Notes de Cours sur les Antibiotiques

Introduction

• Les antibiotiques sont essentiels en médecine moderne pour traiter les infections bactériennes.

• Leur découverte et leur développement ont révolutionné le traitement des maladies infectieuses, réduisant considérablement la morbidité et la mortalité.

Histoire des Antibiotiques

• 1928 : Alexander Fleming

• Découverte de l'effet antibiotique de Penicillium notatum.

  • Observation de la destruction des bactéries de staphylocoque par cette moisissure.

  • Fleming a reçu le prix Nobel pour cette découverte, marquant le début de l'ère des antibiotiques.

• 1941 : SA Waksman

• Définition d'un antibiotique : substance produite par un micro-organisme capable d'inhiber le développement ou de détruire d'autres micro-organismes.

  • Waksman a également découvert plusieurs antibiotiques importants, tels que la streptomycine.

• 1946 : Production Industrielle

• Début de la production industrielle d'antibiotiques.

  • La production à grande échelle de pénicilline a permis de traiter efficacement les infections pendant la Seconde Guerre mondiale.

Définition des Antibiotiques (ATB)

• Origine

• Molécules initialement produites par des micro-organismes (bactéries, levures, actinomycètes).

  • Rôle : Supprimer la croissance ou détruire d’autres micro-organismes.

  • Ces substances offrent un avantage compétitif aux micro-organismes producteurs dans leur environnement naturel.

• Généralisation

• Le terme s’est étendu aux antimicrobiens chimiques.

  • Incluant les molécules synthétiques qui imitent ou améliorent l'activité des antibiotiques naturels.

• Rôle des ATB

• Réduire la quantité de bactéries au niveau du site infectieux pour permettre au système immunitaire de jouer son rôle.

  • Essentiel pour les infections où la réponse immunitaire seule est insuffisante.

Classification des ATB

• Famille

• Basée sur : Squelette chimique commun.

  • Propriétés communes :

  • Mécanisme d'action.

  • Résistance.

  • Pharmacocinétique (cinétique).

  • Effets indésirables.

  • Exemples : Pénicillines, céphalosporines, macrolides, aminosides, tétracyclines, etc.

• Spectre

• Micro-organismes sensibles :

  • Gram + / Gram -.

  • Bacilles / Coques.

  • Aérobie / Anaérobie.

  • Large / Étroit.

  • Le spectre d'activité détermine quelles bactéries seront affectées par l'ATB.

• Pharmacodynamie

• Nature de l'effet : Bactéricide / Bactériostatique.

  • La concentration de l'antibiotique et le temps d'exposition sont des facteurs importants.

Bactériostatique vs. Bactéricide

• Bactériostatique

• Inhibition de la prolifération bactérienne.

  • Permet au système immunitaire deClearance les bactéries.

  • Exemples: Tétracyclines, macrolides, sulfamides.

• Bactéricide

• Substance capable de tuer les bactéries.

  • Peut entraîner la libération de toxines microbiennes et des réponses inflammatoires.

  • Exemples: Pénicillines, céphalosporines, aminosides, quinolones.

Mécanismes d'Action et de Résistance

• Mécanismes d'Action

• Inhibition de la synthèse de la paroi cellulaire (ex: β-lactamines).

• Inhibition de la synthèse protéique (ex: macrolides, aminosides).

• Inhibition de la réplication de l'ADN (ex: quinolones).

• Inhibition des voies métaboliques essentielles (ex: sulfamides).

• Mécanismes de Résistance

• Inactivation enzymatique de l'antibiotique (ex: β-lactamases).

• Modification de la cible de l'antibiotique (ex: mutations ribosomales).

• Diminution de l'accumulation de l'antibiotique (ex: efflux).

• Contournement de la voie métabolique inhibée.

Mécanismes de Résistance

• Résistances Naturelles

• Propriété intrinsèque de la bactérie.

  • Exemples : Absence de cible de l'ATB, imperméabilité de la paroi.

• Résistances Acquises

• Modifications (mutations) ponctuelles : Fréquence de 10^{-6} à 10^{-9}.

  • Acquisition de matériel génétique transmissible.

  • Sélection de bactéries résistantes (sur lesquelles on peut agir).

  • Transfert de gènes de résistance par plasmides, transposons ou intégrons.

Évolution Permanente des Résistances

• Conséquences

• En Europe, 25 000 patients décèdent chaque année d'infections à BMR (Bactéries Multi-Résistantes) non traitées.

  • Toute prescription d'ATB a un impact sur la résistance, soulignant la nécessité d'une utilisation prudente.

• Enjeu de Santé Publique

• Les résistances bactériennes sont l'affaire de tous.

  • Les antibiotiques sont un bien durable à préserver.

  • Nécessité de promouvoir l'utilisation responsable des antibiotiques pour minimiser la sélection de souches résistantes.

Relation Consommation - Résistance

• Consommation

• Plus la consommation d'antibiotiques est élevée, plus la pression de sélection des résistances est forte.

• Mesures de contrôle

• Restriction de l'utilisation de certains antibiotiques.

• Amélioration de l'hygiène hospitalière pour prévenir la propagation des infections.

• Surveillance des résistances bactériennes pour adapter les traitements.

Développement de Nouveaux ATB

• Défis

• Le développement de nouveaux antibiotiques est coûteux et prend du temps.

• Les résistances émergent rapidement, réduisant la durée de vie des nouveaux ATB.

• Pourcentages

• 6.5 %, 9 %, 2.2 % (sans contexte précis dans le texte).

• Ces chiffres pourraient représenter des taux d'échec de développement ou des diminutions d'investissement.

Nécessité de Sauver les Antibiotiques (OMS, 2012)

• Menace

• La médecine moderne est menacée dans son ensemble (oncologie, greffes, prothèses, etc.).

  • Les infections post-opératoires et les complications infectieuses deviennent plus difficiles à traiter.

Propriétés Idéales d'un ATB

• Activité sélective.

• Effet bactéricide (important).

• Pas de résistance.

• Efficacité inchangée par les liquides physiologiques.

• Bonnes concentrations dans les sites infectieux.

• Temps de contact suffisant.

• Faible toxicité pour l'hôte.

Décision d'Antibiothérapie

• Infection Bactérienne ?

• Marqueurs biologiques :

  • Leucocytes, CRP : Sensibles, peu spécifiques.

  • PCT (Procalcitonine) : Plus spécifique, seuil à 0.25 ng/ml.

  • La PCT est un marqueur plus fiable pour distinguer les infections bactériennes des infections virales.

Antibiothérapie Probabiliste

• Choix Dépendant de :

1. Type d'infection : Localisation, PK/PD (Pharmacocinétique/Pharmacodynamie).

2. Bactérie(s) suspectée(s) : Type d'infection, épidémiologie nationale et locale, antécédents du patient (BMR, ATB).

3. Terrain : Immunodépression (ID), grossesse, nouveau-né (Nné), âge, allergie, Insuffisance Rénale Aiguë (IRA).

• Nécessité d'adapter les recommandations et consensus au patient.

• Attendre les résultats microbiologiques si la situation le permet.

• Adapter en fonction de l'examen direct.

Associations d'ATB

• Justification Limitée

• Éviter si la bactérie devient facilement résistante en cours de traitement.

  • Élargir le spectre : Examen direct rapide idéal, mais souvent non applicable.

• Indications Possibles

• Infections graves et/ou Facteurs de Risque (FDR) de SARM (Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline).

• Infections à plusieurs germes.

• Synergie (vitesse de bactéricidie) : Principalement pour un couple comprenant un aminoside. Intérêt démontré dans les infections endovasculaires et théorique dans le choc septique.

• Infections sévères d'étiologie inconnue.

ATB en Prophylaxie

• Antécédents.

• Prévenir les surinfections.

• Prévenir l'extension d'une infection localisée.

• Chirurgie / Acte invasif.

• Voyage dans des zones à risque.

Variabilité de la Réponse aux ATB

• Facteurs Influents

• Résistance bactérienne.

• Effet inoculum : Si la charge bactérienne I > 10^8 cfu/ml (élevé), comme dans les suppurations. Impact sur la CMI (Concentration Minimale Inhibitrice) des β-lactamines et des glycopeptides.

• État métabolique : Bactéricidie maximale si les germes sont en phase de croissance rapide. Si les ressources nutritives sont insuffisantes, la croissance bactérienne ralentit, affectant l'efficacité des ATB.

• Biofilms : Les bactéries en biofilm sont plus résistantes aux antibiotiques.