ПЭ

ПЭС применяют для предупреждения или купирования эпилептических припадков (судорог или соответствующих им эквивалентов).

Эпилепсия — это хроническое заболевание, характеризующееся повторными относительно стереотипными припадками, обусловленными патологическими электрическими разрядами в головном мозге.

1. Генерализованные припадки (патологическая активность в обоих полушариях):

   • Большие судорожные припадки: тонико-клонические судороги с потерей сознания.

   • Малые судорожные припадки (абсансы): кратковременная потеря сознания ($5-10$ с).

   • Миоклонус-эпилепсия: одиночные или повторяющиеся непроизвольные подергивания групп мышц без потери сознания.

2. Парциальные (фокальные) припадки: изменения на ЭЭГ в ограниченной области мозга.

3. Эпилептический статус: состояние, при котором большие припадки следуют один за другим более $5$ мин без восстановления сознания.

   • Наибольшую опасность представляет генерализованный тонико-клонический эпилептический статус.

     • диазепам и фенитоин (в виде натриевой соли), внутривенно.

Патогенез эпилепсии

Развитие эпилепсии связано с нарушением баланса между системами возбуждения и торможения:

• Возбуждающие медиаторы: глутамат, аспартат. Взаимодействуют с $NMDA$ и $AMPA$ рецепторами, связанными с быстрыми $Na^+$- каналами.

• Тормозные медиаторы: ГАМК, глицин.

• Генетические факторы: полиморфизм каналов ($Na^+$, $Ca^{2+}$, $K^+$) и транспортных систем (например, $K^+ / Cl^-$-котранспортер 2 ($KCC2$)). Дефекты гена $KCNQ$, кодирующего калиевые каналы $Kv7$, приводят к гиперактивности нейронов.

Классификация средств по механизму действия

Блокаторы потенциалзависимых $Na^+$ каналов

• Фенитоин

• Карбамазепин

• Ламотриджин

• Лакосамид

Средства, усиливающие тормозные эффекты (ГАМК-эргическая система)

1. Барбитураты: фенобарбитал, бензобарбитал, примидон.

2. Бензодиазепины: диазепам, клоназепам, лоразепам.

3. Влияющие на метаболизм ГАМК:

   • Вигабатрин (угнетает деградацию ГАМК)

   • Тиагабин (блокада обратного нейронального захвата ГАМК)

Блокаторы $Ca^{2+}$ каналов T-типа

• Этосуксимид

• Вальпроевая кислота

Активаторы $K^+$каналов ($Kv7$)

• Ретигабин

• Эзогабин

Средства, влияющие на выделение медиаторов и рецепторы

• Влияние на пресинаптические окончания: габапентин, леветирацетам, прегабалин.

• Антагонисты возбуждающих аминокислот: перампанел (угнетает глутаматные рецепторы), фелбамат.

Средства комбинированного действия

• Вальпроевая кислота

• Топирамат

Блокаторы потенциалзависимых Na+ каналов

Фенитоин (Дифенин*)

Первое ПЭС (1938)

Механизм действия:

• Блокирует потенциалзависимые Na+-каналы, снижая деполяризацию нейронов.

• Связывается с каналами в инактивированном состоянии, замедляя их переход в активную форму.

• Use-dependent эффект: степень связывания пропорциональна частоте открытия каналов. Блокирует преимущественно наиболее активные нейроны (эпилептический фокус), что объясняет отсутствие седативного действия.

Фармакологические эффекты:

• Противосудорожный (без снотворного эффекта).

• Антиаритмический (при передозировке СГ).

• Анальгетический (при невралгии тройничного нерва).

Применение:

• Профилактика парциальных и больших судорожных припадков.

• Купирование эпилептического статуса (внутривенно).

• Противопоказан при малых припадках (абсансах).

Фармакокинетика:

• Связывание с белками плазмы — 90%.

• Кинетика «нулевого порядка»: при насыщении ферментов печени даже небольшое увеличение дозы ведет к резкому росту концентрации и токсичности.

• t1/2​ варьирует от 12 до 36 ч.

• Индуктор микросомальных ферментов: ускоряет метаболизм ГКС, эстрогенов, теофиллина.

Побочные эффекты:

• Нистагм, атаксия, диплопия, тремор, головокружение.

• Гиперплазия десен (особенно у молодых).

• Гирсутизм (избыточное оволосение).

• Мегалобластная анемия (снижение уровня фолатов).

• Остеомаляция (нарушение метаболизма витамина D).

• Тератогенное действие.

Карбамазепин

Препарат выбора для предупреждения парциальных и больших судорожных припадков.

Механизм действия:

• Блокирует потенциалзависимые Na+-каналы постсинаптических и, вероятно, пресинаптических мембран (препятствуя выбросу медиатора).

Эффекты:

• Выраженный противоэпилептический.

• Нормотимический и антидепрессивный.

• Анальгетический (препарат выбора при невралгии тройничного нерва).

Фармакокинетика:

• Максимальная концентрация достигается через 4−5 ч.

• В грудном молоке концентрация составляет 60% от плазменной концентрации матери.

• Образует активный метаболит

• Автоиндукция: повышает скорость собственного метаболизма и метаболизма других ПЭС (клоназепама, ламотриджина, этосуксимида).

• Побочные эффекты: диплопия, атаксия, гипонатриемия, гипокальциемия, гепатит, нарушения кроветворения (лейкопения, агранулоцитоз), тератогенность.

Ламотриджин

Механизм действия: Блокада Na+-каналов и уменьшение выделения глутамата из пресинаптических окончаний.

Применение: Широкий спектр действия. Применяется практически при всех формах эпилепсии (включая абсансы) и при устойчивости к другим средствам.

Побочные эффекты: кожные высыпания, сонливость, диплопия, головная боль.

Средства, повышающие эффективность ГАМК-эргической системы

Барбитураты

Фенобарбитал (Люминал*)

• Механизм действия:

  • Взаимодействует с барбитуратными рецепторами ГАМК-A​.

  • Вызывает аллостерические изменения, повышая его чувствительность к ГАМК.

  • Это увеличивает ток ионов хлора в клетку, что ведет к гиперполяризации мембраны и снижению возбудимости нейронов.

  • Также влияет на проницаемость для Na+,K+,Ca2+ и проявляет антагонизм к глутамату.

• Эффекты: Противоэпилептический, седативный, снотворный.

• Применение: Профилактика больших и парциальных судорог. В форме натриевой соли вводится в/в для купирования эпилептического статуса.

• Фармакокинетика: t1/2​ у взрослых 2−4 сут. Выраженный индуктор микросомальных ферментов печени.

• Побочные эффекты: Гипотензия, сыпь, сонливость, депрессия, атаксия, кумуляция, толерантность и лекарственная зависимость.

• Противопоказания: Беременность, лактация, болезни печени/почек, миастения.

Бензобарбитал

• Применяется для предупреждения больших судорожных припадков. Вызывает сонливость, слабее фенобарбитала.

Примидон

• Сходен с фенобарбиталом, но менее токсичен и реже вызывает сонливость.

Бензодиазепины

Обладают противосудорожным, анксиолитическим, седативным, снотворным и миорелаксирующим действием (угнетение полисинаптических рефлексов спинного мозга).

Клоназепам

• Сильнейшее противосудорожное действие в группе.

• Применение: Профилактика малых припадков, парциальных судорог, миоклонус-эпилепсии; купирование статуса (в/в).

• Побочные эффекты: Утомляемость, атаксия, мышечная слабость, депрессия. У детей — риск нарушения умственного и физического развития.

Диазепам

• Препарат выбора для купирования эпилептического статуса (в/в, ректально).

• Недостатки: Кратковременность эффекта, риск угнетения дыхания и гипотензии.

Лоразепам

• По эффективности купирования статуса превосходит диазепам.

• Используется также при парциальной эпилепсии в комбинации.

• Риски: Апноэ, остановка сердца при быстром введении.

Средства, влияющие на метаболизм ГАМК в ЦНС

Виrабатрин

• структурный аналог ГАМК,

• необратимо ингибирует ГАМК-трансаминазу, участвуюшую в метаболизме ГАМК-а

• обладает широким спектром противосудорожного действия,

• Показания: профилактика больших судорожных припадков, парциальных припадков

Тиагабин

• блокирует обратный нейрональный захват ГАМК-а

• Показания: профилактика генерализованных и парциальных припадков.

• Потенцирует действие барбитуратов, бензодиазепинов и этанола.

• Побочные эффекты: седативное действие, сонливость, депрессию и психозы.

Средства, влияющие на выделение медиаторов из пресинаптических окончаний

Габапентин

• структурный аналог ГАМК, но эффект не связан с прямой стимуляцией ГАМК-рецепторов.

• Механизм действия:

  • Взаимодействует с α2​δ-субъединицей Ca2+-каналов N-типа на пресинаптической мембране.

  • Уменьшает вход Ca2+ и последующее выделение возбуждающих медиаторов.

  • Может способствовать высвобождению ГАМК.

• Применение: Доп средство при парциальных припадках, лечение невропатических болей.

• Побочные эффекты: Сонливость, головокружение, атаксия, тремор, головная боль.

Леветирацетам

• Механизм действия:

  • Избирательно связывается с белком SV2A мембраны синаптических везикул.

  • Нарушает высвобождение медиаторов при высокочастотной стимуляции, характерной для припадка.

• Применение: Фокальные судороги, первичные генерализованные тонико-клонические и миоклонические судороги.

• Побочные эффекты: Астения, атаксия, психические нарушения (агрессивность, ажитация, депрессия).

Средства, угнетающие действие возбуждающих аминокислот

Фелбамат

• Механизм действия: Блокирует глутаматные NMDA-рецепторы

• Обладает избирательностью действия; потенцирует эффект других ПЭС без седативного действия.

• Ограничения: Вызывает серьезные побочные эффекты — апластическую анемию и печеночную недостаточность.

Перампанел

• Механизм действия: Неконкурентный антагонист AMPA-рецепторов

• Применение: фокальные припадки

• Побочные эффекты: раздражительность и агрессия.

Блокаторы кальциевых каналов Т-типа

Этосуксимид

• Механизм: Блокирует Ca2+-каналы Т-типа в таламокортикальной области.

• Применение: Препарат выбора при абсансах.

• Фармакокинетика: Биодоступность ≈100%, метаболизм в печени, экскреция почками (20% в неизмененном виде).

• Побочные: тошнота, рвота, дискинезия, головная боль, тревога, редко — агранулоцитоз.

Средства комбинированного действия

Вальпроевая кислота (Депакин*)

• Механизмы:

  • Блокада Na+ каналов;

  • Увеличение ГАМК

    • ингибирует ГАМК-трансаминазу

    • активирует глутаматдекарбоксилазу

  • Блокада Ca2+ каналов Т-типа.

• Применение: все формы эпилепсии.

• Побочные: тремор, тромбоцитопения, ухудшение свертываемости крови.

• Противопоказания: болезни печени.

Топирамат

• Механизм:

  • Блокада Na+ каналов,

  • активация ГАМКA​-рецепторов,

  • антагонизм глутаматных рецепторов

• Побочные: Сонливость, анорексия, диплопия, заторможенность.

Классификация ПЭС по показаниям

1. Для предупреждения больших судорожных припадков:

   • Фенитоин, Карбамазепин, Ламотриджин

   • Фенобарбитал, Бензобарбитал, Примидон

   • Вигабатрин

   • Вальпроевая кислота, Топирамат

2. Для предупреждения абсансов:

   • Ламотриджин.

   • Клоназепам

   • Этосуксимид, Вальпроевая кислота

3. Для предупреждения миоклонус-эпилепсии:

   • Клоназепам,

   • Ламотриджин,

   • Вальпроевая кислота

4. Для предупреждения парциальных (фокальных) судорог:

   • Фенитоин, Карбамазепин, Ламотриджин

   • Фенобарбитал,

   • Клоназепам,

   • Вигабатрин,

   • Габапентин,

   • Топирамат, Вальпроевая кислота

5. Для купирования эпилептического статуса:

   • Фенитоин

   • Фенобарбитал

   • Клоназепам, Диазепам, Лоразепам