Антигипертензивные средства

140/90 мм рт.ст.

Антигипертензивными называются средства, понижающие повышенное артериальное давление (АД).

Данные средства используют как для лечения эссенциальной (первичной) гипертонической болезни, так и для лечения больных с симптоматической (вторичной) гипертензией, являющийся следствием заболеваний почек (гломерулонефрит, стеноз почечных артерий), эндокринных желез (феохромоцитома), головного мозга (травмы черепа), а также отравлений (свинцом, витамином D и др.)

Гипертоническая болезнь (ГБ) – очень частая патология, основным признаком которой является стойкое повышение АД. Каждый пятый житель развитых стран страдает ГБ.

Повышенное АД обусловленно изменениями:

• Повышение общего периферического сопротивления (ОПСС) сосудов. Данный показатель во многом зависит от симпатических норадренергических импульсов.

• Насосная функция сердца, его ударная функция, реализуемая через такой показатель как минутный объем крови (МОК)

• Объем циркулирующей крови (ОЦК)

Классификация антигипертензивных средств

1. АГС центрального действия:

• Снижающие возбудимость вазомоторных центров и центров симпатической иннервации: клонидин (клофелин, гемитон), метилдофа (допегит), гуанфацин (эстулик), урапидил (эбрантил); 

• Неспецифического действия: транквилизаторы, снотворные в малых дозах

• Агонисты имидозолиновых рецепторов – моксопидин (цинт)

2. АГС периферического действия:

• Ганглиоблокаторы: пирилен, гигроний, бензогексоний, пентамин, имехин, темехин, камфоний;

• Симпатолитики: резерпин, октадин (гуанетидин), раунатин (орнид);

• Адреноблокаторы 

Альфа – адреноблокаторы: фентоламин, тропафен (троподифен), празозин, аминазин (хлорпромазин)

Бета – адреноблокаторы: анаприлин (пропранолол), атеналол, метопролол, оксипренолол (тризикор), пинтодол (вискен), талинолол (корданум), надолол (коргард), тимолол

Альфа – и бета – адреноблокаторы: лобеталол, карведиол, проксодол.

3. Антигипертензивные средства миотропного действия:

• Миотропные вазодилататоры: апрессин (гидралазин), нитропрусси натрия, дибазол (бендазол), магния сульфат, дротаверин (но-шпа), молсидомин;

• Блокаторы кальциевых каналов: нифепидин (нифедипин, коринфар, кордафен, кордафлекс), никардипин, риодипин (форидон), нитрендипин, фелодипин, исрадипин, амлодипин, дилтиазем, верапамил;

• Активаторы калиевых каналов: миноксидин, диазоксид, пинацидил, никорандил.

Локализация действия нейротропных и миотропных гипотензивных средств

Механизм антиангинального действия бета-адреноблокаторов

Классификация антигипертензивных средств

1. влияющие на водно – солевой обмен:

• Салуретики: дихлотиазид, хлорталидон, фуросемид (лазикс), этакриновая кислота, гидрохлортиазид, индапамид (арифон), буметанид (буфенокс), клонамид (бринальдикс), триамперен, амилорид;

• Антагонисты альдостерона: спиронолактон (верошпирон)

2. влияющие на ренин – ангиотензин – альдостероновую систему (РААС):

• Ингибиторы РААС: каптоприл (капотен), эналаприл (энам, энап, ренитек), рамиприл, лизиноприл, квинаприл, периндопил (престариум), моноприл;

• Антагонисты ангиотензиновых рецепторов: лозартан, валсартан, кандесартан, эпросартан, ирбесартан, телмисартан

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС)

La ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) регулирует артериальное давление и водно-электролитный баланс. Ангиотензин II (АТ II) – ключевой компонент, вызывающий вазоконстрикцию, увеличение ОПСС и ОЦК, стимуляцию секреции альдостерона и выброс катехоламинов. Также АТ II участвует в ремоделировании сердца и сосудов, влияя на рост кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток.

Эффекты ангиотензина II

Ингибиторы АПФ блокируют превращение ангиотензина I в ангиотензин II

• снижают сопротивление артериол,

• увеличивают венозный пул крови,

• увеличивают сердечный выброс, сердечный индекс,

• снижают реноваскулярное сопротивление,

• приводят к увеличению натрийуреза (экскреции натрия с мочой).

• Концентрация ренина в крови увеличивается за негативной обратной связи между преобразованием AI в AII. Уровень ангиотензина I также растет по аналогичной причине. Количество AII и альдостерона – уменьшается, тогда как брадикинина – увеличивается за счет снижения его инактивации, которая осуществляется при участии АПФ.

Показания к назначению иАПФ

• Артериальная гипертензия

Ингибиторы АПФ оказывают гипотензивный эффект практически при всех формах артериальной гипертензии, вне зависимости от активности ренина плазмы. Барорефлекс и другие кардиоваскулярные рефлексы не изменяются, отсутствует ортостатическая гипотония.

Этот класс препаратов относят к препаратам первого ряда в лечении АГ.

Помимо гипотензивного действия ингибиторы АПФ у больных с АГ снижают риск развития сердечно – сосудистых осложнений (возможно, больше, чем другие гипотензивные препараты). Ингибиторы АПФ – препараты выбора при сочетании АГ и сахарного диабета ввиду значимого снижения риска развития сердечно – сосудистых осложнений.

• Систолическая дисфункция левого желудочка и хроническая сердечная недостаточность.

Ингибиторы АПФ следует назначать всем больным с дисфункцией левого желудочка независимо от присутствия симптомов сердечной недостаточности. Ингибиторы АПФ предупреждают и замедляют развития ХСН, снижают риск развития острого инфаркта миокарда и внезапной смерти, уменьшают потребность в госпитализации. Ингибиторы АПФ уменьшают дилатацию левого желудочка и препятствуют ремоделированию миокарда, уменьшают кардиосклероз. Эффективность ингибиторов АПФ усиливается с тяжестью дисфункции левого желудочка.

• Острый инфаркт миокарда.

Применение ингибиторов АПФ в ранние сроки при остром инфаркте миокарда снижает смертность больных. Особенно эффективны ингибиторы АПФ на фоне артериальной гипертензии, сахарного диабета и пациентов высокого риска.

• Сахарный диабет и диабетическая нефропатия.

Все ингибиторы АПФ замедляют прогрессирование поражения почек при сахарном диабете типа 1 и 2 вне зависимости от величины АД. Ингибиторы АПФ замедляют прогрессирование ХПН и при других нефропатиях. Длительное применение ингибиторов АПФ сопровождается снижением частоты осложнений сахарного диабета и сердечно – сосудистых осложнений. Применение ингибиторов АПФ сопровождается меньшей частотой возникновения новых случаев сахарного диабета, чем другие гипотензивные препараты (диуретики, β – адреноблокаторы, антагонисты кальция)

Побочные эффекты иАПФ

Ингибиторы АПФ, ввиду общего механизма действия, связанного с неселективным блокированием протеаз, имеют одинаковые класс – специфические побочные эффекты:

• Наиболее частые – гипотензия, кашель, сыпь, гиперкалиемия;

• Менее частые – ангионевротический отёк, расстройства кроветворения, вкуса и нарушение функций почек (в частности, у больных с билатеральным стенозом почечных артерий и с застойной сердечной недостаточностью, получающих диуретики).

• Различия в частоте развития побочных эффектов для иАПФ связаны с неодинаковой тканевой специфичностью.

Ингибиторы АПФ противопоказаны больным:

• С билатеральным стенозом почечных артерий или стенозом в единственной почке, а также после трансплантации почти (риск развития почечной недостаточности);

• С выраженной почечной недостаточностью;

• С гиперкалиемией;

• С выраженным аортальным стенозом (с нарушением гемодинамики);

• С ангионевротическим отёком, в том числе и после применения любого из ингибиторов АПФ.

С осторожностью следует применять:

• При аутоиммунных заболеваниях, коллагенозах, особенно системной красной волчанке или склеродермии (увеличивается риск развития нейтропении или агранулоцитоза);

• На фоне угнетения функции костного мозга.

Если беременные женщины принимают ингибиторы АПФ в течение первого триместра беременности, то это может стать причиной появления серьезных врожденных пороков развития: мальформации сердца, сосудов, почек, мозга, пищеварительного тракта,

 во II и III триместрах распространенные аномалии развития плода включают:

• гипотензию,

• почечную дисплазию,

• анурии (олигурии),

• маловодье,

• задержку внутриутробного развития плода,

• легочную гипоплазию,

• открытый артериальный проток,

• неполную оссификацию черепа,

• рождение мертвого ребенка и смерти новорожденных.

Лекарственные взаимодействия иАПФ

Для ингибиторов АПФ не описаны фармакокинетические взаимодействия; все лекарственные взаимодействия с ними – фармакодинамические.

Ингибиторы АПФ имеют специфические лекарственные взаимодействия:

• С НПВС;

• С диуретиками;

• С препаратами калия;

• С гипотензивными средствами.

Комбинация ингибиторов АПФ с диуретиками и другими гипотензивными средствами может приводить к усилению гипотензивного эффекта. Лекарственные взаимодействия с НПВС (в том числе с аспирином*) могут приводить к ослаблению гипотензивного действия ингибиторов АПФ вследствие задержки жидкости и блокирования синтеза простагландинов в сосудистой стенке. Калийсберегающие диуретики и другие калий - содержащие средства могут увеличивать риск развития гиперкалиемии.

Антагонисты рецепторов ангиотензина II

• лозартан, 

• валсартан, 

• кандесартан, 

• эпросартан, 

• ирбесартан, 

• телмисартан

Функции рецепторов к ангиотензину II

Роль ангиотензина II в регуляции АД

Антагонисты рецепторов ангиотензина II блокируют действие ангиотензина II на АТ1-рецепторах, не изменяя при этом действие AT2 рецепторов. 

КУПИРОВАНИЕ ГИПЕРТОНИЧЕСКИХ КРИЗОВ - importante

Криз – резкое повышение АД, сопровождающееся психо-неврологической симптоматикой, вегетативными нарушениями.

Для купирования гипертонических кризов применяют следующие препараты:

• Клофелин 

• Дибазол

• Арфонад, пентамин

• Нитропруссид натрия

• Сульфат магния

• Фурасемид, урегит

• Фентоламин (особенно при феохромоцитоме)

• Аминазин

• Диазоксид (эудемин)

• Нифедипин, верапамил

• Анаприлин 

Препараты назначаются в виде растворов для внутривенного введения, таблеток под язык. При эклампсии, энцефалопатии, сопровождающихся повышением АД, можно использовать сернокислую магнезию, нитропруссид натрия.

МОЧЕГОННЫЕ СРЕДСТВА (ДИУРЕТИКИ)

К данной группе лекарств относятся средства различной химической структуры, тормозящие в канальцах почек реабсорбцию воды и солей, и увеличивающие их выведение с мочой.

Средства, повышающие скорость образования мочи, используются при

• отеке легких и мозга

• отеках  ХСН, заболевании печени и почек

• комплексной терапии АГ

• проведении форсированного диуреза при отравлении

При всех этих формах патологии (особенно при ХСН) у больного имеется положительный баланс натрия (то есть количество натрия, принятого с пищей, превышает его выведение). Выведение натрия из организма сопровождается спадом отеков. Поэтому наибольшее значение имеют те диуретики, которые повышают, прежде всего, натрийурез.

Механизм образования мочи

I  Фильтрация 

Образуется первичная моча ( вода, избыток солей, глюкозы, мочевины, креатинина, аминокислот и других низкомолекулярных соединений)

II  Реабсорбция – это движение веществ из почечных канальцев обратно в капилляры крови, окружающие канальцы.

Реабсорбция начинается в проксимальных канальцах и продолжается в петле Генле, дистальных извитых канальцах и собирательных трубочках

III  Канальцевая секреция из капилляров вокруг дистальных и собирательных канальцев, в полость канальцев, т.е в первичную мочу, путем активного транспорта и диффузии секретируются ионы водорода(Н+), ионы калия (К+), аммиак (NH3) и некоторые лекарства.

Все эти процессы обусловлены морфо-функциональной организацией почки. В мозговом слое расположены нефроны с сосудистым клубочком в капсуле Шумлянского-Боумена, где происходит фильтрация плазмы и образование первичной мочи (без белков и крупных молекул). В норме за сутки образуется ≈150 л гломерулярного фильтрата, содержащего ≈1,2 кг натрия. Фильтрация – пассивный процесс, зависящий от насосной функции сердца, онкотического давления и количества функционирующих клубочков.

Первичная моча поступает в канальцы нефрона (проксимальный, дистальный отделы и петлю Генли), где происходит реабсорбция воды, ионов (Na⁺, K⁺, Cl⁻, HCO₃⁻), а также аминокислот, глюкозы, витаминов и белков с участием ферментов (например, карбоангидразы). Также в канальцах происходит секреция метаболитов и ксенобиотиков (например, пенициллина). В результате образуется вторичная моча (≈1,5 л/сутки), содержащая 0,005 кг натрия.

Реабсорбция натрия происходит в дистальных канальцах под действием альдостерона. Его повышение приводит к задержке натрия и воды (например, при сердечной недостаточности). Ангиотензин-II стимулирует выделение альдостерона, способствуя задержке натрия и жидкости.

Антидиуретический гормон (АДГ, вазопрессин) регулирует реабсорбцию воды, уменьшая объем мочи и повышая ее осмолярность.

Атриопептиды (натрийуретические факторы), вырабатываемые предсердиями, регулируют водно-натриевый баланс.

Диуретики тормозят реабсорбцию, но снижают всасывание воды лишь на 1%.

Классификация мочегонных средств

Единой классификации мочегонных средств нет.

Диуретики можно классифицировать с учетом:

Локализации действия в области нефрона:

проксимальный каналец: ингибиторы карбоангидраз (диакарб), осмодиуретики (маннит);

восходящий отдел петли Генле – петлевые диуретики (фуросемид, урегит);

конечный (кортикальный) участок восходящего отдела петли Генле и начальный участок дистального канальца: тиазидные диуретики (дихлотиазид) и тиазидоподобные диуретики (индапамид, клопамид);

конечная часть дистальных канальцев и собирательные трубочки: антагонисты альдостерона (спиронолактон, триамтерен, амилорид).

По влиянию на обмен ионов калия:

1. выводящие калий из организма в мочу: фуросемид, урегит, дихлотиазид и др.;

2. калийсберегающие диуретики (спиронолактон, триамтирен, амилорид).

По влиянию на кислотно-щелочное равновесие:

1. диуретики, вызывающие выраженный метаболический ацидоз: диакарб;

2. диуретики, вызывающие при длительном применении умеренный метаболический ацидоз: амилорид, спиронолактон, триамтерен;

3. диуретики, вызывающие при длительном применении умеренный метаболический алкалоз: фуросемид, урегит, буфенокс, дихлотиазид.

По механизму действия:

1. диуретики, прямо влияющие на функцию почечных канальцев: фуросемид, дихлотиазид и др.;

2. диуретики, повышающие осмотическое давление: осмодиуретин (маннит);

3. антагонисты альдостерона: прямые (спиронолактон), косвенные (триамтирен, амилорид).

· Сильнодействующие диуретики, вызывающие экскрецию более 15-20% профильтрованного натрия.

v Производные сульфамонлантраниловой кослоты (фуросемид, буметанид, пиретанид, торасемид).

v Производные феноксиуксусной кислоты (этакриновая кослота, индакринон).

· Диуретики с умеренно выраженным найтрийуретическим действием, вызывающие экскрецию 5-10% профильтрованного натрия.

v Производные бензотиадмазина (тиазиды и гидротиазиды) – хлоротиазид, гидрохлоротиазид.

v Сходные по механизму канальцевого действия с тиазидными диуретиками гетероциклические соединения – хлорталион, клопамид, индапамид, ксипамид.

· Слабодействующие диуретики, вызывающие экскрецию менее 5% профильтрованного натрия.

v Калийсберегающие диуретики – амилорид, триамтерен, спиронолактон.

v Ингибиторы карбоангидразы – ацетазоламид и др.

- При лечении артериальной гипертензии не применяют.

v Осмотические диуретики – маннитол, мочевина, глицерин.

- При лечении артериальной гипертензии не применяют

Диуретики: точки приложения

Механизм действия ИКА Ацетазоламида (диакарба)

НВ проксимальном канальце реабсорбируется 85% бикарбоната натрия, 40% хлорида натрия, 60% воды и почти все органические соединения.

Ацетазоламид блокирует реабсорбцию бикарбоната натрия, действуя на проксимальный каналец.

Карбоангидраза ускоряет гидратацию/дегидратацию угольной кислоты. Изофермент II работает в щеточной каемке, а изофермент IV – в цитоплазме.

Блокада карбоангидразы ацетазоламидом снижает реабсорбцию Na⁺ и HCO₃⁻, повышая pH мочи до 8,0.

Побочные эффекты

• Гипокалиемия     аритмии, судороги, полиурия, мышечная слабость

• Гипонатриемия

• Гипомагнезиемия

• Метаболический алкалоз

• Гиповолемия    ортостатическое   АД

• Нарушение баланса Са++. Гиперкальциурия      обострение мочекаменной болезни, остеопороз

• Гипергликемия

• Гиперурикемия – обострение подагры

• Обратимое снижение слуха

• Парастезии

• Алергические реакции, фотосенсибилизация

• Агранулоцитоз

• Тератогенное действие          

Механизм действия тиазидных и тиазидоподобных диуретиков

В дистальном извитом канальце реабсорбируется ≈10% NaCl, при этом он непроницаем для воды.

Транспорт Na⁺ и Cl⁻ осуществляется электронейтральным механизмом, который блокируется тиазидными диуретиками.

Ca²⁺ активно всасывается через апикальные Ca²⁺-каналы и Na⁺/Ca²⁺-обменник, под контролем паращитовидного гормона (ПТГ).

Показания к применению ТД

• Артериальная гипертензия

• СН

• Отеки (при заболеваниях почек не применяют, т.к возможно ↓ СКФ)

• Цирроз печени с портальной гипертензией и асцитом

• Глаукома

• Несахарный диабет (повышают чувствительность рецепторов в собирательных трубочках к АДГ)

• Идиопатическая кальциурия

• Оксалатные камни

• Бромизм (препятствует связыванию брома с симпортером натрия – хлора)

• Предменструальные состояния и токсикоз беременных

Противопоказания

• гипокалиемия

• Почечная и печеночная недостаточность 

• НМК

• Сахарный диабет

• Подагра

• Гипонатриемия

• Гипомагнезиемия

• Метаболический алкалоз

• Гипергликемия

• Гиперурикемия – обострение подагры

• Гиперлипидемия 

• Слабость, тошнота, рвота

• Дерматиты

• Интерстициальный нефрит – нарушение функции почек, снижение клубочковой фильтрации

• Аритмии

Калийсберегающие диуретики

Спиронолактон, триамтен, амилорид

• Слабые диуретики

• Применяют в комбинации с другими диуретиками (тиазидами, петлевыми) для снижения риска гипокалиемии и усиления Na – урического эффекта

• Повышают риск гиперкалиемии:

• При почечной недостаточности

• В комбинации с ингибиторами РААС, НПВС

• Спиронолактон – антагонист альдостерона

• Средство выбора при гиперальдостеронизме

Механизм действия калийсберегающих диуретиков

Собирательные трубочки реабсорбируют 2–5% NaCl, используя уникальный механизм транспорта.

• Главные клетки регулируют транспорт Na⁺, K⁺ и H₂O. Na⁺ поступает через ионные каналы, вызывая деполяризацию и открытие K⁺-каналов. Этот процесс активируется альдостероном.

• Вставочные клетки участвуют в секреции H⁺ с помощью протонной АТФ-азы.

Калийсберегающие диуретики блокируют реабсорбцию Na⁺, воздействуя на альдостерон или натриевые каналы, а также снижают секрецию H⁺.

Показания

• СН

• АГ

• Отеки почечные и печеночные (нефротический синдром и цирроз печени)

• Отравление литием (транспортируется в нефриты по натриевым каналам апикальной мембраны)

• Первичный гиперальдостеронизм

• Вторичный гиперальдостеронизм при ХСН

• Комбинация с салуретиками (предупреждение гипокалиемии)

Побочные эффекты

• Цилиндры и кристаллы триамтерена в моче, при длительном применении камни

• Амилорид не вызывает образование камней, не повреждает почки

• Гипонатриемия

• Гипокалиемия

• Мегалобластомная анемия (антифолиевое действие)

• Диспепсические явления

• Гипергликемия

• Гиперурикемия – редко

Осмотические диуретики

Механизм действия:

• При в/в введении резко ↑Pосм в плазме крови → ↑ приток жидкости из тканей в кровь

• ↑ОЦК («высушивающий эффект»)

• ↑ фильтрации в клубочках →

• ↑ Росм в моче (не способны реабсорбироваться и подвергаться биотрансформации) →

• Постоянно притягивают воду и первично выводят ее за собой ( по способности выводить воду из организма – самый сильный препарат ) →

• ↓ реабсорбции Na+ в дистальной части нефрона

Не подвергаются обратному всасыванию в почечных канальцах, концентрация в канальцах высокая и потому создается высокое осмотическое давление, в результате нарушается обратное всасывание воды и натрия, диурез увеличивается

Диуретический эффект НЕ сопровождается

• Гипокалиемией

• Изменением кислотно – основного состояния

• Повышением остаточного азота при почечной недостаточности

Диуретики: резюме
1- ксантины, 2- ИКА, 3- осмотические, 4- петлевые, 5- тиазидные, 6- К-Mg-сберегающие