.

               • Ausencia de Recombinación: La falta de recombinación entre cromosomas homólogos predispone a la no disyunción.

               • Fertilización Retrasada: La fertilización que ocurre después de la ovulación puede aumentar el riesgo.

               • Radiación: La exposición a la radiación también puede contribuir.

               • Errores Genéticos: En algunos casos, puede haber predisposición genética.

             • Mecanismos:

               • Meiosis I y Meiosis II: La no disyunción puede ocurrir en ambas fases de la meiosis.

                 • Meiosis I: Un error aquí resulta en la presencia de ambos homólogos en un gameto (disomía).

                 • Meiosis II: Un error aquí produce un gameto con dos copias del mismo homólogo (nulisomía).

               • Mitosis: También puede ocurrir durante divisiones mitóticas, dando lugar a mosaicismos.

             • Edad Materna: Se ha observado una asociación clara entre la edad materna avanzada y la no disyunción.

               • La inactividad prolongada del ovocito primario durante muchos años puede contribuir a la acumulación de daño.

               • La ausencia de recombinación en la profase de la meiosis I puede ser un factor.

         • La trisomía puede causar la interrupción del embarazo en la mayoría de los casos, excepto en algunas trisomías autosómicas y la trisomía X o Y.

      3. Monosomía:

         • La ausencia de un solo cromosoma se llama monosomía.

         • La monosomía para un autosoma generalmente no es compatible con la supervivencia.

         • La monosomía del cromosoma X causa el síndrome de Turner.

      4. Poliploidía:

         • Las células poliploides contienen múltiplos del número haploide de cromosomas, como la triploidía (69 cromosomas) o tetraploidía (92 cromosomas).

         • La triploidía es común en abortos espontáneos y rara en nacimientos vivos.

         • Puede resultar de fallos en la meiosis o de la fertilización de un óvulo por dos espermatozoides (dispermia).

         • Las diferencias en el origen de cromosomas paternos o maternos en la triploidía evidencian efectos epigenéticos y de origen del progenitor.

   2. Anomalías estructurales

      1. Las reconfiguraciones cromosómicas estructurales, como las translocaciones, deleciones, inversiones, cromosomas en anillo e isocromosomas, son alteraciones en la estructura física de los cromosomas que pueden afectar el material genético y tener implicaciones clínicas. A continuación, se detalla información específica sobre cada tipo de reconfiguración:

         1. Translocaciones:

            • Definición: Transferencia de material genético entre cromosomas no homólogos.

            • Recíprocas: Rotura y reunión entre dos cromosomas no homólogos.

              • Pueden ser detectadas por bandeo cromosómico o FISH.

            • Robertsonianas: Fusión de dos cromosomas acrocéntricos (13, 14, 15, 21, 22) cerca de los centrómeros. Común en 13q14q. Implicaciones en el síndrome de Down.

            • Segregación en la Meiosis: Puede dar lugar a gametos desequilibrados, aumentando el riesgo de anomalías en la descendencia (trisomías o monosomías)

         2. Deleciones:

            • Definición: Pérdida de parte de un cromosoma, generando una monosomía en la región afectada.

            • Consecuencias: Puede causar monosomías para el segmento perdido.

            • Incompatibilidad: Deleciones grandes son a menudo letales.

              • Ejemplos: síndrome de Wolf-Hirschhorn (deleción 4p) y síndrome del maullido del gato (deleción 5p).

         3. Inversiones:

            • Definición: Reconfiguración de un cromosoma por dos roturas, con un segmento invertido.

            • Pericéntricas: Involucran el centrómero. Pueden causar gametos desequilibrados durante la meiosis, aumentando el riesgo de desequilibrios cromosómicos en la descendencia.

            • Paracéntricas: Invierten segmentos que no incluyen el centrómero. Afectan a un solo brazo. Menos propensas a causar desequilibrios.

         4. Cromosomas en Anillo:

            • Formación: Rotura en ambos brazos, con formación de un anillo.

            • Consecuencias: Pérdida de los fragmentos distales. Generalmente graves.

            • Estabilidad: A menudo inestables en la mitosis. Pueden encontrarse células monosómicas.

         5. Isocromosomas:

            • Definición: Pérdida de un brazo con duplicación del otro.

            • Ejemplo Común: Isocromosoma del cromosoma X.

            • Asociación: Puede contribuir al síndrome de Turner. (isocromosoma Xq).

   3. Mosaicismo y quimerismo (Mixoploidía)

      1. Mosaicismo

         1. Definición: Presencia de dos líneas celulares con diferencias genéticas en un individuo o tejido, originadas de un solo cigoto por no disyunción en divisiones mitóticas.

         2. Ejemplo: Mosaicismo cromosómico en el síndrome de Down, donde una no disyunción genera células con trisomía 21 y células normales, resultando en aproximadamente un 33% de mosaicismo.

      2. Quimerismo

         1. Definición: Presencia de dos o más líneas celulares genéticamente distintas de más de un cigoto en un individuo.

         2. Tipos:

            • Quimeras Dispérmicas: Resultan de la fusión de dos cigotos originados por fertilización doble. Pueden llevar a hermafroditismo real si los cigotos son de diferente sexo.

            • Quimeras Sanguíneas: Se producen por el intercambio de células entre gemelos no idénticos a través de la placenta. Ejemplo en terneros gemelos de sexo opuesto, causando genitales ambiguos en hembras (síndrome de freemartin).

              • Se hace un experimento en mujeres que dan a luz a niños, y se cree que las que tienen niños varones tienen menos probabilidad de tener Parkinson porque identificaron genes del niño en su cerebro que se pasan a través de la sangre.

      3. El mosaicismo y quimerismo son fenómenos genéticos que añaden complejidad a la variabilidad genética y pueden tener implicaciones clínicas, como en el síndrome de Down. También se destacan en estudios experimentales, como la creación de ratones quimera en laboratorios para investigaciones genéticas. En el caso de gemelos, el quimerismo sanguíneo puede tener efectos en la salud, como en el síndrome de freemartin en terneros hembras.