3. CHROMOSOMALE AFWIJKINGEN

VAN GENOTYPE NAAR FENOTYPE

TRISOMIE 21

• fenotypische variabilteit is te verklaren o.a. door;

  • liability threshold model

    • = fenotype verschijnt pas als de cumulatieve verstoring boven een bepaalde drempel komt

  • gen dosage effect

    • = verhoogde genexpressie door extra kopieën van genen (op chromosoom 21) leidt tot mogelijke verstoringen

  
  

  

  
  

  • gen dosage effect

    • meer genkopieën → meer expressie → mogelijk verstoring van biologische processen

    • genen op chr. 21 worden in drievoud uitgedrukt bij mensen met Downsyndroom; sommige genen zijn daar gevoelig voor = hun verhoogde expressie leidt tot functionele verstoringen

      • "3x gene Sensitive" → genen waarvan verhoogde expressie wél effect heeft op het fenotype

      • "3x gene Non-sensitive" → deze extra kopieën hebben geen merkbare impact

        
        

  • liability threshold model

    • elke persoon heeft een bepaalde “liability” (aangeboren gevoeligheid of predispositie) voor een fenotype (vb. kenmerken van Downsyndroom)

    • pas als de totale expressie van risicogenen over een bepaalde drempelwaarde (threshold) gaat, uit zich het fenotype;

      • elke "case" (1 t/m 6) is een denkbeeldige persoon; rode balkjes tonen hoeveel risicogenen er tot expressie komen

        • boven de stippellijn → fenotype zichtbaar

        • eronder → geen of mildere kenmerken

    • conclusie; niet iedereen met trisomie 21 heeft precies dezelfde kenmerken, het hangt af van:

      • welke genen overuitgedrukt worden

      • hoe gevoelig ze zijn

      • en hoe dat optelt tot de “liability”

  
  

  • HSA21–Non-HSA21 Interacties

    • genen op chr. 21 beïnvloeden ook genen op andere chromosomen

      • → ontstaan secundaire effecten → complexer ziektebeeld

• Trisomie 21 kan op verschillende manieren ontstaan;

  • 95% “losse” trisomie 21

    • in 95% van de gevallen van maternale afkomst

    • meestal als gevolg van non-disjunctie in meiose I

    • ouders hebben normaal karyotype

    • herhalingsrisico < 1%

  • 4% Robertsoniaanse translocatie

    • chr. 21 is "vastgeplakt" aan een ander chromosoom

      (meestal chr. 14 of 21)

    • ouders kunnen drager zijn → verhoogd herhalingsrisico

  • 1% mozaïcisme

    • na bevruchting;

      • postzygotische non-disjunctie

      • postzygotische anafase lag

    • (milder) klinisch beeld, want niet alle cellen hebben trisomie 21

      
      

    • opm; incidentie bij de geboorte 1/800

      • incidentie groter bij de conceptie, want veel embryo’s met trisomie 21 worden vroeg in de zwangerschap spontaan afgebroken

    • opm; placentaire mozaïcisme

      • in sommige zwangerschappen wordt trisomie 21 gedetecteerd (door vb. NIPT) in de placenta, maar de foetus zelf heeft een normaal chromosomenpatroon

        
        

CRI-DU-CHAT

• fenotypische variabilteit is te verklaren o.a. door;

  • liability threshold model

    • = fenotype verschijnt als de cumulatieve verstoring onder een bepaalde drempel blijft

  • gen dosage effect

    • = verlaagde genexpressie door deletie kopieën van genen (p-arm chromosoom 5) leidt tot mogelijke verstoringen

      
      

  

  
  

  • gen dosage effect

    • minder genkopieën → minder expressie → mogelijk verstoring van biologische processen

    • verlies van genkopieën op de korte arm van chromosoom 5 (5p); sommige genen zijn daar gevoelig voor = hun verlaagde expressie leidt tot functionele verstoringen

      • "3x gene Sensitive" → genen waarvan verlaagde expressie wél effect heeft op het fenotype

      • "3x gene Non-sensitive" → verlies kopieën hebben geen merkbare impact

        
        

  • liability threshold model

    • elke persoon heeft een bepaalde “liability” (aangeboren gevoeligheid of predispositie) voor een fenotype (vb. kenmerken van Downsyndroom)

    • pas als de totale expressie van risicogenen over een bepaalde drempelwaarde (threshold) gaat, uit zich het fenotype;

      • elke "case" (1 t/m 6) is een denkbeeldige persoon; rode balkjes tonen hoeveel risicogenen er tot expressie komen

        • onder de stippellijn → fenotype zichtbaar

        • erboven → geen of mildere kenmerken

    • conclusie; niet iedereen met cri-du-chat heeft precies dezelfde kenmerken, het hangt af van:

      • welke genen onderuitgedrukt worden

      • hoe gevoelig ze zijn

      • en hoe dat optelt tot de “liability”

  
  

  • Regulatorische elementen en genomische interacties

    • deleties kunnen ook regulatoire sequenties aantasten → verstoring van genexpressie elders op het genoom

    • hierdoor ontstaan secundaire effecten → ook genen buiten 5p kunnen meedoen aan het ziektebeeld

    • genen op 5p kunnen normale genomische interacties verliezen (vb. met enhancers of repressors)

PRENATALE DIAGNOSE

• via invasieve methoden;

  • amniocentesis = vruchtwaterpunctie

    nadelen;

    • kans op miskraam door procedure

    • kan pas laat (vanaf 16e week) uitgevoerd worden

    • traag delende cellen

      
      

  • CVS = chorion villi sampling

    voordelen;

    • kan vroeger (vanaf 12e week) uitgevoerd worden

    • snel delende cellen

    nadelen;

    • risico op miskraam is hoger

    • enkel placenta wordt bekeken! (placentair mozaïcisme)

      
      

• via niet-invasieve methoden;

  • NIPT

    • test op DNA-fragmenten van de placenta die circuleren in het bloed van de moeder

    • in de meeste gevallen klopt het NIPT-resultaat goed, omdat de placenta meestal hetzelfde genetisch materiaal heeft als de foetus

      • in klein deel v/d gevallen (mozaïcisme, monosomieX …) kan NIPT vals positief of vals negatief zijn

      • extra testen nodig

        
        

TYPES CHROMOSOMALE AFWIJKINGEN

• voorkomen chromosomale afwijking ligt steeds hoger bij conceptie, veel vormen zijn niet-levensvatbaar → miskraam;

  • merk op; trisomie 1 en monosomie staan er niet op, want miskraam gebeurt heel vroeg in zwangerschap

  
  

  

  
  

NUMERIEKE AFWIJKINGEN

• Downsyndroom, Turner, Klinefelter, Jacobs

  
  

  

STRUCTURELE AFWIJKINGEN

GEBALANCEERD

• verplaatsing of herschikking van chromosoommateriaal

• geen verlies of extra stukjes DNA

• risico op problemen wanneer er breuk is bij gendosage gevoelige genen

  
  

• translocatie

  • reciproke

    • = uitwisseling stukjes DNA tussen twee niet-homologe chromosomen

  • Robertsoniaanse

    • = fusie acrocentrische chromosomen bij hun centromeren

    • 45 karyotype; 1 chromosoom bestaat uit 2 chromosomen

    • korte (p) armen gaan vaak verloren; bevatten nauwelijks genen, enkel ribosomaal coderende genen = rDNA

      
      

• inversie

  • paracentrisch

    • binnen één arm, centromeer niet betrokken

  • pericentrisch

    • over beide armen, centromeer wel betrokken

ONGEBALANCEERD

• verlies of extra chromosoommateriaal

  • deletie: stukje chromosoom ontbreekt → genen zijn weg

    • subtelomerisch

      • vb. 5p deletie → cri-du-chat

    • opm; je kan grote deleties hebben zonder gevolgen (er is steeds nog een ander chromosoom als “back-up”) doordat geen dosage-gevoelige genen beïnvloed zijn

  • duplicatie: stukje is verdubbeld → genen zijn oververtegenwoordigd

  • ringchromosoom: uiteinden breken af en vormen een ring → verlies van genetisch materiaal

  • isochromosoom: fout in deling → twee gelijke armen, verlies van andere

AFWIJKINGEN VAN DE GESLACHTSCHROMOSOMEN (GONOSOMEN)

Turner-syndroom (45,X)

• Karyotype: 45,X (één X-chromosoom, geen tweede geslachtschromosoom)

• Geslacht: Vrouwelijk

• Kenmerken:

  • Kleine gestalte (meestal onder de 1,50 meter)

  • Onvruchtbaarheid door onderontwikkelde eierstokken

  • Geen puberteit zonder hormonale behandeling

  • Halsplooi (extra huidplooi aan de achterkant van de nek)

  • Hartafwijkingen, zoals een vernauwing van de aorta

  • Normale intelligentie, maar soms leerproblemen

• Frequentie: 1 op 2.500 tot 1 op 5.000 meisjes

• Fout kan zowel bij eicellen als zaadcellen liggen

Klinefelter-syndroom (47,XXY)

• Karyotype: 47,XXY (extra X-chromosoom bij een man)

• Geslacht: Mannelijk

• Kenmerken:

  • Lange gestalte

  • Kleine testes en lage testosteronproductie

  • Onvruchtbaarheid

  • Gynecomastie (ontwikkeling van borstweefsel bij mannen)

  • Vertraagde spraak- en motorische ontwikkeling in de kindertijd

  • Verminderde spiermassa

  • Lichte leer- of gedragsproblemen (minder vaak ernstige cognitieve achterstand)

• Frequentie: 1 op 500 tot 1 op 1.000 mannelijke geboorten

• Fout kan zowel bij eicellen als zaadcellen liggen

  
  

  

  
  

Triple X-syndroom (47,XXX)

• Karyotype: 47,XXX (extra X-chromosoom bij een vrouw)

• Geslacht: Vrouwelijk

• Kenmerken:

  • Vaak mild of onopvallend — de meeste vrouwen hebben normale intelligentie.

  • Verhoogde lengte vergeleken met de gemiddelde bevolking

  • Lichte leerproblemen of taalachterstand kunnen voorkomen

  • Vruchtbaarheid is meestal normaal

  • Gedrags- of emotionele problemen komen af en toe voor, maar zijn meestal mild

• Frequentie: 1 op 1.000 vrouwelijke geboorten

• Fout kan zowel bij eicellen als zaadcellen liggen

  
  

  

Jacob-syndroom (47,XYY)

• Karyotype: 47,XYY (extra Y-chromosoom bij een man)

• Geslacht: Mannelijk

• Kenmerken:

  • Lange gestalte

  • Normale seksuele ontwikkeling en vruchtbaarheid

  • Lichte leerproblemen of gedragsproblemen (bijvoorbeeld moeite met concentratie, impulsiviteit)

  • Soms sociaal-emotionele problemen (bijv. verhoogde agressie, maar dat is niet altijd het geval)

  • Normale intelligentie, maar cognitieve vertraging kan voorkomen

• Frequentie: 1 op 1.000 tot 1 op 1.200 mannelijke geboorten

• Fout kan enkel bij zaadcellen liggen; meestal non-disjunctie meiose II !!!

  
  

  

  
  

Mozaïcisme van de geslachtschromosomen

Bij mosaicisme is er meer dan één type karyotype in de cellen van hetzelfde individu. Dit kan bijvoorbeeld betekenen dat sommige cellen 47,XXY zijn (Klinefelter), terwijl andere 46,XY zijn (normale mannelijke karyotype).

• Effecten kunnen variëren, afhankelijk van de mate van mosaicisme.

• Symptomen kunnen milder zijn dan bij een volledig Klinefelter- of Turner-syndroom.

Samenvatting

MICRODELETIESYNDROMEN

• worden vaak veroorzaakt door NAHR = Non-Allelic Homologous Recombination

  • normaal;

    chromosomen wisselen DNA uit op precies dezelfde plek, bij gelijke genen/allelen

  • bij NAHR;

    uitwisseling gebeurt niet op de juiste overeenkomstige plek, maar tussen vergelijkbare stukken DNA die op verschillende plekken zitten

    • = niet-allelische, maar toch homoloog

    • vaak low-copy repeats (LCRs)

  • gevolg;

    stukjes gaan verloren (deletie) of worden verdubbeld (duplicatie)

    = microdeletie of microduplicatie i/h DNA

    
    

• *autosomaal dominant + haploïnsufficiëntie

• *veel fenotypische variabiliteit, lang gedacht dat het 3 afzonderlijke aandoeningen waren