Гиполипидемические средства

Aтеросклероз это заболевание, характеризующееся накоплением холестерина и липидов в стенках артерий, что приводит к их сужению и повышенному риску сердечно-сосудистых заболеваний.

Развитие атеросклероза

1. дисфункция эндотеля

2. Формироввание жировой полоски

3. формирование бляшки со стабильной фиброзной покрышкой

4. разрыв и тромбоз бляшки

Целевые уровни липидов

«Нелипидные» факторы риска атеросклероза

Гиполипидемические средства

• Статины

• Фибраты

• Секвестранты желчных кислот

• Препатары никотиновой кислоты

• Ингибиторы абсорбции ХС

• Ингибиторы PCSK9

Статины в XXI веке: антиатеросклеротическая терапия №1

Цель  назначения статинов: предупредить смерть, ИМ, ОНМК, «сосудистые» осложнения многих заболеваний

• Основное показание: высокий сердечно – сосудистый риск

• Гиполипидемическое действие

• Подавление пролиферации ГМК сосудистой стенки

• Стабильность атеросклеротических бляшек

• Противовоспалительное действие

• Антитромбоцитарное действие

• Антифибротическое действие

• Эндотелиальная функция 

• Болезнь Альцгеймера 

• Деменция

Классификация статинов

• 1 поколения – Ловастатин;

• 2 поколения – Симвастатин, Правастатин;

• 3 поколения – Аторвастатин, Церивастатин, Флувастатин;

• 4 поколения – Розувастатин, Питавастатин.

Статины – это гиполипидемические препараты, подавляющие синтез холестерина в печени. Их основное действие связано с ингибированием фермента ГМГ-КоА редуктазы (3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА редуктазы), который катализирует превращение ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту – ключевой этап биосинтеза холестерина.

Основные механизмы действия:

1. Снижение синтеза холестерина в печени

• Блокада ГМГ-КоА редуктазы снижает внутриклеточный уровень холестерина в гепатоцитах.

2. Увеличение числа ЛПНП-рецепторов

• Недостаток холестерина стимулирует экспрессию рецепторов ЛПНП (липопротеинов низкой плотности) на поверхности гепатоцитов.

• Повышенное поглощение ЛПНП из крови снижает их концентрацию в плазме.

3. Снижение уровня ЛПНП и общего холестерина

• ЛПНП («плохой холестерин») – основная мишень статинов, их уровень снижается до 60%.

• Также уменьшается общий холестерин и аполипопротеин B.

4. Умеренное повышение ЛПВП («хорошего холестерина»)

• В некоторых случаях отмечается повышение ЛПВП на 5–15%, что благоприятно сказывается на липидном профиле.

5. Снижение уровня триглицеридов

• Триглицериды (ТГ) могут уменьшаться до 30% за счет улучшенной клиренса липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП).

6. Плейотропные эффекты (не зависят от снижения холестерина)

• Противовоспалительное действие (снижение уровня С-реактивного белка).

• Антиоксидантное влияние (снижение окисления ЛПНП).

• Стабилизация атеросклеротических бляшек (снижение риска разрыва).

• Улучшение функции эндотелия (повышение синтеза оксида азота).

• Антиагрегационное действие (уменьшение адгезии тромбоцитов).

«Нелипидные» эффекты статинов

• Восстановление функции эндотелия сосудов

• Антитромботическое действие

• Противовоспалительное действие

• Антиаритмическое действие 

• Предотвращение болезни Альцгеймера

• Снижение насыщения желчи холестерином

внимание

• Симвастатин в дозе 80 мг. Как при монотерапии, так и в комбинации с другими гиполипидемическими лекарствами может быть менее безопасен, чем другие статины

• Не рекомендуется сочетание симвастатина в дозе более 20 мг с амиодароном

Возможные клинические последствия антитромботического действия статинов

• Потенцирование действия антитромбоцитарных лекарств при ОКС (исследование PRISM)

• Увеличение частоты геморрагических инсультов на фоне 80 мг. Аторвастатина (исследование SPARCL)

• Снижение частоты тромбоэмболических осложнений (ретроспективные исследования)

Статины показаны пациентам после острого коронарного синдрома (ОКС), даже при нормальном уровне ЛПНП.

Их противовоспалительный эффект (снижение С-реактивного белка) проявляется уже на 7–14-й день и не зависит от снижения холестерина.

При ОКС статины быстро уменьшают смертность:

• на 30, 60, 90-й дни и через 1 год (снижение риска на 57% по данным Шведского регистра).

Статины восстанавливают барьерную функцию эндотелия и подавляют оксидативный стресс, предотвращая модификацию ЛПНП.

• Снижают активацию макрофагов, уменьшая их захват ЛПНП и воспаление.

• Уменьшают продукцию протромботических веществ и металлопротеаз.

• Способствуют обратному захвату эфиров холестерина из атеросклеротических бляшек, снижая риск их разрыва.

Контроль липидов во время терапии статинами

• 2 измерения ЛНП до начала с интервалом 1 – 12 недель (за исключением состояний, требующих статинов – ОКС и т.п.)

• Через 4 – 12 недель после начала лечения

• Каждые 4 – 12 недель до достижения целевого уровня

• Затем - ежегодно

Контроль безопасности статинов

• АЛТ – до лечения

• Через 4 – 12 недель и после каждого изменения дозы

• Ежегодно

• КФК – до начала (не начинать, если уровень выше 5 норм)

• Повторный контроль – только при признаках миопатии

Повышение АЛТ

• Менее чем в 3 раза – продолжить лечение в прежней дозе, повторный контроль через 4 – 6 недель

• В 3 и более – прекратить или уменьшить дозу

• Повторить анализ через 4 – 6 недель

• Возобновить лечение с осторожностью после нормализации АЛТ

Повышение КФК

• Более чем в 5 раз – остановить лечение, контроль функции и КФК каждые 2 недели

• Искать дополнительные причины повышения КФК или симптомы миопатии 

Секвестранты желчных кислот

• Колестирамин

• Основные действия:

  • ➢Снижение ХС ЛНП на 15 – 30%

  • ➢ Повышение ХС ЛВП на 3 – 5%

  • ➢Могут повышать ТГ

• Побочные эффекты

  • ➢Диспепсия / запор

  • ➢Снижение абсорбции других лекарств

• Противопоказания

  • ➢Дисбеталипопротеинемия

  • ➢Повышенный уровень ТГ (особенно >400 мг/дл)

Основные механизмы действия:

1. Связывание желчных кислот в кишечнике

• Препараты действуют как анионообменные смолы, необратимо связывая желчные кислоты в кишечнике.

• Это предотвращает их реабсорбцию в энтерогепатическом кровотоке, увеличивая их экскрецию с калом.

2. Компенсаторное усиление синтеза желчных кислот в печени

• Для восполнения потерь желчных кислот печень использует больше холестерина.

• Это увеличивает экспрессию ЛПНП-рецепторов и усиливает захват ЛПНП из крови, снижая их концентрацию.

3. Снижение уровня ЛПНП («плохого холестерина»)

• Печень начинает использовать внутриклеточный холестерин для синтеза новых желчных кислот, снижая уровень ЛПНП на 15–30%.

4. Повышение уровня триглицеридов (побочный эффект)

• Увеличение продукции ЛПОНП может привести к росту триглицеридов, особенно у пациентов с гипертриглицеридемией.

Ингибиторы абсорбции ХС

Эзетимиб

• Селективный ингибитор обратного всасывания холестерина в кишечнике

• Дозировка – 10 мг (монотерапия и комбинация со статинами)

• Снижает ЛНП при монотерапии на 20%

• В сочетании со статином «добавляет» 25% снижения ЛНП

Фибраты

• Клофибрат

• Безафибрат

• Ципрофибрат

• Фенофибрат

• Гемфиброзил

Увеличивают активность липопротеидлипазы

• Основные действия

  • ➢Снижение ХС ЛНП на 5 -20% (при нормальном уровне ТГ)

  • ➢Могут повышать ХС ЛНП (при повышенном уровне ТГ)

  • ➢Снижение ТГ на 20 – 50%

  • ➢Повышение ХСЛВП на 10 – 20%

• Побочные эффекты: диспепсия, ЖКБ, миопатия

• Противопоказания: тяжелые заболевания почек или пече

Триглицериды

Ингибиторы PCSK9

– моноклональные антитела (алирокумаб, эволокумаб)

• Четким показанием для данной группы является «семейная гиперхолестеринемия», пациенты молодого возраста!

• Стоимость терапии МАТ и ее пожизненная необходимость оставляют открытым этический вопрос о целесообразности затрат, в сравнении со стоимостью статинами итд.