week 2: hc 3+4

Waar bevindt DNA zich in de cel?

• in eukaryoten (menselijke cellen) zit DNA in de celkern en ook in de mitochondriën. Bij planten: chloroplasts

• in prokaryoten (bacteriën) is er geen celkern. Hun DNA zit in regio die nucleoid wordt genoemd, kunnen ook plasmiden hebben (kleine stukjes DNA die uitgewisseld worden door tussen bacteriën via horizontale genoverdracht.

Structuur van DNA (deoxyribo, nucleic, acid)

• DNA is een polynucleotiden en bestaat uit nucleotiden en bestaat uit”:

1. suiker (desoxyribose)

2. fosfaatgroep

3. stikstofbase (A, T, G, C)

• base paring gebeurt volgens vaste regels: (zorgt ervoor dat DNA dubbele helix structuur heeft). Hydrogen bonding

• A bindt met T (via 2 waterstofbruggen)

• G bindt met C (via 3)

Waarom duurde het zo lang om te ontdekken dat DNA het erfelijkheidsmateriaal is?

• Mendel ontdekte dus de overerving van eigenschappen. Veel wetenschappers  dachten dat eiwitten erfelijkheidsmateriaal moesten zijn, omdat eiwitten complexer zijn dan DNA.

• foto 51: röntenopname van DNA → X-vorm, dus DNA is een helix. Watson en Crick (1953) ontdekten dankzij R. Franklin dubbele helixstructuur

Centrale Dogma van de moleculaire biologie: hoe genetische informatie stroomt binnen een cel

1. replicatie: DNA wordt gekopieerd voordat cel zich deelt

2. transcriptie: DNA wordt omgezet in RNA

3. translatie: RNA wordt vertaald naar eiwitten

→ eiwitten zijn de werkelijke uitvoerders in de cel. Ze katalyseren reacties, geven structuur aan de cel en reguleren processen

DNA- replicatie: hoe erfelijke informatie wordt gekopieerd (semi-conservatief: elke nieuwe DNA-molecule bevat oudere en nieuwe streng)

• DNA-replicatie gebeurt voordat een cel zich deelt, zodat elke dochtercel een exacte kopie van DNA krijgt.

• Watson en Crick: DNA kan zichzelf kopiëren door de strengen te splitsen en voor elke nieuw streng een nieuwe complementaire streng te maken. 

• originele dubbele helix splitst in 2 strengen. 

• elke originele streng is een sjabloon voor een nieuwe complementaire streng

• resultaat: 2 DNA-moleculen, elk met 1 oude en 1 nieuwe streng

• waarom de lagging strand in fragmenten word gerepliceerd: DNA-polymerase kan alleen werken in 5’ → 3’ richting en nieuwe DNA-strengen bouwen

• leading strand wordt continu gekopieerd

• de lagging strand loopt in tegenovergestelde richting (3’ → 5’), hier loopt de replicatie niet continu

• dus lagging strand wordt in kleine stukjes (okazaki-fragmenten) gemaakt

• primase maakt RNA-primer

• DNA-polymerase voegt nucleotiden toe in korte stukjes

• DNA-ligase verbindt fragmenten tot volledige streng

• fout correct mechanismen om mutaties te minimaliseren

1. Helicase-enzymen maken de dubbele DNA-helix los door de waterstofbruggen tussen de basenparen te verbreken. (opent DNA)

2. Eiwitten binden aan de enkelvoudige DNA-strengen om te voorkomen dat ze weer aan elkaar binden.

3. De leidende streng (leading strand) wordt in één stuk gerepliceerd in de richting van de replicatievork.

• DNA-polymerase kan alleen in 5’ → 3’ richting werken

4. De achterblijvende streng (lagging strand) wordt in kleine stukjes (Okazaki-fragmenten) gerepliceerd. Dit komt doordat DNA-polymerase niet in de 3' → 5' richting kan werken.

5. De RNA-primer wordt vervangen door DNA, en het enzym DNA-ligase verbindt de Okazaki-fragmenten met elkaar.

Transcriptie: van DNA → RNA

• DNA wordt gekopieerd naar RNA door RNA-polymerase

• verschillen DNA en RNA

• D heeft deoxyribose, R heeft ribose

• D gebruikt T, R gebruikt uracil (U)

• D is dubbelstrengs, R is enkel

• D is stabieler, R is kortlevend. RNA wordt snel afgebroken om de genexpressie dynamisch te reguleren.

RNA= flexibeler en boodschapper, DNA is de blijvende opslag van genetische informatie.

Translatie: mRNA wordt een eiwit via ribosoom (moleculaire machine die codons op mRNA leest en de juiste aminozuren koppelt)

• codons: mRNA wordt gelezen in groepjes van 3 nucleotiden

• tRNA brengt juiste aminozuur naar ribosomen

• ribosomen koppelen aminozuren aan elkaar om polypeptideketen te vormen

→ De genetische code heeft 64 codons voor 20 aminozuren, wat redundantie en foutcorrectie mogelijk maakt.

Types of RNA

• coding RNA: wordt gebruikt om eiwitten te maken

• bekendste is mRNA (wordt tijdens translatie in eiwit omgezet via ribosomen)

• maar 4% van RNA in een cel heeft coderende functie

• non-coding: transporteren van aminozuren naar ribosomen (tRNA)

• rRNA: eiwitfrabrieken van cel

• reguleren genexpressie

1. proteïne coderen        2.ribosomen vormen     3.transporteren aminozuren naar ribosomen

van mRNA → protein

1. initiatie: ribosoom herkent startcodon (AUG) op mRNA en begint met assemblage van eiwit

2. elongatie: tRNa-moleculen met complentaire anticodons brenge de juiste aminozuren naar ribosoom en koppelt deze tot polypeptideketen

3. terminatie: wanneer stopcodon wordt bereikt, stopt translatie en laat ribosoom het voltooide eiwit los

Genetische code en redundantie: waarom 64 codons voor slechts 20 aminozuren?

• codon bestaat uit 3 nucleotiden 

• 4 combinaties → 4³ = 64 codons

• maar slechts 20 aminozuren, dus sommige hetzelfde aminozuren worden door meerdere codons gecodeerd (gedegeneerd) 

• redundantie belangrijk: beschermen tegen mutaties en flexibiliteit (verhogen robuustheid van genetische informatie, minimaliseren genetische fouten)

1 full genome (entire set of DNA in humans) is split into 23 chromosomes paren: Menselijk cellen bevatten 46 chromosomen:

• 22 paar autosomen

• 1 paar geslachtschromosomen (XX, XY)

waarom chromosomen?

• helpen bij organisatie van DNA, beschermen genetische informatie en correct verdelen tijdens celdeling

DNA is extreem lang, 1 cel bijna 2 meter:

• DNA wikkelt zich rond histonen → nucleosomen

• nucleosomen vouwen zich op → chromatine

• chromatine vouwt zich verder → chromosomen

Celdeling en genetische variatie

1. mitose: produceert 2 identieke dochtercellen (diploïd) voor celgroei en herstel.

• aanmaak nieuwe lichaamscellen

2. meiose: produceert geslachtscellen met de helft van DNA (haploïde). Hoe ontstaat genetische variatie?

• Crossing-over: uitwisseling van genetische materiaal tussen homologe chromosomen → diversiteit

• Onafhankelijke segregatie: willekeurige verdeling van chromosomen.

Mendel's Tweede Wet: Onafhankelijke Assortiment

• Mendel ontdekte dat verschillende eigenschappen onafhankelijk van elkaar erven.

• Dit geldt als genen op verschillende chromosomen liggen.

• Maar als genen dicht bij elkaar op hetzelfde chromosoom liggen, kunnen ze gekoppeld erven

Genetische variatie: Mutaties en epigenetica

• Mutaties: Willekeurige veranderingen in DNA.

• Crossing-over: Wisseling van DNA tussen chromosomen tijdens meiose.

• Epigenetische modificaties: Chemische veranderingen die bepalen welke genen aan of uit staan, zonder dat de DNA-sequentie verandert.

🔹 Waarom is dit belangrijk?

Genetische variatie is de motor van evolutie. Zonder variatie zouden natuurlijke selectie en aanpassing niet mogelijk zijn.

Omics: De toekomst van genetica → Moderne genetica kijkt verder dan alleen DNA:

• Genomics: Bestudeert het hele genoom.

• Transcriptomics: Onderzoekt RNA-expressie.

• Proteomics: Bestudeert eiwitten en hun interacties.

• Metabolomics: Onderzoekt metabolieten en chemische processen.

🔹 Waarom is dit belangrijk?

Genetische expressie wordt beïnvloed door omgevingsfactoren, en deze omics-gebieden helpen bij het begrijpen van complexe genetische processen.

HOORCOLLEGE 4 (12-2-2025)

Genetische regulatie: niet alle genen zijn altijd actief. Regulatie vindt plaats via:

• promotor- en enhancer-sequenties: beïnvloeden hoeveel RNA wordt geproduceerd

• epigenetische modificaties: chemische veranderingen aan DNA die genactiviteit beïnvloeden

• RNA-interferentie: klein RNA blokkeert eiwitproductie

• redundantie: meerdere codons kunnen voor hetzelfde aminozuur coderen, wat mutaties minder schadelijk maakt.

-kwantitatieve eigenschappen (complex) zijn een uitzondering op Mendels tweede wet van onafhankelijke segregatie. -Hierbij zijn meerdere genen betrokken: continue verdeling van fenotypen. 

• polygenische overerving (eigenschappen die door meerdere genen worden beïnvloed)

• VB: lengte, huidskleur. gewicht, IQ

• graduele verdeling → waar genen samen werken, wordt de variatie normaal verdeeld

bell curve: typisch voor kwantitatieve eigenschappen

Bij klassieke Mendeliaanse overerving: discrete categorieën (geel/groen bij erwten) Overerving wordt een eigenschap bepaald door 1 gen (dominant of recessief)

polygenetische eigenschappen: worden beïnvloed door meerdere genen. 

Hoe continu en toch Mendeliaans?

• mendel’s wetten zijn nog steeds van toepassing op individuele genen, maar wanneer meerdere genen bijdragen aan een eigenschap, ontstaat een glijdende schaal van fenotypen.

Genotypen= de combinatie van allelen op een locus of loci

Fenotypen= waarneembare kenmerk dat wordt veroorzaakt door genotypen

Waarom minder fenotypen dan genotypen?

• Genotypen kunnen verschillen, maar sommige combinaties produceren hetzelfde fenotypische effect/uitkomst

• Dit komt doordat de effecten van individuele genen optellen, en sommige combinaties dezelfde uiteindelijke eigenschap produceren.

 normaal verdeeld: niet dominant of recessief, maar additief:

• Elk dominant allel draagt een

klein effect bij aan het fenotype.

• Hoe meer dominante allelen een individu heeft, hoe sterker de expressie van de eigenschap.

definitie additieve genetische effecten: 

"De onafhankelijke effecten van allelen of loci die optellen, in tegenstelling tot dominante of epistatische interacties."

>Sommige eigenschappen worden grotendeels genetisch bepaald (nature), terwijl anderen sterk beïnvloed worden door de omgeving (nurture). Wetenschappers meten dit door:

• Adoptieonderzoeken: Bestuderen kinderen die in een andere familie opgroeien om de invloed van de omgeving te meten.

• Overeenkomsten met biologische ouders → wijzen op genetische invloed.

• Overeenkomsten met adoptieve ouders → wijzen op omgevingsinvloed.

• Tweelingonderzoeken: Vergelijken MZ eeneiige tweelingen (100% genetisch identiek) met DZ twee-eiige tweelingen (50% genetisch gedeeld) om genetische invloeden te isoleren.

• Familie- en broers/zussenstudies: Vergelijken genetische verwantschap met fenotypische overeenkomsten.

G+E= biologische broers/zussen die samen opgroeien.

lager, maar significante correlaties voor genetics= biologische familieleden die apart opgroeien.

environmental (adoptie)= ook correlatie → omgevingsinvloed!

IQ= sterke genetische basis en invloed van omgeving

Schizofrenie

• eerste adoptieonderzoek (47 kinderen): 10% van geadopteerde kinderen met moeder die schizofrenie hebben, ontwikkelen schizofrenie → sterke genetische component

• recente studie (361 kinderen met biologische moeders met schizofrenie): 4.9% ontwikkelde schizofrenie, 9.1% spectrumstoornis

• 1.1% van de kinderen zonder schizofrene moeder ontwikkelde schizofrenie

• omgevingseffecten beïnvloedt uiteindelijke ontwikkeling van de stoornis

Problemen bij adoptie- en tweelingstudies

• selectieve plaatsing: adoptiekinderen worden niet willekeurig toegewezen aan gezinnen, maar vaak overeenkomsten met hun biologische familie

• prenatale omgeving: de invloed van de biologische moeder begint al tijdens de zwangerschap

• niet representatief: adoptiekinderen kunnen verschillen van de algemene populatie (vaker geselecteerd door stabiele gezinnen)

>tweelingenstudies: begrijpen in hoeverre genetische en omgevingsfactoren bijdragen aan bepaalde kenmerken

• eigenschap volledig genetisch → dan MZ tweelingen exact hetzelfde moeten scoren

• eigenschap volledig door omgeving → correlatie tussen MZ en DZ tweelingen hetzelfde zijn

MZ tweelingen delen 100% en DZ tweelingen 50% genen. Dit komt door meiose, waarbij chromosomen willekeurig worden gedragen van ouders op kinderen. Theoretisch kunnen DZ-tweelingen soms genetische overlap hebben die net iets afwijkt van 50%, maar in de praktijk dicht bij gemiddelde

Een hoge correlatie tussen MZ-tweelingen betekent niet automatisch dat een eigenschap genetisch bepaald is. Omdat tweelingen in dezelfde omgeving opgroeien. Dus controle nodig: de vergelijking tussen MZ en DZ tweelingen → onderscheiden genetische en gedeelde omgevingsinvloeden

Additieve Genetische effecten A

• onafhankelijke effecten van allelen die samen een eigenschap beïnvloeden. Elke kopie van een gunstig allel levert een gelijkmatige bijdrage aan eigenschap. Dus genetische effecten tellen op zonder onderlinge interacties.

Stel, een eigenschap wordt beïnvloed door drie genen (A, B en C):

Elke dominante versie (A, B, C) verhoogt de eigenschap met een vaste hoeveelheid.

Meer dominante allelen = sterker effect.

• Erfelijkheid schatten: In tweelingstudies wordt A gebruikt om te bepalen hoe sterk genetica een eigenschap beïnvloedt.

Berekenen genetische invloed: verschil in correlatie tussen MZ- en DZ tweelingen wordt gebruikt om de erfelijkheid van een eigenschap te bereken:

H= aandeel van de variatie in fenotypisch kenmerk dat wordt verklaard door genetische verschillen tussen individuen in een populatie. Dus de mate in welke genetische verschillen een rol spelen in de variatie van een eigenschap binnen de populatie.

• Fenotypische variatie (VP)= Totaal waargenomen variatie in een eigenschap.

• Genetische variatie (VG​) = Deel van de variatie dat wordt veroorzaakt door genetische verschillen.

• Omgevingsvariatie (VE) = Deel van de variatie dat wordt veroorzaakt door omgevingsfactoren.

Heritability wordt meestal uitgedrukt als een waarde tussen 0 en 1 (of 0% - 100%):

• Hoge erfelijkheid ( 1): De eigenschap wordt sterk door genetica beïnvloed (bijv. oogkleur).

• Lage erfelijkheid ( 0): De eigenschap wordt vooral door de omgeving beïnvloed (bijv. taal die iemand spreekt).

• Heritability verwijst naar populaties, niet individuen

• Het is afhankelijk van de omgeving – een eigenschap kan hoge erfelijkheid hebben in één omgeving, maar lage erfelijkheid in een andere.

• Een hoge heritability betekent niet dat een eigenschap ‘genetisch bepaald’ is. Voorbeeld: Lengte heeft een hoge erfelijkheid (~80%), maar kan nog steeds beïnvloed worden door voeding

Shared environments effects, C

• definitie: Gedeelde omgevingsinvloeden zijn alle niet-genetische factoren die ervoor zorgen dat familieleden meer op elkaar lijken.

• opvoeding dezelfde ouders, wonen in dezelfde buurt, scholing, etc

• Alleen de mate waarin deze factoren leiden tot meer gelijkenis telt als gedeelde omgevingsinvloed.

• Meting: 

A. Tweelingstudies ]

Hypothese: Als tweelingen die niet identiek zijn (twee-eiig, DZ) evenveel op elkaar lijken als eeneiige tweelingen (MZ), dan komt dat door de gedeelde omgeving.

Waarom? Omdat eeneiige tweelingen 100% genetisch identiek zijn en twee-eiige tweelingen slechts 50% delen, maar beide soorten tweelingen meestal in dezelfde omgeving opgroeien.

Als beide groepen evenveel op elkaar lijken, dan is de omgeving de bepalende factor.

 B. Adoptieonderzoeken 

Hypothese: Als geadopteerde broers en zussen (die genetisch niet verwant zijn) evenveel op elkaar lijken als biologische broers en zussen, dan is dat een aanwijzing voor gedeelde omgevingsinvloeden.

Waarom? Omdat geadopteerde kinderen geen genetische verwantschap hebben, maar wél in hetzelfde huis opgroeien.

Unique environments effects, E 

• definitie: niet-gedeelde (unieke) omgevingsinvloeden zijn alle omgevingsfactoren die ervoor zorgen dat familieleden van elkaar verschillen in plaats van op elkaar lijken. Dit zijn niet-genetische factoren die niet gedeeld worden met andere familieleden.

• ongelijke behandeling door ouders, verschillende vriendengroepen, unieke levensgebeurtenissen

Eeneiige tweelingen (MZ) hebben 100% identieke genen.

Als ze verschillen in eigenschappen (bijv. persoonlijkheid, voorkeuren, mentale gezondheid), kan dat niet door genetische variatie komen.

De enige verklaringen zijn:

• Unieke omgevingsinvloeden (E) → verschillen in ervaringen, vrienden, ongelukken, enz.

• Meetfouten → soms zijn gemeten verschillen niet echt, maar veroorzaakt door ruis in de gegevens.

Het ACE-model wordt gebruikt om variatie in eigenschappen te verklaren:

• A (Additieve genetica) → Overeenkomsten door erfelijkheid.

• C (Gedeelde omgeving) → Overeenkomsten door opvoeding en gedeelde omstandigheden.

• E (Unieke omgeving) → Verschillen tussen individuen door unieke levenservaringen.

Hoe berekenen genetische invloed?

Het verschil in correlatie tussen MZ- en DZ-tweelingen wordt gebruikt om de erfelijkheid (heritability) van een eigenschap te berekenen. Dit leidt tot de formule:

waarbij A staat voor de genetische bijdrage aan een eigenschap.
Verder wordt de gedeelde omgeving (C) berekend als:

Wat betekenen deze resultaten?

• Als rMZ ≈ rDZ, dan is de eigenschap voornamelijk door de gedeelde omgeving bepaald.

• Als rMZ veel hoger is dan rDZ, dan heeft genetica een grote invloed.

• Als rMZ < 1, dan is er invloed van unieke omgeving en meetfouten.

Kritiek op tweelingenstudies:

1. De "equal environment assumption": Tweelingenstudies gaan ervan uit dat MZ- en DZ-tweelingen een vergelijkbare omgeving delen. Maar ouders en leraren behandelen MZ-tweelingen vaak hetzelfde, wat de schattingen kan vertekenen.

2. Selectiebias: Tweelingen verschillen in sociaal-economische omstandigheden en gezondheidsfactoren, wat de resultaten kan beïnvloeden.