Physiologie II – Steuerung der Nahrungsaufnahme

關於食物攝取的一般資訊

為何攝取食物？
- 活體生物需要持續足夠的能量來應付：
  - 基礎代謝
  - 效能
  - 體溫調節
  - 彌補透過熱量或排泄物的損失
- 能量不足會導致飢餓，進而攝取食物。
- 身體擁有能量儲存：
  - 脂肪儲存（長期儲存）
  - 肝醣（短期儲存）
- 「飢餓是身體對生存必需的蛋白質、脂肪和碳水化合物需求的心理表現。」
- 食物攝取：
  - 「食物（和液體）需求的解剖生理基礎是內部和外部刺激、相關受體、資訊傳輸系統和中央處理機制，以及內生節律和對特殊環境條件的適應的一個複雜的條件組合。」
- 動機：
  - 主要：有機需求
  - 次要：學習經驗、獎勵
攝取食物多久？
- 食物要求：
  - 品質：
    - 應滿足能量和必需營養素的需求。
    - 應易於消化（不同動物物種在解剖學和生理學上有所差異）。
  - 數量：
    - 應滿足主觀的飢餓感（足夠大的份量）。
    - 應根據需要頻繁攝取（根據動物物種和效能，餵食頻率不同）。
  - 食物攝取會導致飽足。
食物攝取的影響因素
- 中樞神經系統 (ZNS)：
  - 下丘腦（間腦）的兩個中心 + 延髓（腦幹）與孤束核 (NTS) 和迷走神經核
- 荷爾蒙和肽：
  - 合成/分解、中樞/周圍、食慾促進/食慾抑制的「腸腦荷爾蒙」
- 食物因素：
  - 味道、氣味、外觀（鳥類）、質地、溫度
- 個體因素：
  - 動物物種、年齡、效能、經驗、偏好、厭惡、健康狀況、心理因素
- 環境因素：
  - 日/夜、季節、溫度、水供應
- 調節：
  - 短期調節：主要透過胃腸道 (GIT) 信號 + 咀嚼/吞嚥；葡萄糖靜態理論
  - 長期調節：主要透過脂肪儲存的大小；脂肪靜態理論

調控機制

兩個中心控制食物攝取
- 對於中樞處理，下丘腦中有兩個區域特別值得一提：一個外側 (LH) 和一個腹內側 (VMH)。
  - 外側下丘腦 (LH)：「飢餓中心」，持續活躍。電刺激會啟動進食。
  - 腹內側下丘腦 (VMH)：「飽足中心」，抑制飢餓中心。電刺激會停止進食。
- 然而，僅僅由這兩個下丘腦核控制的概念過於簡單。
- 下丘腦在感知和整合大量信號方面具有複雜的功能。
- 影響飢餓感和飽足感的其他重要因素：
  - 一定的感官知覺（感知；也透過咀嚼/吞嚥）
  - 胃腸道的充盈狀態（吸收前）
  - 主要營養素——單獨或相互關係——及其代謝物
  - 荷爾蒙和類荷爾蒙信號物質，來自周圍或中樞神經系統
飢餓如何產生？
- 飢餓素 (Ghrelin)：食物攝取的啟動者
  - 空胃底腺（腸內分泌細胞）產生飢餓素。
  - 血漿中飢餓素升高會啟動尋找食物。
  - 飢餓素是一種由28個氨基酸 + 辛醯基組成的肽。它雖然能穿過血腦屏障，但效果不佳。
  - 飢餓素在反芻動物中的作用尚有爭議，但已證實在皺胃中形成，且當瘤胃充盈度下降時，血漿水平會增加。
  - 血液中的飢餓素作用於迷走神經傳入神經元上的生長激素促分泌素受體 (GHSR)。
  - 在下丘腦 (LH) 中，食慾被刺激（食慾促進作用），同時能量釋放被抑制。
  - 這會導致尋找/攝取食物和合成代謝作用。
  - 迷走神經切除術會導致即使飢餓素水平高也無法攝取食物。
  - GHSR是G蛋白偶聯的（\rightarrow 磷脂酶C \rightarrow IP3 \rightarrow Ca2+ \rightarrow Ca2+-鈣調蛋白 \rightarrow 食慾促進信號）。
  - 迷走神經被激活並刺激下丘腦自身產生飢餓素的神經元。
  - 這些飢餓素神經元興奮弓狀核中的神經元，使其神經遞質NPY（神經肽Y）和AgRP（刺豚鼠相關肽）的表達增加。
  - NPY和AgRP持續刺激外側下丘腦/腦室周圍區 (LH/PFA) 中刺激食慾的神經元，這些神經元又與延髓中的孤束核 (NTS) 有連接。
  - 這會導致尋找食物或攝取食物（也可透過實驗誘發）。
  - 同時，NPY和AgRP也抑制腦室旁核 (PVN) 中的食慾抑制（厭食）神經元。
  - 透過GABA也抑制了所謂的POMC/CART神經元，從而抑制了其（食慾抑制）對NTS的作用。
  - POMC = 前鴨絨皮質素 = 促腎上腺皮質激素 (ACTH) 的前體，而ACTH又是α-MSH（黑素細胞刺激素）的前體。
  - CART = 可卡因/安非他命調節轉錄物。
  - POMC/CART神經元對PVN中食慾抑制神經元的刺激作用也被抑制，這透過黑皮質素4受體（G蛋白偶聯 "\rightarrow" cAMP）介導。
  - 飢餓素神經元還會影響NPY/AgRP/GABA神經元的放電頻率（透過次極化）。
  - 之前稱為「食慾促進」的LH神經元合成食慾素（同義詞：下丘腦泌素）或MCH（黑色素濃縮激素）。
  - 這兩種神經肽都能促進食物攝取並建立能量儲備和細胞成分（合成代謝作用 "\rightarrow" 長期效果）。
  - MCH是α-MSH的功能拮抗劑。其合成代謝作用例如是透過抑制TSH釋放。 "\rightarrow" 「甲狀腺軸」受抑制，能量消耗減少。
  - 食慾素在腦幹中促進腎上腺素能神經元，這些神經元反過來會關閉膽鹼能、促進快速眼動睡眠的神經元。
  - 這會讓人保持清醒！其意義可能是透過足夠長的清醒期來實現尋找食物。
  - 食慾素缺乏 "\rightarrow" 嗜睡症。
飽足感如何產生？
- 飽足 (Sättigung) 與飽飫 (Sattheit) 不同。飽飫是指直到下一次飢餓感出現的狀態，並非立即就能達到。首先是關於限制餐食量的飽足信號。
- 吸收前飽足信號
  - 第一個飽足信號早在食物的味道、咀嚼和吞嚥時就開始發出。
  - 當胃部充盈時，飢餓素分泌減少。因此，攝取食物的主要信號消失。
  - 胃和腸道的牽張感受器也發送「吸收前」飽足信號。
  - 這些信號與腸道（反芻動物中為瘤胃）的化學感受器或滲透感受器信號一起，透過迷走神經傳遞到腦幹。
  - 激活牽張感受器的能力受粗纖維含量、吸水能力和食物黏度影響。
- 短期飽足信號
  - 特別是脂肪酸（和一些氨基酸）會導致十二指腸粘膜I細胞釋放膽囊收縮素 (CCK)。
  - CCK透過位於迷走神經上的CCK1受體發揮食慾抑制作用（旁分泌/神經性作用），甚至在門靜脈血液中濃度升高引起強烈內分泌作用之前就開始發揮作用。
  - 肽酪氨酸酪氨酸 (PYY) 在攝食後也從腸粘膜L細胞大量釋放，其結構與神經肽Y (NPY) 相似。
  - 它具有食慾抑制作用，可能透過神經肽Y2受體 (Y2R)。
  - 胰高血糖素樣肽1 (GLP-1) 也來自L細胞。它與GLP-2和食慾抑制素一樣，都合成自胰泌素原。
  - 它具有食慾抑制作用，可能透過GLP-1受體。關於其透過迷走神經作用或直接對NTS神經元產生內分泌作用的討論仍在進行中。
  - GLP-1和PYY也會延遲胃排空。它們的產生/釋放可透過大腸中的碳水化合物發酵而增加（\rightarrow 「迴腸制動」）。牽張感受器因此會被更長時間地興奮。
  - 腸道細菌消化複雜的多醣，然後主要以短鏈脂肪酸 (SCFA) 的形式被吸收。這些來自腸道的SCFA——依物種而異——在不同程度上用於能量獲取。
  - GLP-1還是一種有效的腸促胰島素，它導致胰島素釋放，就像來自十二指腸K細胞的葡萄糖依賴性促胰島素多肽 (GIP) 或胃抑制肽一樣，儘管GIP可能不作用於大腦。
  - GIP敲除小鼠不會變胖，無論攝取多少食物。
  - 食慾抑制素也像GLP-1一樣具有食慾抑制作用，儘管其對GLP-1受體的親和力低50倍。它可能調節能量代謝。
  - 食物攝取也因血液中提供能量的物質（「吸收後」）的上升而停止：
  - 氨基酸會迅速產生飽足感，但這更多歸因於例如CCK的釋放，而不是它們的代謝。（色氨酸？！）
  - 碳水化合物和脂肪對大多數動物物種來說是更重要的能量載體，其中葡萄糖——至少對單胃動物來說——具有特別重要的意義。
  - 葡萄糖水平在進食期間/之後短時間內上升，這被延髓和門靜脈壁中的葡萄糖感受器記錄下來，並減少攝食（迷走神經也參與其中）。
  - 在反芻動物中，血葡萄糖水平似乎不是攝食的決定因素——丙酸更重要。
  - 葡萄糖穩態理論
    - 大約60年前，Jean Mayer提出下丘腦中的葡萄糖感受器測量血糖水平，當血糖升高時，飽足感會增加，能量消耗也會增加（反之亦然）。
    - 今天，這個理論部分仍然成立，但似乎更多取決於神經細胞和肝臟對葡萄糖代謝的強度。
    - 理論：更多ATP "\rightarrow" Na/K-ATPase增強 "\rightarrow" 肝細胞和神經的膜電位升高（過極化） "\rightarrow" 傳向大腦的動作電位頻率下降 "\rightarrow" 飽足感產生。
    - 肝臟的餐後溫度升高可能也促成了飽足感 = 「恆溫理論」。
  - 胰島素在血糖升高時從胰腺內分泌的β細胞分泌（\rightarrow 目標：葡萄糖攝取到身體細胞中），並具有食慾抑制作用。然而，過高的胰島素劑量（低血糖）則會刺激食慾。
  - 澱粉樣蛋白與胰島素一起分泌（刺激也是血糖升高），並透過其對後區（延髓）的作用來抑制食物攝取。
  - 胰高血糖素通常在血糖水平低時從胰腺內分泌的α細胞分泌（\rightarrow 目標：肝醣分解），但在蛋白質豐富的飲食中也會分泌（可能主要在肉食動物中）。
  - 這使得氨基酸更容易被肝細胞吸收（\rightarrow 目標：糖質新生）。它隨後在肝臟中產生食慾抑制作用，這又透過迷走神經報告給大腦。
  - 其他刺激：甜味食物成分可以 возбуждать 消化道中的TRs（味覺受體），從而增強胰島素釋放。小心低糖產品？
- 食物攝取的長期調節
  - 脂肪細胞在脂肪儲存中形成脂肪細胞因子：（細胞信號物質=細胞因子）脂聯素、抵抗素、TNFα、視黃醇結合蛋白4、瘦素。
  - 瘦素根據能量儲備的大小調節能量攝取和消耗。它向大腦提供外周狀況的反饋。
  - 當脂肪儲備充足時，血液中會有大量瘦素，這會抑制食慾促進軸（例如透過作用於NPY/AgRP神經元）並促進食慾抑制軸（例如透過作用於POMC/CART神經元）。
  - 瘦素是一種蛋白質（126個氨基酸），透過膜結合的瘦素受體 (Ob-R) 發揮作用。Ob-R的短、可溶性片段 (sOB-R) 從細胞膜上裂解，決定了瘦素的生物利用度。
  - 瘦素缺乏的小鼠在NPY/AgRP神經元上發展出更多的興奮性突觸，並在POMC神經元上失去興奮性突觸。
  - 「按處方服用瘦素」能幫助肥胖者減肥嗎？
    - 不能，瘦素注射對肥胖者沒有減肥效果。他們已經有高瘦素水平——只是大腦沒有感知到。
    - 原因：瘦素抵抗，由於受體功能受損或瘦素運輸到大腦受阻，例如在高甘油三酯血症中。
    - 少量瘦素主要是為了防止飢餓（無NPY/AgRP抑制），大量瘦素則不是為了防止肥胖。
  - 脂肪細胞中的瘦素表達受胰島素刺激，可能透過葡萄糖代謝增加。
  - 因此，持續升高的胰島素水平（例如在胰島素抵抗；肥胖/糖尿病中）可能也會導致持續高瘦素水平，這可能導致瘦素抵抗。
  - 在這方面，胰島素也有助於長期調節。
  - 當然，位於POMC/CART軸並被瘦素激活的其他神經元也有助於長期飽足。
  - 迄今為止被稱為「食慾抑制」的PVN神經元產生各種信使物質，這些物質可減少食物攝取並導致儲存的能量儲備分解（分解代謝作用）。
  - 這包括催產素、促皮質素釋放激素 (CRH) 和促甲狀腺素釋放激素 (TRH)。
信使物質總結
- 食慾促進
  - 飢餓素 (Ghrelin)
  - NPY（神經肽Y）
  - AgRP（刺豚鼠相關蛋白）
  - MCH（黑色素濃縮激素）
  - 食慾素A和B
  - 半乳糖素 (Galanin)（以及GALP = 半乳糖素樣肽）
  - β-內啡肽
  - 強啡肽
  - 去甲腎上腺素
  - 瘦素（低水平）
- 食慾抑制
  - 瘦素（高水平）
  - α-MSH（α-促黑素細胞激素）
  - CRH（促皮質素釋放激素）
  - CART（可卡因和安非他命調節轉錄物）
  - TRH（促甲狀腺素釋放激素）
  - CCK（膽囊收縮素）
  - GLP-1（胰高血糖素樣肽1）
  - GIP（葡萄糖依賴性促胰島素多肽）
  - PYY（肽YY）
  - 胰島素
  - 澱粉樣蛋白
  - 蛋白質豐富飲食中的胰高血糖素
  - 食慾抑制素
  - 催產素
  - PP（胰多肽）
  - 尿皮質素
  - 5-羥色氨酸
  - 生長抑素
  - 血清素
  - 神經張力肽

菌群決定差異

今天我們知道腸道細菌對於從食物中獲取能量和能量儲存至關重要。
實驗：無菌鼠（= 在隔離器中無菌，食物高壓滅菌）與常規飼養的腸道菌群正常的小鼠：總體體脂增加42%。
來自盲腸的腸道細菌「定植」\rightarrow 總體體脂增加（同時能量攝取和消耗保持不變）
甚至有人認為腸道細菌的組成決定了一個人是否容易發胖。
腸道中存在細菌對食物的利用至關重要。
腸道菌群的組成對以下因素至關重要：
- 肥胖傾向
- 促炎細胞因子的釋放
- 肝臟和脂肪組織的胰島素抵抗
革蘭氏陰性菌 "\rightarrow" 脂多醣 (LPS) "\rightarrow" 細胞因子 "\rightarrow" 胰島素受體阻斷 "\rightarrow" 胰島素抵抗
腸桿菌減少，特別是具有高LPS合成活性的陰溝腸桿菌B29。
背景：革蘭氏陰性菌產生脂多醣 (LPS；內毒素) "\rightarrow" 上調肝臟/脂肪組織中的炎症介質 "\rightarrow" 胰島素抵抗。
實驗：一名肥胖患者接受了特殊飲食。他在開始時、9週後（-31公斤）和23週後（-51公斤）接受了檢查。他的腸道菌群發生了顯著變化，包括LPS合成。
陰溝腸桿菌B29 + 高脂肪飲食 "\rightarrow" 體重增加 "。
炎症標誌物…
- …在HFD+B29組中通常顯著升高
- …但在HFD+LB組中未升高
- …僅在肝臟和脂肪中升高，不在腸道中
基因與微生物組有何關係？
- 「我們的發現表明宿主基因影響人類腸道微生物組的組成，並能以影響宿主新陳代謝的方式產生影響。」