Controllo della Glicemia e Metabolismo Energetico

Importanza del Controllo della Glicemia

• L'assunzione di cibo è intermittente, quindi l'organismo deve immagazzinare i nutrienti durante i pasti e usarli tra i pasti.
• Il cervello dipende dal glucosio come principale fonte di energia, quindi i livelli ematici di glucosio devono essere mantenuti costanti anche tra i pasti.

Bilancio Energetico

• Apporto energetico deriva da:

  • Carboidrati
  • Grassi
  • Proteine
  • Minerali
  • Anioni e cationi organici
  • Amminoacidi

• Spesa energetica include:

  • Lavoro meccanico (contrazione muscolare, movimenti cellulari)
  • Reazioni di sintesi (depositi dei substrati, costruzione di tessuti, creazione di molecole funzionali essenziali)
  • Trasporto di membrana
  • Generazione e conduzione di segnali (elettrici e chimici)
  • Detossificazione
  • Regolazione della temperatura
  • Formazione dell'urea
  • Produzione di calore
  • Reazioni chimiche (ossidazione, riduzione, coniugazione inefficace)

• Bilancio energetico in stato stazionario: L'apporto energetico (equivalenti calorici del cibo) è uguale alla spesa energetica (lavoro chimico, meccanico e produzione di calore).

Energia Prodotta dall'Ossidazione dei Nutrienti

• Le molecole di nutrienti vengono ossidate per produrre energia.
• Parte dell'energia viene utilizzata per produrre ATP, che ha diverse funzioni nelle cellule.
• Il resto dell'energia viene trasformato in calore.
• Prodotti finali: CO2 + H2O + NH_3

Fase di Assorbimento (Anabolica)

• Carboidrati:
  • Nel fegato e nel muscolo scheletrico, il glucosio è convertito in glicogeno (glicogenosintesi) per l'immagazzinamento.
  • Il fegato converte anche parte del glucosio in trigliceridi, trasportati al tessuto adiposo dalle lipoproteine.
  • Nel tessuto adiposo, il glucosio è convertito in trigliceridi per l'immagazzinamento.
  • Nelle cellule, il glucosio viene ossidato per ricavare energia.
• Lipidi:
  • I trigliceridi sono sintetizzati negli adipociti a partire dai grassi ingeriti, dalle proteine e dal glucosio.
  • I trigliceridi sintetizzati nel fegato sono trasportati nel tessuto adiposo per l'immagazzinamento.
• Aminoacidi:
  • In tutte le cellule, gli aminoacidi sono utilizzati per la sintesi proteica.
  • Nel fegato, gli aminoacidi possono essere convertiti a chetoacidi per la produzione di energia e per la sintesi di trigliceridi, che vengono poi trasportati al tessuto adiposo dalle lipoproteine.

Reazioni Metaboliche Durante la Fase di Assorbimento

• Glucosio viene assorbito da fegato e tessuto adiposo e catabolizzato in CO2 e H2O + energia.
• Acidi grassi e glicerolo vengono assorbiti dal fegato e convertiti in trigliceridi.
• Aminoacidi vengono assorbiti dalla maggior parte delle cellule dell'organismo e dal muscolo, poi convertiti in proteine.
• Nel fegato e nel muscolo, avviene la sintesi di glicogeno a partire dal glucosio.

Fase di Post-Assorbimento (Catabolica)

• Carboidrati:
  • Nel fegato, il glicogeno è catabolizzato a glucosio (glicogenolisi) e nuovo glucosio è formato da precursori non carboidrati (gluconeogenesi).
  • Il glucosio è quindi trasportato in circolo.
  • Nel muscolo, il glicogeno è catabolizzato a glucosio-6-fosfato, che può essere utilizzato dal muscolo a scopo energetico.
• Lipidi:
  • Nel tessuto adiposo, i trigliceridi sono scissi ad acidi grassi e glicerolo, che entra in circolo e si porta al fegato, dove è convertito in glucosio (gluconeogenesi).
  • Gli acidi grassi entrano in circolo e costituiscono la principale fonte di energia per la maggior parte delle cellule dell'organismo.
  • Nel fegato, gli acidi grassi sono convertiti in chetoni.
• Aminoacidi:
  • Nel muscolo, le proteine sono catabolizzate ad aminoacidi, che vengono trasportati al fegato per la gluconeogenesi.

Reazioni Metaboliche Durante la Fase di Post-Assorbimento

• Macromolecole immagazzinate vengono utilizzate per produrre glucosio.
• Proteine nel muscolo sono convertite in aminoacidi, poi in glucosio nel fegato.
• Glicogeno nel fegato viene convertito in glucosio per il tessuto non nervoso, mentre nel muscolo trifosfato viene usato per il lavoro muscolare.
• Trigliceridi nel tessuto adiposo vengono scissi in glicerolo (per produrre glucosio) e acidi grassi (per energia).
• Lattato e piruvato sono convertiti in glucosio. I chetoni servono il tessuto nervoso e non nervoso.
• Il risultato finale è CO2 + H2O + energia

Trasferimento di Energia tra Organi

• Nel fegato, l'energia contenuta negli acidi grassi liberi (AGL) può essere trasformata in energia contenuta nel glucosio.
• Analogamente, il lattato prodotto dal glicogeno muscolare nella glicolisi possiede energia che può, sempre nel fegato, essere trasferita al glucosio (e al glicogeno) formato a partire dal lattato.

Flussi di Substrati Energetici nello Stato di Digiuno

• Il tessuto adiposo aumenta l'apporto di acidi grassi liberi al fegato, dove vengono utilizzati per energia, chetogenesi e per generare ATP ed equivalenti riducenti per la gluconeogenesi.
• Nel muscolo, l'ossidazione degli acidi grassi liberi risparmia l'uso di glucosio.
• Il muscolo aumenta il flusso di aminoacidi al fegato per l'uso nella gluconeogenesi. L'ammoniaca rilasciata dagli aminoacidi viene detossificata mediante l'incorporazione in urea.
• La produzione epatica di glucosio da glicogenolisi e gluconeogenesi è aumentata.
• L'assorbimento di glucosio da parte del fegato, del tessuto adiposo e del muscolo è diminuito, ma l'assorbimento da parte del cervello è sostenuto.
• La produzione di chetoacidi da parte del fegato e, infine, l'uso di chetoacidi da parte dei tessuti periferici è aumentato.

Fase di Assorbimento (Anabolica) - Flusso di Substrati dopo un Pasto Normale

• Il flusso di substrati dopo un pasto normale contenente carboidrati, grassi e proteine, si concentra in particolare sull'azione dell'insulina e sull'assunzione di glucosio.
• Principali azioni dell'insulina: stimolazione dell'assorbimento di glucosio nel muscolo scheletrico, nel cuore e nel tessuto adiposo, ma non nel fegato; attivazione della sintesi di glicogeno nel fegato e nel muscolo.
• Vengono forniti i tassi metabolici in g/h per l'ingestione di glucosio in un test di tolleranza orale al glucosio (100 g disciolti in 170 ml di acqua in 2 minuti dopo un digiuno notturno).
• entro 3 ore successive al carico di glucosio, 45 g sono sfuggiti al letto splancnico ed sono entrati nella circolazione sistemica, mentre 55 g sono stati trattenuti dal fegato e dagli altri organi splancnici (intestino, pancreas e milza).

Fase di Post-Assorbimento (Catabolica) - Flusso di Substrati a Riposo, Durante l'Esercizio e nel Digiuno

• A Riposo:
  • Tasso metabolico: 1800 kcal/24 h = 75 kcal/h (90 W).
  • Misurazioni effettuate dopo 1 giorno di digiuno, applicabili come prima approssimazione anche nei normali periodi post-assorbitivi quotidiani.
• Durante l'Esercizio:
  • Tasso metabolico: 580 kcal/h (700 W) con un carico di lavoro di 120 W.
• Durante il Digiuno:
  • Tasso metabolico: 1500 kcal/24 h = 62.5 kcal/h (75 W) dopo 5 settimane senza assunzione di cibo.
• Principali azioni del glucagone: stimolazione della glicogenolisi e della gluconeogenesi nel fegato e della lipolisi nel tessuto adiposo.
• Principali azioni delle catecolamine e del sistema nervoso simpatico: attivazione della glicogenolisi nel fegato e della lipolisi nel tessuto adiposo.

Variazioni nei Livelli di Substrati Plasmatici, Escrezione di Azoto Urinario e Insulina e Glucagone Plasmatici Durante 3 Giorni di Digiuno negli Umani

• Aumento dei combustibili derivati dai lipidi e dei prodotti della proteolisi. Questi cambiamenti sono mediati in parte da una diminuzione dell'insulina e da un aumento del glucagone (ormoni delle isole pancreatiche).

Flusso di Substrati tra i Pasti, Durante l'Esercizio e il Digiuno:

• A riposo, dopo un giorno di digiuno. Metabolismo di 1800 kcal/24 ore = 75 kcal/ora.
• Durante l'esercizio, con un metabolismo di 580 kcal/ora = 700W a un carico di lavoro di 120W.
• Durante il digiuno, con un metabolismo di 1500kcal/24 ore = 62.5 kcal/ora dopo 5 settimane senza cibo.
• È stato stimato il flusso in g/ora basandosi si dati sul consumo di ossigeno e degradazione del glicogeno da fegato, intestino, muscoli, cuore e cervello.
• Il glucagone stimola la glicogenolisi e la gluconeogenesi nel fegato e la lipolisi nel tessuto adiposo.
• Le catecolamine e il sistema nervoso simpatico attivano la glicogenolisi nel fegato e la lipolisi nel tessuto adiposo.

Fonti Energetiche Durante l'Esercizio

• ATP + creatinfosfato: Utilizzati inizialmente per sforzi intensi e di breve durata.
• Glicolisi anaerobica (glicogeno muscolare): Fornisce energia rapidamente ma per un breve periodo.
• Ossidazione aerobica:
  • AGL plasmatici e trigliceridi del tessuto adiposo: Diventano più importanti con l'aumentare della durata dell'esercizio. Gli AGL sono il substrato principale durante l'esercizio fisico prolungato.
  • Glicogeno muscolare: Importante nelle prime fasi dell'esercizio.
  • Glucosio plasmatico e glicogeno epatico: Contribuiscono all'energia durante l'esercizio.

Stime del Dispendio Energetico negli Adulti:

• Basale: 1.1 kcal/min
• Seduti: 1.8 kcal/min
• Camminando a 2.5 miglia/ora: 4.3 kcal/min
• Camminando a 4.0 miglia/ora: 8.2 kcal/min
• Salendo le scale: 9.0 kcal/min
• Nuoto: 10.9 kcal/min
• Ciclismo a 13 miglia/ora: 11.1 kcal/min
• Lavori domestici: 2-4.5 kcal/min
• Lavoro in fabbrica: 2-6 kcal/min
• Agricoltura: 4-6 kcal/min
• Edilizia: 4-9 kcal/min

Visione d'insieme del metabolismo energetico

• Apporto energetico:
  • Dieta (composti alimentari nel sangue durante la fase di assorbimento, 2-3 ore dopo un pasto).
  • Liberazione dei composti energetici immagazzinati in precedenza durante la fase post-assorbimento (soprattutto durante il sonno quotidiano, il digiuno o l'esercizio fisico prolungato).
• Composti energetici: Glucosio, AGL, AA, corpi chetonici.
• ATP: Ossidazione dei composti energetici (40% energia, 60% calore).
• Dispendio energetico:
  • Velocità metabolica a riposo (60-70%).
  • Movimento (25-30%).
  • Integrità strutturale.
  • Funzioni differenziate.
  • Crescita e divisione.
  • Risposte agli stimoli e allo stress.

Importanza di Mantenere il Glucosio Plasmatico Entro un Intervallo di Concentrazione Specifico

• Basso Glucosio Ematico (Ipo-glicemia):
  • L'ipoglicemia acuta provoca problemi neurologici, coma e morte.
  • A digiuno, i livelli ematici di glucosio devono essere mantenuti al di sopra dei 60 mg/100 mL.
• Alto Glucosio Ematico (Iper-glicemia):
  • L'iperglicemia cronica (livelli di glucosio ematico a digiuno oltre i 110 mg/100 mL) causano molteplici problemi, tra cui l'aumento dello stress ossidativo nelle cellule.
  • L'aumento del glucosio intracellulare aumenta anche i lipidi intracellulari, con conseguente tossicità. Questi stress inducono insulino-resistenza e disfunzioni delle cellule beta, con ulteriore compromissione della tolleranza al glucosio e provocano l'insorgenza di T2DM.
  • Livelli glicemici elevati creano anche un carico osmotico sulle cellule e su tutto l'organismo.

Sintesi di ATP

• L'ATP è sintetizzato a partire da glucosio, aminoacidi, acidi grassi liberi e corpi chetonici.
• Glicolisi:
  • Conversione del glucosio in piruvato (nel citoplasma).
  • Formazione di lattato in condizioni anaerobiche.
• Ossidazione:
  • Il piruvato è convertito in Acetil-CoA (nei mitocondri).
  • Ciclo di Krebs (ATC): Acetil-CoA è ossidato a CO2 e H2O.
  • Fosforilazione ossidativa: NADH e FADH2 cedono elettroni per produrre ATP.
• Metabolismo dei lipidi:
  • Gli acidi grassi sono convertiti in acil-CoA, quindi ossidati nei mitocondri (trasportatori CPT-I/CPT-II).
  • Formazione di corpi chetonici.
• Metabolismo degli aminoacidi:
  • Gli aminoacidi entrano nel ciclo di Krebs.

Produzione di Corpi Chetonici nel Fegato e Loro Utilizzazione nei Tessuti Periferici

• Nel fegato, aminoacidi, acidi grassi liberi (AGL) e glucosio sono convertiti in acetil-CoA.
• Due molecole di acetil-CoA danno origine all'acetoacetil-CoA, che viene trasformato in acetoacetato e β-idrossibutirrato (corpi chetonici).
• I corpi chetonici vengono rilasciati nel sangue e trasportati ai tessuti periferici.
• Nei tessuti periferici, il β-idrossibutirrato è convertito in acetoacetato, poi in acetoacetil-CoA, che viene scisso in due molecole di acetil-CoA.
• L'acetil-CoA entra nel ciclo degli ATC e nella fosforilazione ossidativa per produrre ATP.

Sintesi e Demolizione del Glicogeno

• Fegato:
  • Il fegato può immagazzinare circa 100 g di glicogeno.
  • Quando questa quantità è immagazzinata, il glucosio in eccesso è indirizzato verso la sintesi degli AG.
  • La glicogeno sintasi è l'enzima chiave che aggiunge glucosio-1-fosfato alle catene di glicogeno.
  • La glicogeno fosforilasi è l'enzima chiave coinvolto nella rimozione del glucosio dal glicogeno.
  • Il fegato esprime la glucosio-6-fosfatasi; pertanto, il glucosio che origina dal glicogeno epatico può contribuire direttamente ai livelli ematici di glucosio.
• Muscolo:
  • Il muscolo può immagazzinare circa 400 g di glicogeno. Il glucosio in eccesso può essere convertito in AG e immagazzinato come TG.
  • In caso di ipoglicemia, il glicogeno muscolare non è usato per aumentare il glucosio ematico.
  • Il glicogeno muscolare è mobilizzato durante l'esercizio.
  • Poiché il muscolo non esprime la glucosio-6-fosfatasi, il glucosio-6-fosfato non può lasciare la cellula, ma è usato invece per la produzione di ATP.

Gluconeogenesi

• Il fegato esprime gli enzimi chiave che possono usare aminoacidi, glicerolo e lattato per sintetizzare glucosio, al fine di mantenere costante il glucosio plasmatico.

Struttura del Pancreas

• Il pancreas ha sia cellule esocrine che endocrine.
• Le cellule esocrine producono enzimi digestivi.
• Le cellule endocrine sono situate nelle isole di Langerhans e contengono:
  • Cellule α: producono glucagone.
  • Cellule β: producono insulina e amilina.
  • Cellule D (δ): producono somatostatina.

Isolotti Pancreatici

• Gli ormoni insulari, insulina e glucagone, sono coordinati con la secrezione esocrina degli enzimi pancreatici.
• Entrambe sono stimolate dalla presenza di principi nutritivi nel tratto gastrointestinale e dagli ormoni gastrointestinali.
• Gli enzimi pancreatici raggiungono il lume intestinale attraverso il dotto pancreatico; gli ormoni insulari vengono secreti nella vena porta e per suo tramite raggiungono il fegato insieme con i prodotti di digestione dei substrati nutritivi.
• Nel fegato, l'insulina e il glucagone regolano il metabolismo dei prodotti di digestione delle sostanze ingerite. Gli ormoni insulari che oltrepassano il fegato regolano analogamente il metabolismo degli stessi substrati nei tessuti periferici.

Anatomia Fisiologica degli Isolotti di Langerhans

• Il sangue arterioso fluisce nel centro dell'isolotto e poi si diffonde centrifugamente verso la periferia dell'isolotto.
• Le cellule beta (insulina) sono predominanti e situate nel nucleo centrale.
• Le cellule alfa (glucagone) sono distribuite perifericamente.

Sintesi dell'Insulina

• La sintesi dell'insulina inizia con la trascrizione del gene dell'insulina nel nucleo.
• L'mRNA maturo viene tradotto sui ribosomi nel reticolo endoplasmatico rugoso.
• La preproinsulina viene sintetizzata e poi convertita in proinsulina.
• La proinsulina viene trasportata all'apparato di Golgi, dove viene immagazzinata in granuli immaturi.
• Le proteasi di membrana convertono progressivamente la proinsulina in insulina e peptide C.
• I granuli maturi contengono principalmente insulina (cristallina) e peptide C, oltre a una piccola quantità di proinsulina e intermedi.
• L'esocitosi dei granuli rilascia insulina, peptide C e Zn++

Molecola dell'Insulina

• La proinsulina è composta da una catena B, una catena C (peptide C) e una catena A.
• L'insulina matura è formata dalle catene A e B unite da ponti disolfuro.

Regolazione della Secrezione di Insulina

• La secrezione di insulina è regolata da:
  • Substrati energetici primari: glucosio, aminoacidi, acidi grassi liberi.
  • Neurotrasmettitori: acetilcolina, noradrenalina, adrenalina, peptide glucagone-simile.

Secrezione di Insulina e Meccanismi di Stimolazione del Glucosio

• Il glucosio entra nelle cellule beta del pancreas tramite il trasportatore GLUT2.
• La glucokinase fosforila il glucosio a glucosio-6-fosfato.
• L'ossidazione del glucosio-6-fosfato aumenta i livelli di ATP.
• L'aumento di ATP chiude i canali K+ ATP-dipendenti, causando la depolarizzazione della membrana.
• La depolarizzazione apre i canali del calcio voltaggio-dipendenti, aumentando l'afflusso di calcio.
• L'aumento di calcio intracellulare innesca il rilascio di insulina.

Azione dell'Insulina

• In assenza di insulina, il glucosio non può entrare nella cellula.
• L'insulina segnala alla cellula di inserire trasportatori GLUT-4 nella membrana, permettendo al glucosio di entrare nella cellula.
• L'insulina si lega al recettore, innescando una cascata di trasduzione del segnale.
• Le proteine di trasporto GLUT-4 vengono inserite nella membrana cellulare, permettendo al glucosio di entrare nella cellula.

Effetto dell'Insulina sull'Epatocita

• Stato assimilativo: L'elevata concentrazione di glucosio e insulina induce l'epatocita ad assorbire glucosio. L'esochinasi converte il glucosio in Glucosio-6-P, mantenendo bassa la concentrazione intracellulare di glucosio.
• Stato post-assimilativo: La bassa concentrazione di glucosio e insulina induce l'epatocita a produrre glucosio tramite la scissione dei depositi di glicogeno e la gluconeogenesi, rilasciandolo nel sangue.

Vie di Segnalazione dell'Insulina

• L'insulina si lega al recettore sulla membrana cellulare.
• Il recettore dell'insulina è una tirosina chinasi che fosforila i substrati del recettore dell'insulina (IRS).
• Questa fosforilazione attiva diverse vie di segnalazione intracellulari che influenzano il metabolismo del glucosio, dei lipidi e delle proteine.
• Ad esempio, i trasportatori del glucosio (GLUT-4) vengono traslocati sulla membrana cellulare per facilitare l'ingresso del glucosio nella cellula.

Effetti dell'Insulina sul Metabolismo

• L'insulina si lega alla subunità α del suo recettore, causando autofosforilazione della subunità ß, inducendo l'attività tirosina chinasica.
• Questa attività inizia una cascata di fosforilazioni cellulari che influenzano l'attività degli enzimi.
• Ad esempio, i trasportatori del glucosio vengono traslocati sulla membrana cellulare per facilitare l'ingresso del glucosio nella cellula.

Sensibilità all'Insulina

• L'insulina ha un'elevata sensibilità nell'inibizione della lipolisi e della produzione di glucosio e una minore sensibilità nella stimolazione dell'utilizzo del glucosio.
• Gli effetti sul metabolismo degli aminoacidi sono intermedi.

Effetti della Sostituzione dell'Insulina nel Diabete Insulino-Deficiente

• La somministrazione di insulina in pazienti diabetici insulino-deficienti porta a:
  • Diminuzione dei livelli plasmatici di glucosio, acidi grassi liberi e β-idrossibutirrato.
  • Diminuzione dell'escrezione urinaria di glucosio e azoto.
• Questo è l'opposto dei cambiamenti osservati durante l'adattamento al digiuno.

Fattori che Influenzano la Secrezione di Insulina e Sue Azioni Sugli Organi Bersaglio

• La secrezione di insulina è influenzata da:
  • Fase cefalica (attività parasimpatica).
  • Fase gastrointestinale (secrezione di GIP).
  • Fase dei substrati (glucosio plasmatico, aminoacidi plasmatici).
  • Risposta "attacco/fuga" (attività simpatica, secrezione di adrenalina).
• L'insulina promuove l'assunzione di glucosio (eccetto cervello, fegato ed esercizio muscolare), l'assunzione di aminoacidi, la sintesi di proteine, la sintesi di trigliceridi e acidi grassi e la glicogenosintesi. Inibisce, invece, la lipolisi, la gluconeogenesi, la glicogenolisi e la demolizione delle proteine.

Fasi della Secrezione di Insulina

• La secrezione di insulina è divisa in fasi:
  • Fase basale (digiuno).
  • Fase cefalica (vista, odore e gusto del cibo).
  • Fase gastrointestinale (assunzione del cibo).
  • Fase dei substrati (metabolismo).

Tabella Riassuntiva delle Caratteristiche dell'Insulina

• Cellula di origine: Cellule beta del pancreas.
• Natura chimica: Peptide di 51 aminoacidi.
• Biosintesi: Tipica dei peptidi.
• Trasporto nella circolazione: Disciolto nel plasma.
• Emivita: 5 minuti.
• Fattori influenzanti: Glicemia > 100 mg/dL, aminoacidi plasmatici, GLP-1 e attività parasimpatica stimolano; attività simpatica inibisce.
• Cellule/tessuti bersaglio: Principalmente fegato, muscolo e tessuto adiposo. Cervello, reni e intestino non sono insulino-dipendenti.
• Recettore bersaglio: Recettore di membrana con attività tirosina-chinasica.
• Azione sui tessuti: Diminuisce la glicemia tramite il trasporto nelle cellule o utilizzo metabolico del glucosio.
• Azione a livello cellulare: Aumenta la sintesi di glicogeno, il metabolismo aerobico del glucosio e la sintesi di proteine e trigliceridi.
• Azione a livello molecolare: Inserimento dei trasportatori GLUT nella membrana delle cellule muscolari e adipose; modifica dell'attività enzimatica.
• Regolazione a retroazione: L'aumento della glicemia stimola il rilascio di insulina, mentre la diminuzione lo blocca.
• Altre informazioni: L'ormone della crescita e il cortisolo sono antagonisti.

Effetti della Carenza di Insulina

• Diminuzione della captazione di glucosio da parte delle cellule.
• Diminuzione della sintesi di trigliceridi.
• Aumento della lipolisi.
• Aumento degli acidi grassi ematici.
• Iperglicemia.
• Carenza di glucosio intracellulare.
• Glicosuria.
• Poliuria (diuresi osmotica).
• Aumento della gluconeogenesi
• Polifagia(aumento dell'appetito).
• Disidratazione e polidipsia (sete eccessiva).
• Aumento della chetosi (fonte di energia alternativa).

Caratteristiche Cliniche dei Pazienti con Diabete Mellito di Tipo I e Tipo II

• Tipo I:
  • Età d'insorgenza: Solitamente <20 anni.
  • Massa corporea: Bassa (emaciato) o normale.
  • Insulina plasmatica: Bassa o assente.
  • Glucagone plasmatico: Alto, può essere soppresso.
  • Glucosio plasmatico: Aumentato.
  • Sensibilità all'insulina: Normale.
  • Terapia: Insulina.
• Tipo II:
  • Età d'insorgenza: Solitamente >30 anni.
  • Massa corporea: Obeso.
  • Insulina plasmatica: Normale o alta inizialmente.
  • Glucagone plasmatico: Alto, resistente alla soppressione.
  • Glucosio plasmatico: Aumentato.
  • Sensibilità all'insulina: Ridotta.
  • Terapia: Perdita di peso, tiazolidinedioni, metformina, sulfaniluree, insulina.

Cause di Insulino-Resistenza

• Obesità/sovrappeso (specialmente eccesso di adiposità viscerale).
• Eccesso di glucocorticoidi (sindrome di Cushing o terapia steroidea).
• Eccesso di ormone della crescita (acromegalia).
• Gravidanza, diabete gestazionale.
• Malattia dell'ovaio policistico.
• Lipodistrofia Diabete:
  • Glucosio 400+ mg/dL
    Acidi Chetoacidi:
  • 155 mEq
    Cationi Totali
  • Acidi Chetoacidi:
  • 30 mEq
  • Diossido di carbonio:
  • 5 mEq
    Colesterolo
  • 180 mg/dL
  • Diabete:
  • 360 mg/dL

Glucagone

• Il preproglucagone viene processato in modo diverso nelle cellule A pancreatiche e nelle cellule L intestinali.
• Cellule A pancreatiche: Producono glucagone attivo.
• Cellule L intestinali: Producono GLP-1 attivo e GLP-2 attivo.

Regolazione ormonale delle concentrazioni di glucosio

• L'insulina facilita l'assorbimento del glucosio da muscoli e tessuto adiposo
• L'insulina aumenta anche la conversione del glucosio in glicogeno e lipidi.
• Il glucagone aumenta la produzione di glucosio stimolando la glicogenolisi e la gluconeogenesi.
• il glucagone promuove anche la chetogenesi e aumenta lipolisi nel tessuto adiposo,

Feedback tra Glucosio Ematico, Insulina, Glucagone e Catecolamine:

• Insulina:
  • Aumenta la captazione e l'utilizzazione del glucosio (muscolo e tessuto adiposo).
  • Diminuisce la produzione epatica di glucosio.
  • Aumenta la conversione epatica di glucosio in glicogeno e lipidi.
  • Inibisce la chetogenesi epatica.
  • Inibisce HSL e riduce il rilascio di AGL dal tessuto adiposo.
• Glucagone:
  • Aumenta la produzione epatica di glucosio (glicogenolisi e gluconeogenesi).
  • Diminuisce la conversione epatica di glucosio in glicogeno e lipidi.
  • Diminuisce la captazione di glucosio da muscolo e tessuto adiposo.
  • Aumenta la chetogenesi epatica.
  • Aumenta il rilascio di substrati gluconeogenici da muscolo e tessuto adiposo.
  • Aumenta la HSL e il rilascio di AGL dal tessuto adiposo.
• Catecolamine: Azioni simili al glucagone.

Metabolismo Epatico del Glucosio

• Il glucosio entra nell'epatocita tramite GLUT2.
• Nel citoplasma, il glucosio viene convertito in glucosio-6-P, glicogeno, fruttosio-6-P, fruttosio-1,6-diP, fosfoenolpiruvato e piruvato.
• Il piruvato può essere convertito in ossalacetato o acetil-CoA.
• L'acetil-CoA può entrare nel ciclo di Krebs nei mitocondri o essere convertito in malonil-CoA.
• Il malonil-CoA inibisce CPT-1, influenzando il metabolismo degli acidi grassi.
• Gli acidi grassi sono convertiti in acido grasso acil-CoA, che entra nei mitocondri tramite CPT-2.
• Nei mitocondri, avviene la β-ossidazione degli acidi grassi. Infine il fegato rilascia TG e VLDL.

Regolazione Enzimatica da parte