Population Genetics, Mutations, & Genetic Diseases

Genetica delle Popolazioni: Introduzione

La genetica studia la trasmissione dei caratteri ereditari e le variazioni dei geni, offrendo una comprensione approfondita di come le caratteristiche sono passate da una generazione all'altra. I geni, situati sui cromosomi all'interno del nucleo delle cellule, determinano le caratteristiche fisiche ereditarie. Ogni gene occupa una specifica posizione, il locus, ed è costituito da una sequenza di DNA che codifica una proteina, il mattoncino fondamentale della vita. Possediamo due copie di ciascun gene, una ereditata da ciascun genitore, garantendo la diversità genetica.

Geni e Alleli

Le differenti forme che un gene può assumere sono chiamate alleli. Queste variazioni alleliche sono responsabili delle differenze fenotipiche tra individui. Ogni individuo ha una coppia di alleli per ogni carattere ereditario, disposti nello stesso locus su cromosomi omologhi.

• Omozigote: La coppia è formata da alleli identici. Questo significa che entrambi i genitori hanno trasmesso la stessa versione del gene per quel particolare tratto.

• Eterozigote: La coppia è formata da alleli diversi. In questo caso, i due alleli possono interagire in diversi modi per determinare il fenotipo.

Una coppia eterozigote può avere un allele dominante e uno recessivo, dove solo il dominante si manifesta. L'allele dominante maschera l'effetto dell'allele recessivo. Gli alleli dominanti sono indicati con lettere maiuscole (A, B, C…), mentre i recessivi con lettere minuscole (a, b, c…).

Genotipo e Fenotipo

• Genotipo: L'insieme dei geni di un individuo; rappresenta la costituzione genetica completa.

• Fenotipo: L'insieme dei caratteri osservabili di un individuo (altezza, colore degli occhi, ecc.). Il fenotipo è il risultato dell'interazione tra il genotipo e l'ambiente.

Definizioni Chiave

• Gene: Segmento di DNA che codifica per una proteina o RNA specifico, essenziale per una funzione biologica.

• Allele: Forma alternativa di un gene in un locus specifico, responsabile della variabilità genetica.

• Locus: Localizzazione di un gene su un cromosoma, una posizione fissa e specifica.

• Omozigote: Individuo con due alleli identici in un locus, che esprime un tratto specifico in modo coerente.

• Eterozigote: Individuo con due alleli diversi (uno dominante e uno recessivo) in un locus, che può mostrare espressioni fenotipiche variabili.

• Emizigote: Individuo con una sola copia di un gene o sequenza di DNA (es. maschi per il cromosoma X), particolarmente rilevante nei cromosomi sessuali.

Mutazioni

Una mutazione è un cambiamento casuale ed ereditabile del patrimonio genetico (se avviene nei gameti). Le mutazioni possono essere genomiche, cromosomiche o geniche e possono essere causate da:

1. Errori durante la duplicazione del DNA (meiosi e mitosi), dove le imperfezioni possono insinuarsi durante la copiatura del materiale genetico.

2. Esposizione a agenti fisici o chimici (mutageni), che alterano direttamente la struttura del DNA.

Errori nella Duplicazione del DNA

• Mutazioni spontanee:

  • Duplicazione: Errori casuali nella replicazione di miliardi di coppie di basi; un processo intrinsecamente soggetto a piccole imprecisioni.

  • Ricombinazione: Errori dovuti alla struttura di particolari regioni genomiche; certe sequenze di DNA sono più inclini a errori durante il crossing-over.

  • Segregazione: Errori nella riparazione dei cromosomi nelle cellule figlie durante mitosi e meiosi; la distribuzione non uniforme del materiale genetico.

Esposizione ad Agenti Fisici o Chimici

• Agenti mutageni: Aumentano la probabilità di modifiche al patrimonio genetico, accelerando il tasso di mutazione.

  • Mutageni fisici: Onde elettromagnetiche (raggi α, β, γ, X, UV, ecc.). Esempio: i raggi UV possono causare legami tra due timine successive, portando a errori di lettura del DNA e melanomi; ciò avviene tipicamente nelle cellule della pelle esposte al sole.

  • Mutageni chimici: Sostanze naturali (catrame, sali inorganici) e sintetiche (coloranti, plastiche). Questi composti possono inserirsi tra le basi del DNA o alterarle chimicamente.

Mutazioni Genomiche e Cromosomiche

Questi tipi di mutazioni producono alterazioni visibili dei cromosomi. Le conseguenze possono variare da lievi a gravi, a seconda dell'entità e della posizione dell'alterazione.

1. Alterazioni del numero:

   • Poliploidie: Numero alterato di tutti i cromosomi (es. gameti diploidi (2n) che producono zigoti triploidi (3n)); comune nelle piante ma raramente compatibile con la vita negli animali.

   • Aneuploidie: Gameti con uno o più cromosomi in più o in meno rispetto al normale; spesso causa di sindromi genetiche.

2. Alterazioni della struttura: Inversioni, delezioni, duplicazioni e traslocazioni; alterano l'organizzazione fisica dei cromosomi.

Citogenetica

Analisi dei cromosomi per numero, morfologia e struttura, fondamentale per diagnosticare anomalie cromosomiche.

• Cromosomi: 46 molecole di DNA duplicate e spiralizzate visibili durante la metafase. Ogni specie ha un numero, lunghezza e morfologia caratteristici, con bandeggio specifico; il cariotipo è l'organizzazione standardizzata dei cromosomi.

• Cromatina: Contenuto granulare del nucleo (DNA e proteine), divisa in eterocromatina (elementi ripetitivi) ed eucromatina (sequenze trascritte); l'eterocromatina è più condensata e meno attiva trascrizionalmente.

Alterazioni del Numero

Le anomalie cromosomiche derivano da eventi di non-disgiunzione meiotica, quando i cromosomi non si separano correttamente durante la divisione cellulare.

Gameti con 22 cromosomi sono chiamati nullisomici, mentre quelli con 24 cromosomi sono disomici. Queste anomalie possono portare a gravi squilibri genetici.

• La frequenza delle anomalie è direttamente correlata con l'età materna e inversamente correlata con l'epoca gestazionale; le donne più anziane hanno un rischio maggiore di concepire bambini con anomalie cromosomiche.

• La gravità è correlata al tipo di cromosoma e alla quantità di geni interessati; uno sbilanciamento cromosomico grave può portare all'interruzione della gravidanza, spesso attraverso aborti spontanei precoci.

Alterazioni della Struttura

Le mutazioni cromosomiche includono inversioni, delezioni, duplicazioni e traslocazioni, ognuna con meccanismi e conseguenze uniche.

Malattie da Delezioni

• Sindrome del Cri-du-chat: Delezione sul cromosoma 5, con pianto simile al miagolio di un gatto, grave ritardo mentale e psicomotorio, microencefalia, ipertelorismo oculare, ecc. Riconoscibile tramite analisi del cariotipo; i pazienti presentano tipicamente difficoltà di sviluppo significative.

• Sindrome di Prader-Willi e sindrome di Angelman: Entrambe associate a delezioni sul cromosoma 15. La sindrome di Angelman si manifesta quando il cromosoma 15 materno non funziona correttamente, mentre Prader-Willi quando il cromosoma 15 paterno non funziona correttamente; questo fenomeno è noto come imprinting genomico, dove l'espressione genica dipende dall'origine parentale.

Malattie da Traslocazioni

• Linfoma di Burkitt (t 8;14): Spostamento del proto-oncogene c-Myc dal cromosoma 8 al 14, causando iperproduzione della proteina c-Myc e trasformazione neoplastica; questa traslocazione porta a un'attivazione costitutiva del gene c-Myc, promuovendo la crescita cellulare incontrollata.

• Leucemia mieloide cronica (t 9;22): Traslocazione reciproca tra i cromosomi 9 e 22, con formazione del cromosoma Philadelphia (Ph) e creazione del gene di fusione BCR-ABL, che codifica