Aminosäure-Stoffwechsel – PAGE-BY-PAGE Notizen (German)

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• Kurs: BCH 202 – Biochemie II, Aminosäure Stoffwechsel, FS2025

• Dozent/Kontakt: Peer Mittl, Tel. 635 6559, mittl@bioc.uzh.ch

• Thema: Überblick und Aufbau des Aminosäure-Stoffwechsels, zentrale Reaktionswege, Enzymtypen und pathobiochemische Aspekte

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• Überblick der Themen:

  • Freisetzung aus Proteinen

  • Katabolismus der Aminosäuren: Transaminierung, Harnstoffzyklus

  • C1-Stoffwechsel

  • Abbau des Kohlenstoff-Skeletts

  • PLP-Enzyme, Mono-/Dioxygenasen

  • Pathobiochemie des Aminosäure-Stoffwechsels

  • Biogene Amine: Tyrosin-Derivate (Katecholamine, Melanin)

  • Decarboxylierung von Aminosäuren, Kreatinphosphat Synthese und Abbau des Porphyrins

  • Anabolismus der nicht-essentiellen Aminosäuren im Menschen

  • Synthese der essenziellen Aminosäuren in Pflanzen und Bakterien

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• 20 proteinogene Aminosäuren – Überblick

  • Einteilung nach Eigenschaften der Seitenketten:

  • unpolar/hydrophob: Alanin, Methionin, Leucin, Leucin, Valin, Isoleucin, Tryptophan, Phenylalanin, Prolin, etc.

  • polar/neutral: Serin, Threonin, Tyrosin, Glutamin, Asparagin, Asparaginsäure, Glutamat, Glycin, Cystein, etc.

  • basisch: Lysin, Arginin, Histidin

  • Notation der Strukturen und Seitenketten (vereinfachte Diagramme der R-Gruppen)

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• Stickstoffkreislauf (N-Stoffwechsel): NO2- → NO3- → N2 → NH4+; Stickstofffixierung; Denitrifizierung (anaerob); Nitrifizierung (aerob)

• Verknüpfung mitBiomolekülen: Ammoniak–Assimilation in Mikroorganismen, Säugetiere, Pflanzen

• Prozessfolge: Proteinsyntese, Proteolyse, Biosynthese, Nahrungsaufnahme → Aminosäuren → Proteine

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• Essentielle vs. nicht-essentielle Aminosäuren (9 essenziell, 11 nicht essenziell)

• Kriterien:

  • essenziell: vom Menschen nicht oder nur unzureichend synthetisiert

  • polare vs. unpolare Einordnung; Beispiele: Lysin, Histidin, Threonin; Phenylalanin, Tryptophan; Methionin, Valin, Leucin, Isoleucin

• Nicht-essentielle Aminosäuren: Arginin, Aspartat, Asparagin, Glutamat, Glutamin, Serin, Cystein, Tyrosin, Alanin, Glycin, Prolin

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• Überblick der Ammoniak-Stoffwechselwege und des Stickstoff-Flusses

• Wegführung: Aminosäure → Transaminierung → Glutamat/Glutamin → Harnstoffzyklus; Alternativweg zu glucogenen und ketogenen Kohlenstoffgerüsten

• Überblick der Stoffwechselwege: Gluconeogenese, Citratzyklus, Fettsäuresynthese, ketogene Produkte, Proteinsynthese, Proteolyse

• Stickstoffeliminierung: Transaminierung, Dehydrierende Desaminierung, weitere Desaminierungen

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• Aminosäuren aus Proteinen – Halbwertzeiten (Rattenleber als Beispiel)

• Kurze Einordnung von Lebensdauer von Enzymen/Proteinen: Ornithin-Decarboxylase sehr kurz (~0.2 h), RNA-Polymerase I (~1.3 h), Tyrosin-Aminotransferase (~2.0 h), Serin-Dehydratase (~4.0 h), Aldolase (langlebig, ~118 h), Cytochrom B (~130 h), Cytochrom C (~150 h)

• Hinweis auf Proteolyse- und Abbaurate im Leberkontext

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• Peptidasen – Einteilung nach Bindungsstelle der Hydrolyse

  • Exopeptidasen (EC 3.4.11–3.4.19): spalten von N- oder C-Terminus

  • Endopeptidasen (EC 3.4.21–3.4.24): spalten innerhalb der Peptidkette an definierten Positionen

• Grundprinzip der Peptidspaltung (Bildliche Darstellung der Endo- und Exopeptidasen)

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• Detaillierte Einteilung der Peptidasen (Mechanismen):

  • Serin-Peptidasen (Serin als Nukleophil; Triade Ser-His-Asp; Beispiele: Trypsin, Thrombin)

  • Cystein-Peptidasen (Cystein als Nukleophil; Beispiel: Cathepsin B, Caspase)

  • Saure Peptidasen (Wasser als Nukleophil; Beispiel: Pepsin, Renin)

  • Metallo-Peptidasen (Zn2+; Zink-abhängige Spaltung; Beispiel: Matrix-Metalloproteinasen)

  • Threonin-Peptidasen (Proteasom; Threonin am N-Terminus)

• Überblick über Proteasen und deren Rolle in Proteinabbau

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Proteasom – was ist das?

• Ein riesiger Proteinkomplex (26S) in Eukaryoten.

• Aufgabe: Abbau von Proteinen, die mit Ubiquitin markiert sind → „Müllabfuhr“ der Zelle.

• Größe: ca. 2,1 MDa.

Aufbau

• 20S-Kernpartikel (gelb im Bild):

  • 4 Ringe aus je 7 Untereinheiten.

  • Äußere Ringe = α-Untereinheiten.

  • Innere Ringe = β-Untereinheiten → katalytisch aktiv.

  Wichtige β-Aktivitäten:

  • β1 = Caspase-ähnlich → spaltet hinter sauren AS (Asp, Glu).

  • β2 = Trypsin-ähnlich → spaltet hinter basischen AS (Lys, Arg).

  • β5 = Chymotrypsin-ähnlich → spaltet hinter hydrophoben/aromatischen AS (Phe, Tyr, Ile).

• 19S-Regulator (blau im Bild):

  • Rpn = erkennt Ubiquitin-Markierung.

  • Rpt = entfaltet das Zielprotein (braucht ATP) und fädelt es ins 20S ein.

Ablauf

1. Zielprotein wird mit Ubiquitin markiert (durch E1/E2/E3-Ligasen).

2. 19S erkennt Ubiquitin, entfernt es, entfaltet das Protein.

3. Protein wird ins 20S-Kernteil eingeschleust.

4. β-Untereinheiten spalten Peptidbindungen → kleine Peptide entstehen.

5. Diese Peptide werden weiter zu Aminosäuren abgebaut und recycelt.

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• Ultrazentrifuge – grobe Grundlagen zur Bestimmung von Größe und Geschwindigkeit (Formeln angedeut)

• Zusammenhang von Molekulargewicht, Diffusionskoeffizient, Dichte, Temperatur

• Bezug zum Proteasom als Zielproteinaspekt

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• Ubiquitin als Marker der Proteolyse

  • Struktur-Highlights: C-Terminus Gly76 bindet an Lysin des Zielproteins via Isopeptidbindung

  • Polyubiquitin-Ketten: 8 Lysine pro Ub; K48-Draden vs. K63-Draden mit differenzierter Funktion

Folie 13 – Ubiquitin Übertragung durch E1-, E2- und E3-Ligasen

Schlüsselkonzepte und Erklärungen

• Ubiquitin ist ein kleines Protein, das als „Etikett“ an Zielproteine angehängt wird, um sie zum Abbau im Proteasom zu markieren.

• Die Übertragung von Ubiquitin geschieht in drei Schritten mit drei Enzymklassen:

  1. E1 (Ubiquitin-aktivierendes Enzym): Aktiviert Ubiquitin unter ATP-Verbrauch; es entsteht eine hochenergetische Bindung zwischen E1 und Ubiquitin.

  2. E2 (Ubiquitin-konjugierendes Enzym): Übernimmt Ubiquitin von E1 und trägt es als „Donor“.

  3. E3 (Ubiquitin-Ligase): Erkennt das Zielprotein und vermittelt die Übertragung von Ubiquitin von E2 auf das Zielprotein. Die Bindung ist eine Isopeptidbindung zwischen C-terminalem Glycin von Ubiquitin und der ε-Aminogruppe eines Lysinrests im Zielprotein.

Visualisierung und Hervorhebungen

• Oben: Lila Kästchen = E1-Enzym; bindet Ubiquitin (grün) unter ATP-Verbrauch.

• Mitte: Blaues Oval = E2-Enzym; übernimmt Ubiquitin von E1.

• Unten: Zielprotein (rot/orange), von E3-Ligase erkannt. Ubiquitin wird über E2 → E3 → Zielprotein übertragen.

• Farben: Grün = Ubiquitin; Rot markierte Bindungen = kovalente Kopplungen über Schwefel oder Isopeptidbindungen.

• Pfeile zeigen die Reihenfolge des Transfers.

Glossar

• Ubiquitin: kleines Protein, Markierung für Abbau oder Regulation.

• ATP: Energieträger, notwendig für die Aktivierung von Ubiquitin.

• Isopeptidbindung: spezielle Peptidbindung zwischen Seitenketten (z. B. Lysin-NH₂ mit Glycin-COOH).

• Ligase: Enzym, das Bindungen knüpft.

Key Takeaway

E1 aktiviert, E2 trägt, E3 entscheidet: E1 aktiviert Ubiquitin (ATP-abhängig), E2 übernimmt es als Donor, E3 erkennt das Zielprotein und hängt Ubiquitin daran → das Zielprotein wird für den Abbau im Proteasom markiert.

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• E3-Erkennungskriterien

  • N-end Regel: Am N-Terminus stabil vs. instabil; z.B. stabil: Ala, Gly, Met, Ser, Thr, Val; instabil: Leu, Phe, Asp, Lys, Arg

  • PEST-Sequenzen (Pro, Glu, Ser, Thr) – räumen kurze Lebensdauer der Proteine

  • Falsch gefaltete Proteine

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• Wiederholung: Überblick der Aminosäuren-Notizen (gleiche Struktur wie Page 6) – Grundstruktur der Stoffwechselabläufe

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• Ausscheidung des Stickstoffs – Unterschiede der Tierklassen

  • Fische, Sauropsida (Vögel/Reptilien), Säugetiere

  • Formen der Stickstoffausscheidung: Harnsäure, Harnstoff, Ammoniak

• Ammoniak-Toxizität und Notwendigkeit der Umwandlung

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• Stickstoff-Eliminierungsreaktionen (Übersicht):
  1) Transaminierung – alle Aminosäuren außer Serin, Threonin, Cystein (ish anaerobe sowie Histidin, Glycin, Methionin) – plus Seitenketten (z.B. Ornithin)
  2) Eliminierende Desaminierung – Serin, Threonin, Cystein (anaerob), Glycin, Methionin
  3) Hydrolytische Desaminierung – Glutamin, Asparagin
  4) Dehydrierende Desaminierung – Glutamat
  5) Oxidative Desaminierung in Peroxisomen – D-Aminosäuren, biogene Amine

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• Transaminierung (Schematische Darstellung)

  • R-CH(NH2)-COOH + α-Ketoglutarat ⇄ R-CO-COOH + Glutamat

  • Beispiele: Alanin (Muskel) ↔ Pyruvat; Glutamat (Leber, Cytosol); Aspartat (Leber, Mitochondrien)

• Produktpfade des Katabolismus: Proteolyse → Glykolyse → Citratzyklus → Gluconeogenese

• N-Ausscheidung über Transaminationsreaktionen; Verknüpfung zu Harnstoffzyklus

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• Transaminase (Aminotransferase) – Typische Reaktion

  • Substratwechsel Halte: Aminogruppe transferiert von AS zu α-Ketoglutarat zu Glutamat und entsprechendem α-Ketosäure-Rest (R-CHO-R)

  • Beispiel: Lysin (Aminosäure) – Reaktion via PLP-Coenzym

• PLP (Pyridoxal-5'-phosphat) als Cofaktor – Abschnitt demonstriert durch Gly/Ser/Thr-Transfers; PLP aus Vitamin B6

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• Vitamin B6 (Pyridoxin) – essentielle Nährsubstanz

  • Tagesdosis: Kinder 0.5–1.0 mg; Erwachsene 1.3–1.7 mg; Stillzeit 2 mg/Tag

  • Hauptquellen: Fleisch, Fisch, Bananen, Kartoffeln, Avocado

• Reaktionswege der Transaminasen – Ping-Pong Mechanismus (allgemein) – Darstellung der Coenzymate

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• Ping-Pong Mechanismus der Transaminasen (allgemein)

  • Ursprungsreaktion: N-Transfer zwischen Aminosäure und PLP; Formwechsel zwischen PLP-Form und PMP-Form

  • Beispiel: Alanin-Aminotransferase (ALT) und Lysin-Partner

• Kurze Darstellung der PLP-Übertragungstechnik in Proteinen

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• PLP-Enzyme im Überblick

  • Typen der Reaktionsarten: Decarboxylation, Transaminierung, Hydroxy-Methyl-transfer, Dehydratisierung, etc.

• Wichtigste PLP-abhängige Reaktionen – Übersicht

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• Eliminierende Desaminierung (Serin/Threonin/Alanine etc.)

• Serin-Threonin Dehydratase – PLP-abhängige Desaminierung; Umwandlung zu Pyruvat oder α-Ketosäure

• Spontane oder enzymatische Reaktion – Bildung von NH3 und CO2 aus Serin/Threonin-Gliedern

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• Ammoniak ist toxisch (pKa ~ 9.2) -> NH4+ in wässriger Lösung

  • NH3 + H2O ⇌ NH4+ + OH-

  • Serum-NH4+ ca. 15–60 μM

  • NH3/NH4+ beeinflussen Nervensysteme; Kationen-Gradienten wichtig für Nervenfunktionen

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• Glutamin als Transportform des Stickstoffs

  • Transport im Blut als Glutamin; N-Donor für Biosynthese (Asn, Nukleotide, etc.)

  • Reaktion: Glutamin synthetase + ATP + NH4+ → Glutamin + ADP + Pi

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• Hydrolytische Desaminierung – Glutamin hat Seitenketten-Ammoniak (Gln) -> Glutamat + NH4+ via Glutaminase

• Glutamat + NH4+ als Bestandteil des Harnstoffzyklus

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• Dehydrierende Desaminierung – Glutamat mittels Glutamat-Dehydrogenase (GLDH)

  • Reaktion: Glutamat + NAD(P)ox ⇄ α-Ketoglutarat + NH4+ + NAD(P)red

  • Matrix der Mitochondrien; ADP aktiviert, ATP inhibiert

• Bedeutung: Energiegewinnung (NADred) und Ammoniak-Fixierung für Harnstoffzyklus

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• Überblick der Aminosäuren-Stoffwechselwege – Wiederholung der Gluconeogenese, Ketogenese, etc.

• Zusammenhang Harnstoffzyklus, Citratzyklus, und Azot-Stoffwechsel

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• Alanin–GluKose Zyklus (Cori-Zyklus): ALT/AST – Alanin aus Muskel zu Leber → Pyruvat/Glucose

• Übersicht der Transaminase-Reaktionen: ALT (Alanin-Aminotransferase) und AST (Aspartat-Aminotransferase)

• Wichtiges Diagramm: Alanin + Pyruvat ⇄ Alanin-Aminotransferase + Glutamat/α-Ketoglutarat

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• Transaminierung – Leber vs. Cytosol – AST/ ALT Lokalisation

• Antiporter zwischen Mitochondrien und Cytosol: Oxalacetat/Glutamat Austausch

• Harnstoffzyklus–Gluconeogenese-Verknüpfung

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• Harnstoffzyklus – Ornithinzyklus

  • Mitochondrienmatrix: Carbamoylphosphat-Synthetase I (CPS1) – Carbamoylphosphat

  • Ornithin–Transcarbamylase: Carbamoylphosphat + Ornithin → Citrullin

  • Citratzyklus-Verbindung: Citrullin ins Cytosol

  • Argininosuccinat-Synthase: Citruillin + Aspartat + ATP → Argininosuccinat

  • Argininosuccinat-Lyase: Argininosuccinat → Arginin + Fumarat

  • Arginase: Arginin → Harnstoff + Ornithin

• Schlüsselprodukte: Harnstoff als Ausscheidung, Citratzyklus-Intermediäre

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• Bilanz der Stickstoff-Eliminierung (Zusammenfassung der energetischen Kosten)

• Beispielrechnungen (schematische Darstellung):

  • Aminosäure + α-Ketoglutarat → Glutamat + α-Ketosäure

  • Aminosäure + Oxalacetat → Aspartat + α-Ketosäure

  • NH4+ + Glutamat + ATP → Harnstoff + Glutamat + ADP + Pi

• Allgemeine energetische Bilanz: Netto-Verbrauch von ATP/NADH im Harnstoffzyklus

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• Fortsetzung der Bilanz: Harnstoffzyklus + Citratzyklus – Gesamtbilanz

• 2 Aminosäure + 2 H2O + 2 NAD+ + HCO3- + 4 ATP → 2 α-Ketosäure + Fumarat + Harnstoff + NADH + 3 ADP + AMP + 5 Pi

• Alternative Formulierungen der Bilanz je nach Zwischenprodukten

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• Carbamoylphosphat-Synthetase-Reaktionskinetik

  • HCO3- + NH4+ + ATP → Carbamoylphosphat + ADP + Pi

  • ΔG°' für die einzelnen Schritte (Beispiele): +51.5 kJ/mol; -30.6 kJ/mol; +20.9 kJ/mol

• Warum 2 ATP nötig sind: mechanische/stoffwechselchemische Gründe der Carbamoylphosphatbildung

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• Carbamoylphosphat-Synthetase – Isoenzyme I/II (organellenspezifisch: Mitochondrien vs. Cytosol)

• Carbamoylphosphat-Synthetase-1 (CPS1) – Harnstoffzyklus; Carbamoylphosphat-Synthase 2 (CPS2) – Pyrimidin-Synthese

• Transport: Carbamoylphosphat wird in andere Reaktionspfade eingehen

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• Regulation des Harnstoffzyklus

  • Allosterische Aktivierung durch Ornithin und N-Acetylglutamat

  • N-Acetylglutamat als Aktivator (Acetyl-CoA + Glutamat -> N-Acetylglutamat)

  • Hungerzustand: erhöhte Transkription der Zyklus-Enzyme; Hormone Cortisol und Glucagon wirken

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• Ausscheidung des Stickstoffs – Wege in Darm, Leber, Niere

  • Citrullin, Orithin-Zirkulation; Arginin; Glutamin als Transport

  • Harnstoff-Auscheidung – aus der Leber in Blut, dann Niere

• Urease-haltige Bakterien spielen Rolle im Transport

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• Umwandlung des Kohlenstoff-Skeletts (C1-Stoffwechsel)

  • Aminosäure + Kohlenstoff-Skelett (α-Ketosäure) → Oxalacetat + Glukose oder ATP + CO2

  • Keine Umwandlung von Acetyl-CoA in Pyruvat im Menschen; Acetyl-CoA wird zu CO2, Fettsäuren oder Glucose abgebaut

  • Glucogene und ketogene Aminosäuren – Beispiele

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• C1-Stoffwechsel – Überblick (Fortsetzung)

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• C1-Pool – THF-Verbindungen (Tetrahydrofolat)

• THF-Überträgergruppen (formyl, methenyl, methenyl-THF, etc.)

• THF-abhängige Reaktionen: Methyl-Donoren, Formyl-Donor etc.

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• THF als Cofaktor – Bildung aus Folsäure (Vitamin B9); tägliche Aufnahme 200–300 μg, höher während Schwangerschaft/Stillzeit

• Polyglutamatisierung von FH4

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• Synthese von THF aus Folat – Reduktasen und Dihydrofolat-Reduktase

• Umwandlung von THF-Formen (N5/N10-Formyl-, Methenyl-, Formyl-, Formimino-THF etc.)

• Serin- und Glycin-Abbaupfade als Donoren für Methylen-THF

• Serin-HOM-serin Transferase, Glycin-Cleavage-System

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• Methionin- und Methylzyklus

  • S-Adenosylmethionin (SAM) als universeller Methyl-Donor

  • Methionin-Adenosyltransferase; SAM -> SAH (S-Adenosylhomocystein)

  • Homocystein-Abbau via Methionin-Synthase (B12-abhängig) zurück zu Methionin; Cystathionin Synthase (PLP) -> Cystein

• Serin/Glycin/THF-Verknüpfung im Methylzyklus

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• Methylierungs-Reaktionen – SAM als Methyl-Donor in Biogene Amine, Lipide, DNA/Proteine

• Epigenetik: SAM/SAH-Verhältnis beeinflusst Methylierungsmuster

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• Nukleotid-Syntheseabhängigkeiten – Folsäure-Antagonisten (Methotrexate) hemmen Nukleotidsynthese

• Dihydrofolat-Reduktase-Hemmung als Ziel in Antibiotika/Antifolates

• Folsäure-Synthese in Bakterien – Dihydropteroat-Synthase; Sulfonamide als Hemmstoffe

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• Folsäure-Synthese in Bakterien – Dihydropteroat Synthase; Hemmstoffe z.B. Sulfonamide

• Weitere Pteridine und Flavine in Redoxreaktionen (BH4, BH2, FAD/FADH2, NADP+/NADPH)

• Vitamin-B-Komponenten in C1-Übertragung und Redoxreaktionen

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• Aminosäure-Katabolismus – Überblick mit Fokus auf das Kohlenstoff-Skelett-Abbaupfade

• Gluconeogenese- und Ketogenese-Pfade der glucogenen/ketogenen AS

• Abbauwege der einzelnen AS-Skelettreste (Ala, Gly, Asp, Glu, Asn, Pro, etc.)

• Übersicht der β-Oxidierung von verzweigten Aminosäuren (Val, Leu, Ile) – Methyl-Crotonyl-CoA, Methylglutaconyl-CoA, BCKDC

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• Serin/Threonin-Abbau – Serin/Threonin Dehydratase (PLP) – eliminierende Desaminierung → Pyruvat / α-Ketobutyrat

• Serin/Threonin Dehydratase – Enzympfadwege; Serin → Glycin + Methylen-THF → Glycin/THF-Pfad

• Serin-Hydroxymethyl-Transferase – Transfer von Methylen-THF auf Glycin

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• Glycin-Cleavage-System – Glycin+NAD+ → Glycin Dehydrogenase, T-Protein, H-Protein, L-Protein (4-Teilchen-Enzymkomplex)

• Glycin → Serin Synthese- und Abbaupfade

• Glycin-Abbaupfade mit THF-Verbindungen

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• Abbau von Methionin zu Succinyl-CoA – Methyldonor-Systeme und Homocystein-Abbau

• Methylierungs- und Transsulfuration-Weg: Methionin → Homocystein → Cystathionin → Cystein

• Propionyl-CoA aus eingelassenem C3-Schick (Adenosyltransferase etc.)

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• Abbau verzweigter Aminosäuren (Val, Ile, Leu) – BCKDC-Komplex

• Verschiedene Acyl-CoA-Coabstractionen (Methylcrotonyl-, Methylglutaconyl-, etc.)

• Spaltungen zu Acetyl-CoA, Propionyl-CoA, Succinyl-CoA → Energiegewinn und Anbindung an Citratzyklus

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• Abbau von Phenylalanin und Tyrosin – Phenylalanin-Hydroxylase (PAH) → Tyrosin; BH4-Beteiligung; Homologe Wege durch Hydroxylierung, Oxidation, Reduktase

• NIH-Shifts in Phenylalanin-Abbauweg; Tyrosin-Abbau via Homogentisat; Folgeprodukte: Fumarat und Acetoacetat

• Monoxygenase/Dioxygenase-Klassen in Hydroxylierungen (P450-System etc.)

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• Mono-/Dioxygenasen – Grundlagen

  • Monooxygenase: Einführung eines O-Atoms oder OH in Verbindung mit NAD(P)H (z.B. Phenylalanin-Hydroxylase)

  • Dioxygenase: Einführung von zwei Sauerstoffatomen ohne NAD(P)H (EC 1.13.x.x / 1.14.x.x)

• Beispiele: Phenylalanin-Hydroxylase, Homogentisat-Dioxygenase, Cystein-Dioxygenase

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• Pathobiochemie der Aminosäuren-Stoffwechselwege

  • Hyperammonämie

  • Phenylketonurie (PKU)

  • Ahornsirup-Krankheit (MSUD)

  • Hyperglycinämie

• Online-Resourcen: OMIM – Beispiel-Einträge zu OTCD (Ornithine Transcarbamylase Deficiency) und weitere MIM-Nummern

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• Hyperammoniämie – Definitionen und Ursachen

  • Normale NH4+ im Serum: ca. 15–60 μM

  • Hyperammonämie: ca. 100–2000 μM; häufigste Ursachen: Defekte im Harnstoffzyklus, Transporterprobleme oder N-Acetylglutamat-Mangel

  • Klinik: Gehirnschädigung, Verminderung der Intelligenz, Lethargie, Appetitlosigkeit, Erbrechen bei Neugeborenen

• Behandlungskonzepte: proteinarme Diät; Phenylacetat, Benzoat zur N-Ausscheidung

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• Phenylketonurie (PKU) – Definition und Subtypen

  • Autosomal rezessiv; häufiger als 1:8000; klassisch PKU: Phenylalanin-Hydroxylase-Defekt; atypische PKU: BH4-Bereitstellung/Regeneration defekt

  • Hoch Phenylalanin-Spiegel, hohes Phe/Tyr-Verhältnis; Tyr wird essenziell

  • Behandlung: Neugeborenen-Screening, Phe-arme Diät, Biopterin-Behandlung (bei bestimmten Mutationen)

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• PAH-Mutationen – Charakterisierung und klinische Auswirkungen

• Klinische Symptome von PKU: geistige Retardierung, neurologische Defekte bei verspäteter Diagnose

• Behandlungsempfehlungen: Neugeborenen-Screening, strenge Phe-reduzierte Diät, eventuell BH4-Unterstützung

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• Ahornsirup-Krankheit (MSUD) – Defekte des verzweigtketten-Keton-Dehydrogenase-Komplex (BCKDC)

  • Autosomal rezessiv; Häufigkeit ca. 1:100,000 bis 1:200,000

  • Klinik: Hirnschäden, Todesfolge; charakteristischer Schweiß- und Uringeruch (Sotolon)

  • Behandlung: Neugeborenen-Screening, proteinarme Diät; essenzielle Zweige (Val, Ile, Leu) beachten

• Hyperglycinämie – normale Glycin-Konzentrationen im Serum vs. Zerebrospinalflüssigkeit; zwei Formen (nicht-ketotisch und ketotisch)

• Nicht-ketotische Form: Glycin erhöht; Ketotische Form: Glycin + Propionsäure erhöht

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• Nicht-ketotische Hyperglycinämie – Defekte im Glycin-Cleavage-System (P-, T-, H-Proteine); Klinik: Krampfanfälle, Apnoe

• Ketotische Hyperglycinämie – Propionsäureämie assoziiert; Defekte der Propionyl-CoA Carboxylase; Biotin-Behandlung, proteinarme Diät

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• Biogene Amine – Umbauprodukte aus Aminosäuren

• Typische Derivate: Catecholamine (Dopamin, Noradrenalin, Adrenalin), Melanin, Serotonin, Melatonin, Kreatin, Nitrogenous Derivate

• Überblick über die Verbindungen, deren Biosynthesewege und funktionelle Rolle

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• Tyrosin-Derivate – Dopamin, Noradrenalin, Adrenalin; Melanin; Schilddrüsenhormone (T3/T4)

• Tyrosin- und Tryptophan-Verschaltungen als Vorstufen für Neurotransmitter

• Schaltkreise der Biosynthese: Tyrosin-Hydroxylase, Dopamin-β-Hydroxylase, SAM-/SAH-Methylierungswege

Page 82–83

• Melanin-Synthese – Tyrosin-Derivate – Tyrosinase-katalysierte Schritte; Dopachinon, Dopachrom-Weiterverarbeitung; Eumelanin vs. Phäomelanin

• Albinismus – Mutation in Tyrosinase oder Transportproteinen; klinische Merkmale und Folgen

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• Albinismus – Mutationen in Tyrosinase-/Dihydroxyindolcarbonsäure-Oxidase; rotes Augenlicht; Lichtempfindlichkeit; Behandlung: Anpassung des Lebensstils

• Catecholamine und Histamin – Biosynthesewege aus Tyrosin/Histidin; Rolle als Neurotransmitter/Hormone; Regulationswege über PLP, SAM, Hitzefaktoren

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• Ascorbinsäure (Vitamin C) – Radikalfänger; Rolle bei der Hydroxylierung aliphatischer Aminosäuren (z. B. Prolin, Dopamin)

• Verfügbarkeit von Vitamin C in Tieren; Dehydroascorbat-Form und Reduktasen

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• Tryptophan-Derivate – Serotonin, Melatonin; Tryptophan-Hydroxylase; 5-Hydroxy-Tryptophan; Decarboxylasen (PLP) – Regulation von Stimmung, Schlaf

• Decarboxylasen – Aromatische L-Aminosäure-Decarboxylasen; PLP-abhängig; Dimer-Struktur; Substratbeispiele (L-Dopa, Serotonin-Vorstufen, etc.)

• PLP-Enzyme – Einordnung: Aminotransferasen, Decarboxylasen, Ser/Thr Dehydratasen, Threonin-Dehydratase, Glycin Cleavage System

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• PLP-Enzyme im Überblick – wichtige Familien und Reaktionsmechanismen

• Übergangszustand der PLP-Enzyme – Stereochemie bestimmt gebrochene Bindung (α-C—R-Gruppe)

• Hinweis auf die Bedeutung des PLP-CO-enzyms in der Katalyse

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• PLP-Übergangszustand – X-Variante: Bestimmung, welche Bindung am Cα-Atom gebrochen wird

• Beispiele: Decarboxylasen vs. Transaminasen vs. Dehydratase

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• Kreatinphosphat – Energiespeicher im Muskel/Neuron; Kreatin-Kinasen; Phasen der Energieversorgung

• Kreatin-Synthese und Abbau – Glycin + Guanidinoacetat + SAM → Kreatin; Kreatinin als Ausscheidung

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• Tetrapyrole Häm, Porphyrin, Hämproteine – Häm-Synthese in der Leber/Mitochondrien

• Hämsynthese-Schritte – ALA-Synthase, Porphobilinogen, Uroporphyrinogen, Ferrochelatase; Verbindung zu Hämoglobin, Myoglobin, Cytochromen

• Häm-Abbau – Biliverdin → Bilirubin; Lebertransport; Urobilinogen und Stercobilin; Bilirubin-Verwertung und Exkretion

• Ikterus – Bilirubin-Blutspiegel, Ursachen (Überproduktion, Aufnahme, Transport, Gallenabfluss) und Therapien (Phototherapie)

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• Bilirubin-Umwandlung in Darm und Niere; prähepatische und posthepatische Phasen

• Phototherapie-Formen (Z,Z- und Z,E-Bilirubin) – bessere Löslichkeit

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• Anabolismus der Aminosäuren – Überblick über Aufbauprozesse

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• Essentielle Aminosäuren der Wirbeltiere – Liste (Lysin, Arginin, Histidin; Threonin; Methionin; Cystein; Phenylalanin; Tyrosin; Tryptophan; Aromatische: Phenylalanin, Tyrosin, Tryptophan; Aliphatische: Alanin, Glycin, Prolin; Valin, Leucin, Isoleucin)

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• Synthese von Prolin und Ornithin aus Glutamat – Pfade: Glutamat → Glutamatsemialdehyd → Prolin/Ornithin

• Glycin/Serin-Transport- und Transformationswege – Glycin-Schleppensystem, Serin-Serin-Dehydratase

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• Glutamin- und Asparagin-Synthese – Glutamin synthetase und Asparagin synthetase; ATP-abhängige Reaktionen

• Vorbereitung der Amidosäure-Verknüpfungen – Strukturformeln: Amide-Bildung aus Carboxyl/ATP-abhängiger Aktivierung

• Allgemeine Prinzipien der Amidbildung in Aminosäuren

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• Synthese der aromatischen Aminosäuren in Pflanzen/Bakterien – Shikimsäureweg (Chorismat) → Tyrosin, Phenylalanin, Tryptophan; Vorstufen: PEP, Erythrose-4-phosphat

• Chorismat Mutase – Übergangszustand als Target für Antibiotika (z.B. gegen Mycobacterium tuberculosis); Menschen besitzen diesen Weg nicht intrinsisch

• Sikimat-Stoffwechselweg – bildet Aromatische Verbindungen in Pflanzen und Bakterien (z.B. Tryptophan, Phenylalanin, p-Aminobenzoesäure, Salicylsäure, Morphin-ähnliche Alkaloide)

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• Abschluss: Sikimat-Stoffwechsel – Verbindung von Aromaten in Pflanzen/Bakterien; Nebeneffekte und Anwendungen (Folsäure-Bildung in Bakterien, Salicylate, Morphin-Alkaloide)

• Wichtige Enzyme: Tyrosin-Hydroxylase, Tyrosinase, Phenylalanin-Hydroxylase, Tryptophan-Hydroxylase; BH4/ BH2-Co-Kofaktoren involvement

--- Ergänzende Hinweise zur Prüfungsvorbereitung ---

• Gliederung des Aminosäure-Stoffwechsels: Abbauwege, Transportformen, Energieübergänge, und Verbindungen zwischen Transaminierung, Desaminierung, Desaminierung-Operierungen

• Typische Reaktionsformen im PLP-System: Transaminierung, Decarboxylierung, Dehydratation, Hydroxymethyl-Transfer

• Wichtige Speicherformen: Kreatinphosphat, Glutamin als N-Transport, Ubiquitin-abhängiger Proteolysepfad

• Pathologie: Hyperammonämie, PKU, MSUD, Hyperglycinämie; Diagnostik und behandlungstechnische Ansätze

• Biogene Amine: Catecholamine, Melanin, Serotonin; SH-Donatoren und Cofaktoren (BH4, SAM, PLP)

Hinweis: Die hier gegebenen Notizen sind eine kompakte, punktuelle Zusammenfassung basierend auf dem bereitgestellten Transkript. Falls du zu bestimmten Seitenabschnitten vertiefte, exemplarische Rechenbeispiele (insb. Harnstoffzyklus-Bilanz) oder Diagramme benötigst, sag mir gerne Bescheid, dann erstelle ich dir gezielt detaillierte Formeln und schematische Abläufe.