Pharmacovigilance - Exercices d'application TD 2024-2025

Premier cas: Patiente sous MERCILON®

Informations générales

• Patiente B.M., âgée de 40 ans, sans antécédents médicaux notables.

• Traitement avec MERCILON® (Ethinyl Estradiol + Desogestrel), un contraceptif oral combiné, initié mi-juin 2019.

• Plainte initiale de douleurs à l'épaule droite survenue le 16-07-2019, sans cause traumatique évidente.

• Consultation médicale le 29-07-2019 en raison de la persistance et de l'aggravation des douleurs à l'épaule, limitant les mouvements.

• Arrêt immédiat du traitement par le médecin traitant suspectant un effet secondaire médicamenteux.

• Hospitalisation rapide dans un service de pneumologie suite à un diagnostic confirmé d'embolie pulmonaire bilatérale.

• Mise sous anticoagulant (Héparine de Bas Poids Moléculaire) en urgence, suivie d'un relais par anticoagulants oraux.

Niveau d'informativité

Pour chaque couple Effet Indésirable (EI) / Médicament, une évaluation rigoureuse du niveau d'informativité (NI) est осуществлялась selon les critères suivants, afin de déterminer la force du signalement:

• a: Délai de survenue de l'effet indésirable (EI) par rapport au début de la période d'exposition au médicament. Ce délai est crucial pour établir une relation temporelle plausible.

• b: Actions entreprises concernant le médicament : arrêt, poursuite, ou modification de la posologie. L'impact de ces actions sur l'évolution de l'EI est un indicateur clé.

Les niveaux d'informativité sont définis comme suit :

• Si a et b sont renseignés de manière complète et cohérente, NI = 2. (Information complète)

• Si a ou (exclusif) b est renseigné, NI = 1. (Information partielle)

• Si ni a, ni b ne sont renseignés, NI = 0. (Information minimale)

Chronologie

Évaluation de la chronologie

L'évaluation de la chronologie est basée sur l'imputabilité temporelle, c'est-à-dire la séquence temporelle entre l'administration du médicament et l'apparition et l'évolution de l'effet indésirable. Les catégories sont rigoureusement définies :

• Suggestive : Délai d'apparition de l'effet compatible avec le profil pharmacologique du médicament et le délai de survenue typique de l'EI. Cela implique une régression significative (amélioration clinique ou biologique) de l'effet à l'arrêt du médicament (avec ou sans traitement symptomatique) et un recul suffisant pour observer cette régression, ou lors de la diminution de posologie pour un effet dose-dépendant. On distingue:

  • R(+) : Réadministration du médicament positive (réapparition de l'effet).

  • R(0) : Réadministration du médicament neutre (pas de changement).

  • R(-) : Réadministration du médicament négative (pas de réapparition de l'effet).

• Non concluante :

  • Lésions irréversibles ou décès empêchant l'évaluation de la réversibilité.

  • Évolution inconnue de l'effet indésirable.

  • Recul insuffisant après l'arrêt du médicament pour évaluer la régression.

  • Persistance de l'effet malgré l'arrêt du médicament, ou médicament non arrêté.

  • Persistance de l'effet après une administration unique du médicament.

• Non suggestive : Absence de régression des manifestations de type réversible malgré l'arrêt du médicament avec un recul suffisant pour observer une amélioration.

  • Régression complète de l'effet malgré la poursuite du médicament.

• Incompatible : Délai de survenue de l'effet indésirable incompatible avec le mécanisme d'action du médicament ou le délai de survenue connu de cet effet.

Codification Chronologie:

• Suggestive:

  • R(+) : C3

  • R(0) : C1

  • R(-) : C3

• Compatible:

  • R(+) : C2

  • R(0) : C1

  • R(-): C3

• Non Concluante: C1

• Non suggestive: C1

• Incompatible: C0

Sémiologie

L'évaluation de la sémiologie est une analyse approfondie des signes cliniques et paracliniques, visant à renforcer ou à infirmer le lien entre le médicament et l'effet indésirable. Elle prend en compte :

• La sémiologie clinique (symptômes, signes physiques) ou paraclinique (anomalies biologiques, radiologiques).

• Le rôle du médicament dans la genèse de l'effet (évocateur ou non).

• Les facteurs favorisants (âge, sexe, comorbidités, interactions médicamenteuses) validés par des données scientifiques.

On considère que la sémiologie est évocatrice du rôle du médicament ET qu'il existe un facteur favorisant bien validé, OU si la sémiologie est évocatrice du rôle du médicament OU qu'il existe un facteur favorisant bien validé.

La nature évocatrice peut être due :

• Aux propriétés pharmacologiques connues du médicament, expliquant l'effet observé.

• À des signes cliniques évoquant un syndrome de sevrage lors de l'arrêt du médicament.

• À la localisation spécifique des effets observés, en lien avec la distribution du médicament.

Il faut aussi considérer l'existence d'un examen complémentaire spécifique et fiable (L) du couple effet indésirable/médicament (exemple : anticorps spécifiques), ou la réponse positive à un antidote spécifique.

Et évaluer si une autre cause non médicamenteuse est absente après bilan approprié, non recherchée (ou bilan incomplet) ou présente.

Codification Sémiologie:

• Si sémiologie évocatrice ET facteur favorisant validé:

  • L(+) : S3

  • L(0) : S3

  • L(-) : S2

• Si sémiologie évocatrice OU facteur favorisant validé:

  • L(+) : S3

  • L(0) : S3

  • L(-) : S1

• Ni sémiologie évocatrice, ni facteur favorisant validé:

  • L(+) : S3

  • L(0) : S2

  • L(-) : S1

• Autre(s) cause(s) non médicamenteuse(s):

  • Absente après bilan approprié: S1

  • Non recherchée (ou bilan incomplet): S1

  • Présente: S0

Imputabilité intrinsèque

L'imputabilité intrinsèque est déterminée par la combinaison des scores chronologique et sémiologique. Le tableau suivant donne le score d'imputabilité intrinsèque (I) en fonction des scores chronologique (C) et sémiologique (S) :

Imputabilité extrinsèque

L'imputabilité extrinsèque est évaluée en recherchant exhaustivement si l'effet indésirable est déjà documenté et retrouvé dans le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) du médicament, ou dans d'autres sources d'information validées (bases de données de pharmacovigilance, publications scientifiques).

• B4: Effet retrouvé dans le RCP.

Deuxième cas: Patient sous Amoxicilline + Acide clavulanique et Paracétamol

Informations générales

• Patient B.W., âgé de 20 ans, sans antécédents allergiques connus (à vérifier).

• Présente un syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) sévère, une réaction cutanée bulleuse rare mais grave, ainsi qu'une atteinte hépatique (élévation des transaminases à 61 UI/l, signe d'une cytolyse hépatique).

• Survenue des premiers signes 7 jours après le début d'un traitement par:

  • Amoxicilline + Acide clavulanique (Augmentin®) 1g/j, un antibiotique de la famille des pénicillines.

  • Paracétamol (Doliprane®) 500mg 4 x/j pour une bronchite aiguë.

• La maman rapporte une suspicion d'allergie à la pénicilline dans l'enfance (information à confirmer par des tests allergologiques).

• Les 2 médicaments (Amoxicilline + Acide clavulanique et Paracétamol) ont été immédiatement arrêtés dès la suspicion du SSJ.

• Le paracétamol a été réintroduit ultérieurement suite à une surinfection bronchique documentée, sous surveillance étroite, sans récidive ni aggravation du syndrome de Stevens-Johnson.

• L'évolution clinique après prise en charge spécialisée en réanimation est favorable, avec une régression progressive des lésions cutanées et une normalisation des paramètres hépatiques.

Niveau d'informativité

Identique au premier cas. L'évaluation suit les mêmes principes pour chaque médicament suspecté.

• Si a et b sont renseignés, NI = 2.

• Si a ou (exclusif) b est renseigné, NI = 1.

• Si ni a, ni b ne sont renseignés, NI = 0.

Chronologie

Amoxicilline + Acide clavulanique

Classement chronologique selon le tableau fourni, tenant compte du délai d'apparition du SSJ après le début du traitement, de l'arrêt du médicament, et de l'amélioration clinique progressive.

Paracétamol

Classement chronologique selon le tableau fourni, prenant en compte la réintroduction du médicament sans nouvelle apparition de signes de SSJ.

Sémiologie

Amoxicilline + Acide clavulanique

Evaluation basée sur les critères de sémiologie clinique (type et distribution des lésions cutanées, atteinte muqueuse), facteurs favorisants (allergie aux pénicillines), et éventuels examens complémentaires (biopsie cutanée) pour le couple Amoxicilline + Acide clavulanique / Syndrome de Stevens-Johnson.

Paracétamol

Evaluation similaire pour le Paracétamol, en considérant la chronologie et l'absence de récidive lors de la réintroduction.

Imputabilité intrinsèque

Amoxicilline + Acide clavulanique

• Chronologie : C3 (Suggestive)

• Sémiologie: S3 (Sémiologie très évocatrice d'un SSJ)

• Imputabilité intrinsèque: I6 (Forte imputabilité)

Paracétamol

• Chronologie C1 (Non Concluante)

• Sémiologie: S1 (Peu évocatrice)

• Imputabilité intrinsèque: I1 (Faible imputabilité)

Ce score est déterminé par la combinaison des scores chronologique et sémiologique selon le tableau vu précédemment.

Imputabilité extrinsèque

• B4 : Effet retrouvé dans le RCP pour l’Amoxicilline + Acide clavulanique (le SSJ est un effet indésirable connu, bien que rare, des pénicillines).

• B1