Schmerz: Bedeutung und Definition

Schmerz：意義與定義

• 疼痛的維度

  • 哲學倫理維度：

    • 將疼痛、潛在損害和引發的痛苦進行分類。

    • 動物的疼痛感知能力。

    • 在動物利用範圍內，疼痛的合理性。

  • 法律維度：

    • 《動物保護法》§ 1 (2)：任何人不得無正當理由對動物造成疼痛、痛苦或損害。

  • 生物醫學維度：

    • 病理生理學、診斷、治療。

古代疼痛定義

• 最初將疼痛解釋為對五種古典感官刺激的情感反應。

• 否定了專門的傷害性感受系統的存在（疼痛的特異性理論）。

• 以人類為中心：貶低動物的疼痛能力。

動物能感受到疼痛嗎？

• 勒內·笛卡爾（1596-1650）：

  • 動物沒有靈魂、沒有意識、沒有語言。

  • 動物像機器一樣沒有感情。

• 伊曼努爾·康德（1724-1804）：

  • 我們對動物沒有直接的義務。

  • 動物沒有意識。

  • 動物只是達到目的的手段，而它們的目的是人類。

• 伏爾泰（1694-1778）：

  • 動物和人類有相同的感覺器官。

  • 如果大自然在動物身上設置了所有這些感覺來源，卻不讓它們感覺，那是自相矛盾的。

• 亞瑟·叔本華（1788-1860）：

  • 人類對動物生命和力量的權利，基於動物因死亡或工作而承受的痛苦，不如人類因僅僅失去動物的肉或力量而承受的痛苦那麼大。

  • 這同時也決定了人類可以合理利用動物的程度。

• 查爾斯·達爾文（1809-1882）：

  • 為了真正的生理學研究，活體解剖是合理的，但僅僅為了可惡的好奇心則不然。

  • 在動物利用的考量中引入了倫理考量和“合理理由”。

疼痛定義（國際疼痛研究協會 - IASP）

• 疼痛是一種不愉快的感覺和情感體驗，與實際或潛在的組織損傷相關聯，或用此類損傷的術語來描述。

  「體驗」：強烈地對疼痛知覺進行後期處理，包括評估和經驗。

  成本效益權衡。

  通常：疼痛迫使行為改變，以實現休息和康復（透過敏化增強疼痛）。

  在危及生命的情況下：幾乎完全抑制疼痛以確保生存是可能的。

  「潛在」組織損傷的早期預警系統。

  「可描述為損傷」：也可能出現幻痛。

其他疼痛定義

• 疼痛是由當前或潛在的損傷引起的厭惡性感覺體驗，它引發保護性運動或自主反應，導致對這些刺激的習得性避免，並改變行為。

  疼痛的任務：

  疼痛會痛以發出警報。

  疼痛是各種損傷的普遍體驗。

  疼痛應引發保護反應和行為。

  透過學習優化反應和行為。

  自主應激反應應提高恢復能力。

  運動保護性反射和迴避行為應防止進一步損傷。

  保護反應應促進癒合。

  如果疼痛未完成這些任務，則疼痛本身會變成疾病。

疼痛測量 - 痛覺測量

• 自主應激反應：

  • 應激激素：

    • CRH、ACTH、皮質醇（精神壓力 > 身體壓力）。

    • 腎上腺素和去甲腎上腺素（身體壓力 > 精神壓力）。

  • 應激反應：

    • 心率/心率變異性、血壓、瞳孔直徑、皮膚電阻（也包括出汗、唾液分泌）。

• 行為反應/精神運動：

  • 身體姿勢、步態。

  • 面部表情（鬼臉量表）。

  • 發聲。

  • 注意力、活動力。

  • 行為模式、誘發行為、習得性迴避反應。

  • 攻擊性。

• 疼痛特異性徵兆：

  • 對鎮痛治療的反應。

  • β-內啡肽釋放。

• EEG變化（特別是喚醒反應）。

痛覺測量 - 疼痛的跡象

• 跛行（拉傷、骨折、爪子損傷）。

• 過度清潔/自殘（割傷、傷口、深層疼痛）。

• 眼睛變化：

  • 小瞳孔、眨眼（眼睛損傷）。

  • 瞳孔放大（交感神經激活）。

• 行為/姿勢改變（關節炎、髖關節發育不良等）。

• 體重減輕。

• 呼吸困難。

• 躁動不安。

• 不活動。

• 嚎叫和呻吟。

• 攻擊性。

• 痛苦的表情。

• 行為是動物物種特有的 - 疼痛行為也是如此！

痛覺測量 - 鬼臉量表

• 評估面部表情以識別疼痛。

  • 僵硬的向後耳朵姿勢。

  • 緊張、突出的咀嚼肌。

  • 縮小的眼瞼。

  • 眼睛上方的肌肉緊張。

  • 緊閉的嘴角，“下巴”突出。

  • 鼻孔緊張，輪廓扁平。

• HGS總分>= 2表示存在疼痛狀態。

• 如果HGS < 2，其他情緒狀態也可能導致面部表情的改變。

• 如果> 2分，則總分的升高反映了疼痛狀態的強度。

痛覺測量 - 評分表應用

• 評估馬匹的結腸絞痛疼痛的標準

  • 滲出：

    • 皮膚表面溫暖（=1）。

    • 皮膚表面濕潤（=2）。

    • 皮膚表面潮濕，可見汗珠（=3）。

    • 過度出汗（=4）。

  • 踢打：

    • 偶爾抬起一條骨盆肢體（=1）。

    • 踢打腹部（1次/分鐘）（=2）。

    • 踢打腹部（>1次/分鐘）（=3）。

    • 持續、劇烈地踢打腹部、躺下、在背上滾動（=4）。

  • 刮擦/踩踏：

    • 偶爾刮擦和踩踏（1次/分鐘）（=1）。

    • 刮擦和踩踏（>1次/分鐘）（=2）。

    • 持續刮擦和踩踏（=3）。

    • 持續向前和向後移動（=4）。

  • 頭部運動：

    • 偶爾轉向側腹（=1）。

    • 轉向側腹踩踏（>2次/分鐘）（=2）。

    • 轉向側腹踩踏（>3次/分鐘）（=3）。

    • 持續搖頭、轉向、伸展頭部（=4）。

  • 高度疼痛 - 總分> 11。

傷害感受與疼痛

• 傷害感受=對傷害性刺激的感知。

  • 單細胞生物已經可以吸收某些刺激（例如，滲透壓、ATP），以躲避危險。

  • 無脊椎多細胞生物可以吸收各種傷害性刺激，以躲避危險。

  • 只有通過複雜的中樞處理能力，傷害感受才能變成疼痛！

  • 低等動物尤其缺乏疼痛的情感/情感成分，這對於“痛苦”至關重要。

傷害感受與疼痛 - 表格

• 比較不同動物物種在疼痛感知方面的差異。

• Gary E. Varner：至少所有脊椎動物都應被賦予疼痛感知能力。

傷害感受器

• 傷害感受器是自由神經末梢，具有檢測潛在有害的機械、化學或熱刺激的能力。

• 皮膚傷害感受器的類型：

  • Aδ機械敏感。

  • Aδ機械熱敏。

  • C多模式。

• RA = 快速適應 LT = 低閾值 SA = 緩慢適應 HT = 高閾值

皮膚中的受體密度和感受野

• 在皮膚中，痛點的密度最高。

  • 應記錄每個信號。

• 由於會聚，感受野相對較大（高兩點閾值）。

  • 疼痛的精確定位不太重要。

周圍傷害感受

• 傷害（有害刺激）。

• 周圍神經末梢。

• 背根神經節。

• 脊髓。

• 接收、轉導、傳輸、轉化。

傷害

• 刺/切。

• 擠壓。

• 酸。

• 細胞代謝物。

• 熱/冷。

• 毒素。

• ……

多模態性

• 除了Aδ-機械傷害感受器外，所有傷害感受器都是多模態的。

• 同一終端上有許多不同傷害的受體。

• 傷害性感受系統需要更多信息才能識別疼痛的原因。

• 通過其他感覺信息推導疼痛原因稱為感覺辨別，通過：

  • 眼睛。

  • 熱感受器。

  • 化學感受器。

  • 機械感受器。

  • …

傷害感受性與神經病理性疼痛

• 傷害感受性疼痛：

  • 由傷害感受器上的傷害引發。

  • 對組織損傷的反應。

• 神經病理性疼痛：

  • 由傷害性感受神經的損傷或功能障礙引發。

  • 通常在癒合後持續很長時間。

  • 可能變成慢性疼痛。

  • 投射到感受野中（投射性疼痛）。

傷害感受性疼痛的受體

• Piezo1。

• 瞬時受體電位（TRP-）通道：TRPA1、TRPM8、TRPV1-4。

• 酸敏感通道：ASIC1-3。

• 嘌呤能受體：P2X。

• 電流和K^+通過直接去極化傷害性感受神經元來引發疼痛。

• 敏化：TRKA = 原肌球蛋白受體激酶A（用於神經生長因子，NGF）；GPCRs = G蛋白偶聯受體（用於炎症介質）。

機械敏感離子通道

• Piezo1可能是傷害感受中最重要的機械敏感離子通道。

• （紅色表示參與疼痛感知）。

機械敏感Piezo1

• 彎曲的翅膀（葉片）充當機械傳感器。

• 樑-錨結構充當槓桿機制。

• 槓桿機制抬起中央圓頂（Dom）並打開中央離子孔。

  • 誘導陽離子傳導（Ca^{2+} > Na^+）。

  • Piezo1也會以電壓依賴性方式打開並增強其他信號。

來自DEG-ENaC家族的ASIC

• 酸敏感離子通道（ASIC）。

• 酸化發生在：

  • 代謝增加。

  • 炎症。

  • 酸蝕。

• 在較高等的脊椎動物中，DEG和ENaC沒有被證實參與疼痛感知（ENaC用於腎臟和腸道中的鈉重吸收）。

來自DEG-ENaC家族的ASIC

• ASIC在酸化時打開→陽離子內流（Na^+ > Ca^{2+}）。

• 通過以下方式增強：

  • 乳酸。

  • 花生四烯酸。

  • NO。

  • ATP。

  • 血清素（5-HT）。

  • 強啡肽A。

嘌呤受體（P2X）

• 細胞損傷釋放ATP。

• 來自結腸絞痛（GIT、泌尿生殖道）的上皮細胞。

• 來自牙痛的成牙本質細胞。

• 來自腫瘤疼痛的癌細胞。

• 傷害感受器上的嘌呤受體報告身體所有部位的細胞損傷。

傷害感受性TRP通道

• 瞬時受體電位（TRP-）通道介導以下物質的接收：

  • 熱、冷。

  • 壓力、拉伸。

  • 滲透壓刺激。

  • 化學刺激（酸、乙醇、次生植物成分）。

  • 炎症介質（ROS/RNS、脂質介質、組織胺…）。

  • 毒素。

• 受到刺激時：打開陽離子傳導（通常Ca^{2+} > Na^+）。

• 持續受到刺激時：TRP通道去敏化。

• 黑素細胞、錨蛋白、香草醛TRP。

周圍敏化

• 疼痛是炎症的一部分。

• 炎症是機體對有害或潛在有害刺激的局部或全身反應（主要是非特異性防禦）。

  • 支持消除和修復組織損傷。

• 疼痛（增強）是這種反應的重要組成部分。

• 炎症的原因：感染、過敏、腫瘤、創傷、腐蝕…

慢性炎症

• 由於解決紊亂。

• 由於副炎症。

• 癒合趨勢差。

• 腫瘤發生的趨勢。

• 急性炎症→修復/癒合。

• 慢性炎症→解決紊亂。

副炎症

• 對“組織壓力”的微妙局部反應。

• 特點：通常缺少疼痛。

• 例如：代謝症候群、阿爾茨海默病、帕金森病。

修復/癒合

• 炎症介質改善營養供應、協調受損細胞的消除、啟動癒合、通過以下方式增強疼痛（=敏化）：

  • 激活現有離子通道。

  • 合成/插入新的離子通道。

• 疼痛：

  • 是炎症的五個基本症狀之一。

  • 指示損傷。

  • 避免進一步損傷。

  • 通過休息/保護姿勢來支持癒合。

  • 增強炎症。

通過炎症進行周圍敏化

• 急性敏化。

  • 前列腺素、組織胺、緩激肽、血清素（5-HT）、神經生長因子（NGF）。

  • PKA ↑ / PKC↑ → 激活TRPV1、P2X3、電壓控制Na^+通道…

• 慢性敏化。

  • 白細胞介素1β、NGF → 提高TRPV1、電壓控制Na^+通道等的轉錄。

軸突反射

• 儘管疼痛纖維是傳入纖維，但其自由神經末梢在自身興奮或通過側支逆向興奮時會釋放介質。

  • P物質、降鈣素基因相關肽（cGRP）。

  • 興奮白細胞（肥大細胞）、血管、更多疼痛神經元。

• [Ca^{2+}]_i的升高會誘導神經末梢釋放P物質（SP）。

前列腺素的意義

• 花生四烯酸→磷脂酶A2→HETEs、白三烯、脂氧素→脂氧合酶。

• 花生四烯酸→環氧合酶（COX1、COX2）→組織特異性異構酶→前列腺素PGE2、前列腺素PGF{2α}、血栓素TXA2、前列環素PGI2。

• 糖皮質激素、NSAID（非甾體抗炎藥）。

• 其他炎症介質如IL1β、緩激肽…激活IL1β、LPS、生長因子。

  前列腺素、血栓素和白三烯是促炎的，脂氧素是抗炎的。

周圍敏化：前列腺素的意義

• 通過PKC和PKA：

  • 激活Na^+和Ca^{2+}通道：TRP、Nav、Cav、HCN（超極化激活的環核苷酸門控通道）、P2X3。

  • 抑制鉀通道：Kca。

  • 激活SPR（P物質受體）、SP/cGRP釋放→神經源性炎症。

  • 激活：神經突生長。

周圍敏化：前列腺素的意義

• 前列腺素、血栓素和白三烯決定了炎症的急性期。

• 轉換為消退素和脂氧素會啟動（如果需要）炎症的結束和癒合。

• PGE_2在癒合過程中仍然升高，以促進疼痛感知和癒合。

疼痛傳導：通過局部麻醉劑阻斷傳輸

• 傳導取決於電壓控制的鈉通道Nav。

  • 可被利多卡因（以及其他酰胺麻醉劑）抑制。

  • 感覺神經元>運動神經元。

  • 全身應用：心臟效應（起搏和傳導系統）。

  • 傷害性感受神經元主要具有Nav 1.7 – 1.9。尋找特異性激動劑。

• 利多卡因在低pH值下被質子化→在炎症區域的鎮痛作用降低。

病理生理學：傳導的遺傳缺陷

• Nav 1.7的突變：

  • Fakir綜合徵：功能喪失突變→沒有疼痛感。

  • 紅斑肢痛症：功能獲得突變→陣發性疼痛和強烈發紅，特別是在下肢。

• TRKA的突變：

  • 先天性無汗症伴疼痛不敏感：NGF受體的功能喪失突變→傷害感受性和自主神經元在胎兒時期形成不足→沒有疼痛感，沒有出汗。患者傾向於自殘。

傷害性感受神經元的纖維類型

疼痛的分類

• 軀體性：

  • 表面疼痛：Aδ纖維（機械性）、熱、冷、化學性傷害 - 針刺、切割、擠壓、皮膚。

  • 深層疼痛：C纖維（多模態） - 肌肉痙攣、關節疼痛、頭痛 - 肌肉、結締組織、骨骼、關節。

• 內臟性：

  • 內臟疼痛：絞痛、內臟創傷、潰瘍疼痛 - 內臟。

脊髓中傷害性感受傳入纖維的會聚

• 脊髓神經元的感受野通過會聚而增大→疼痛被瀰漫性地感覺到（放射）並且定位性差。

  • 僅皮膚會聚。

  • 皮膚和深層組織的會聚。

  • 不同深層組織的會聚。

  • 皮膚（皮節）和內臟（內臟節）的會聚。

    • Head區（具有很大的個體和物種特異性差異）。

• 疼痛可以更好地定位於皮節→內臟疼痛（例如，心肌梗塞）投射到皮膚（左臂）=轉移性疼痛。

• 如果牛攝入了尖銳的異物，這些異物偶爾會鑽入網胃壁和心包中（創傷性網胃炎）。

  • 通過“異物檢查”可以觸發疼痛，如果在肩隆後緣區域（Head區）向外拉一段皮膚並在呼氣時鬆開，就可以觸發疼痛。

脊髓中的終止連接

• 涉及的神經遞質：

  • 谷氨酸。

  • P物質。

  • CGRP（降鈣素基因相關肽）。

  • BDNF（腦源性神經營養因子）。

• 終止神經遞質：LTP（長時程增強）→細胞內鈣濃度↑→蛋白激酶激活→基因轉錄激活→在中樞開始的脊髓敏化！

脊髓中的終止連接：例如谷氨酸

1. AMPA/紅藻氨酸受體通過消除Mg2+阻斷來打開NMDA受體。

2. Ca2+誘導的酶誘導和基因轉錄增強了對谷氨酸的敏感性（包括非NMDA受體的插入）。

3. Ca2+誘導的NO誘導增強了谷氨酸釋放。

4. Ca2+誘導的更多突觸的形成（形態可塑性）。

脊髓中的連接

• 脊髓內的連接：

  • 運動成分（收縮/迴避反射）。

  • 植物性成分（交感神經局部血管收縮）。

• 至大腦（丘腦）的連接：

  • 運動成分。

  • 植物性成分。

  • 感覺辨別成分。

  • 情感/情緒成分。

  • “認知性”成分→精神運動成分。

脊髓內的連接

• 屈肌反射和交叉伸肌反射。

• 在受到更強的刺激時，會發生顯著的總和、促進和照射。

  • 以交叉伸展的逃避屈肌反射為主。

至大腦的連接

• 在穿過正中平面後，疼痛通路在脊髓丘腦束（前外側索的一部分）中通向大腦。

中樞疼痛處理

• 慾望-疼痛
  互動/抑制：慾望和疼痛確保內部的體內平衡，並使用相同的中間人。
  釋放眶額皮層（OFC）、杏仁核（Amy）、伏隔核（NAc）、腹側蒼白球（VP）中的阿片類藥物 → 在慾望↑和疼痛↑時。
  從腹側被蓋區（VTA）釋放的階段性多巴胺（“快樂荷爾蒙”）促進VP和NAc中阿片類藥物的釋放↑ → 在慾望↑時，在疼痛↑或↓時。
  慾望減輕疼痛，疼痛減輕慾望。

大腦中的獎勵方向

• 慾望=獎勵，但僅在一定範圍內（柏拉圖：“快樂是邪惡的最大誘因”）。

  • 如果疼痛有助於壓制其他慾望（例如飢餓、性慾…），則疼痛是有益的。

上行疼痛路徑

• 外側脊髓丘腦皮質路徑：

  • 外側丘腦（腹外側複合體）和體感皮質SI和SII。

  • 其他感覺經驗的會聚。

  • 感覺質量、疼痛定位、強度、持續時間→感覺辨別成分。

• 內側脊髓丘腦皮質路徑：

  • 內側丘腦和邊緣皮質（扣帶迴和島葉區域）→情緒/情感成分（不愉快的/厭惡的體驗）→觸發典型的傷害感受性反應和行為模式。

特異性疼痛反應

• 主要由內側脊髓丘腦皮質路徑觸發的特異性疼痛反應：

  • 運動成分（保護性反應和行為改變）。

  • 植物性成分（主要是交感神經大規模效應）（也包括副交感神經的激活，如嘔吐和血壓下降）。

  • “認知性”成分（疼痛評估）→精神運動成分（發聲、面部表情、威脅行為）。

  • 中樞調節疼痛感知。

中樞調節疼痛感知

• 大腦將疼痛納入當前情況，並將其與經驗聯繫起來。

• 在疼痛評估後，大腦可以通過三種不同的方式對周圍疼痛刺激作出反應：

1. 中樞敏化：

   • 增強疼痛感知。

     • 在單獨處理疼痛時（在沒有干擾物和經驗的情況下）的常規狀態。

     • 如果疼痛被評估為值得追求的獎勵。

     • 在慢性疼痛中，其中2無效。

2. 習慣化（非適應！）：

   • 習慣於疼痛。

   • 如果刺激多次連續重複，則會逐漸減弱行為反應（即，加入了經驗）。

3. 內源性抗傷害感受：

   • 在獎勵權衡後激活內源性鎮痛系統（動機-決策模型）。

     • 周圍疼痛刺激不再到達大腦，並受到大腦的額外抑制。

     • 2和3通常成對出現。

下行疼痛調節通路

• 動機–決策模型（Fields，