Week 3: lecture 5+6

week 3 HOORCOLLEGE 5 (17-2-2025)

John Watson: extreem nurture (grondlegger behaviorisme) ‘’blank state’’

• mensen warren volledig gevormd door hun omgeving. Hij zei dat kinderen zonder aangeboren talenten of eigenschappen worden geboren en volledig door ervaring worden gevormd.

• Het leidde tot het idee dat opvoeding en omgeving de belangrijkste bepalende factoren zijn voor succes of falen. Dus cultuur, wetenschap en technologie de oorzaak van alle problemen in moderne samenleving

• belangrijk voor menselijke affaires (good) → franse revolutie en Amerikaanse onafhankelijkheidsverklaring

• slecht: freud’s psychoanalyse → obsessie met sexuele ervaring en opvoeding van kinderen

Lorenz (hard wired): extreem nature waarbij biologie en genetica alles bepalen. Dit idee werd gebruikt om raciale en genetische superioriteit te rechtvaardigen, wat onder andere door eugenetica werd gepromoot. Dit extreme standpunt werd later afgewezen, mede door de verschrikkingen van de Tweede Wereldoorlog en racistische ideologieën.

• was essentieel voor de tijdsgeest van de 20e en 21e eeuw bij het plaatsen van mensen tussen andere dieren. Gerelateerd aan de milieubeweging en de dierenwelzijnsbeweging (good). Ook erkenning van biologische factoren leidde tot betere behandelingen van stoornissen

• slecht: sociale darwinisme, racisme en eugenetica (nazi-ideologie: genetische selectie benadrukken) 

Modern genetisch onderzoek: waarheid ligt in het midden

• schizofrenie: sterk genetisch beïnvloed (80%)

• bipolaire stoornis: hoog erfelijk (70%)

• IQ: neemt toe met leeftijd (50-80%)

• welzijn en persoonlijkheid: meer beïnvloed door omgeving (<50%)

*missing heritability: we hebben nog niet alle genetische factoren geïdentificeerd die verantwoordelijk zijn voor erfelijke eigenschappen. SNP-analyses en GWAS-onderzoeken helpen hierbij

Individuele verschillen: combinatie genetische aanleg voor atletische vermogen en omgeving (training en doorzettingsvermogen)

Heritability: aandeel van de variatie in een eigenschap dat door genetica wordt verklaard tussen individuele verschillen in de populatie.

VB: erfelijkheid van aantal harten per mens is 0%, omdat iedereen 1 hart heeft en er geen variatie is. Dus kan alleen berekend worden als er verschillen zijn tussen individuen

taal is ook 0% erfelijk, volledig afhankelijk van de omgeving

3 wetten gedragsgenitica

1. alle menselijke gedragingen hebben een erfelijke component (A)

2. opvoeding binnen hetzelfde gezin heeft minder invloed dan genetica

3. een groot deel van de variatie in complexe gedragingen wordt niet verklaard door genen of familie

bevindingen

1. alle psychologische eigenschappen vertonen een significante genetische invloed:  genetica speelt een rol bij ontwikkeling van persoonlijkheid, IQ

2. geen enkele eigenschappen zijn 100% erfelijk

3. erfelijkheid wordt veroorzaakt door meerdere met kleine effecten

Interpreteren heritability

1. gaat over verschillen tussen individuen, niet over individuele kenmerken (high heritability is not equal to genetic determinism)

2. gaat over schillen obv gemiddelde (gerelateerd in specifieke context)

3. heritability is geen voorspelling van de toekomst maar een beschrijving van hoe genetische factoren op een bepaald moment binnen een bepaalde populatie bijdragen aan variatie

• Erfelijkheid is geen vaststaand percentage voor een eigenschap in alle omstandigheden. Het is een statistische schatting die geldt voor een specifieke groep op een specifiek moment en onder bepaalde omgevingsfactoren.

• Omgeving kan nog steeds een eigenschap veranderen, vooral met extreme interventies.

4. erfelijkheidsschattingen gelden binnen een populatie en kunnen niet zomaar gebruikt worden om verschillen tussen populaties te verklaren

5. erfelijkheid kan veranderen over tijd, het is niet een vast percentage

beide groepen een erfelijkheid van 100%, verschillen onderling in groei. Dat komt dus volledig door de omgeving (normale voeding vs tekort). Omgeving kan genetische expressie beïnvloeden

Dus: erfelijkheid is geen verklaring voor groepsverschillen als de omgevingsfactoren sterk verschillen

VB: gewicht van geadopteerde kinderen hebben sterkere correlatie met hun biologische ouders dan met hun adoptieouders. 

• kinderen lijken naarmate ze ouder worden meer op hun biologische ouders en minder op adoptieouders qua IQ en gewicht. Ouders die hun kinderen nooit hebben gezien, zijn genetisch net zo gelijkend als ouders die hun kinderen hebben opgevoed.

• genetische factoren spelen een rol, maar omgevingsfactoren (voeding/levensstijl) ook

Misvatting: ‘’hoge erfelijkheid betekent dat een eigenschap niet door de omgeving kan worden veranderd’’

• maar : erfelijkheid is een statistische maat voor variatie in een bepaalde populatie op een bepaald moment. Als omgeving verandert, kan erfelijkheidsgraad ook veranderen.

blauw vertoont scores die afwijken van biologische ouders en adoptieouders

erfelijkheid meet relatieve bijdrage van genetische variatie, maar is blind voor gemiddelde effecten van omgevingsfactoren

IQ heeft een erfelijkheidsfactor van 70%, wat betekent dat genetische verschillen binnen een populatie voor 70% de verschillen in IQ verklaren.

Judith Harris: peergroups belangrijker dan ouders in de ontwikkeling van kinderen. Betekent een lage invloed van gedeelde omgeving dat ouders er niet toe doen?

• nee, gedeelde omgeving (ouderlijke opvoeding) kan minder invloedrijk lijken

HOORCOLLEGE 6 (19-2-2025)

GWAS and PGS

Genetic linkage kan worden benut als onderzoeksinstrument, waarbij genetische markers gebruikt worden om te bepalen welke genen verantwoordelijk zijn voor bepaalde eigenschappen of ziekten.

• DNA bestaat uit ong. 3 miljard basenparen die genetische code vormen. De variaties in deze basen verklaren verschillen tussen individuen

SNP’s (single nucleotide polymorphism): kleine mutaties in enkele nucleotide die erfelijkheid beïnvloeden: genetische variatie waarbij 1 nucleotide (A, T, C, G) in het DNA verandert bij meer dan 1% van de populatie. 

• 10 miljoen SNP’s komen bij meer dan 5% van de mensen voor

• de meest voorkomende genetische variaties en hebben een invloed op eigenschappen, ziekten en reactie op medicijnen

• SNP’s zorgen dus voor genetische diversiteit en wordt gebruikt als genetische markers in onderzoek om verschillen tussen mensen te verklaren

• vormen ongeveer 90% van alle genetische variaties (invloed op

Hoe weten we waar SNP’s zijn?

• Human Genome Project: bepalen welke delen van DNA variëren tussen mensen

• humane genoomvariatie met 1.42 miljoen SNP’s

• HGP was een grootschalig onderzoek met als doel om menselijk DNA (genoom) in kaart te brengen (13 jaar). Dankzij dit project weten we nu welke genen op welke chromosomen zitten en waar genetische variaties zich bevinden.

waar mensen op bepaalde plek in hun DNA een C hebben en anderen een T= SNP

SNP’s meten:

Er zijn genetische chips die tot 600.000 SNP’s tegelijk kunnen meten. Omdat DNA-fragmenten samen worden overgeërfd (genetische koppeling) kunnen deze chips indirect tot 15 miljoen SNP’s in kaart brengen

Wat kunnen we doen met SNP’s?

• het wordt gebruikt om genetische variaties tussen mensen te bestuderen

kunnen verschillende allelen hebben. Dus een persoon met een TT-variant kan 0.01 cm langer zijn of agressiever dan iemand met AA-variant

Sommige genetische effecten zijn additief, ze tellen op.

• als 1 SNP ervoor zorgt dat iemand iets langer wordt, dan kunnen meerdere SNP’s samen een groter effect hebben (verklaart polygenetische eigenschappen: lengte,huidskleur)

• Skin color: meer dan 3 genen → verdeling van huidkleur is continuüm, waarbij genen zich optellen om een glijdende schaal van licht tot donker te vormen.

definitie genetisch effect: verandering in een eigenschap als gevolg van een verandering in genotype

Heeft het gen daadwerkelijk invloed op gedrag van een persoon of zijn er andere factoren in het spel?

• zonder biologische mechanismen te kennen (transcriptie, translatie, neurologie) is het moeilijk om met zekerheid te zeggen dat een gen een bepaald eigenschap veroorzaakt.

Waarom is één experiment met één persoon niet voldoende?

• enkele observatie is niet voldoende, omdat we natuurlijke variabiliteit hebben in de omgeving en andere genetische factoren, moeten we experimenteren uitvoeren op een grote populatie → ipv enkele persoon te bestuderen, kijken we naar veranderingen in de gemiddelde eigenschap van een groep mensen met verschillende genotypen.

omdat we in de praktijk geen mensen kunnen manipuleren, moeten we observeren

• we moeten waargenomen verschillen in een eigenschap, gegeven een waargenomen verschil in genotypen

• GWAS identificeert correlaties, geen causaliteit

Continue fenotype

• x-as Xi voor A aantal allelen

• y-as stelt Yi (waarde eigenschap)

• stippen=individuele metingen

Genotypen (T/T, T/G, G/G): De G-allel lijkt vaker voor te komen bij de zieke groep (cases), wat suggereert dat deze genetische variatie mogelijk geassocieerd is met de ziekte.

Manhattan plot: grafiek die wordt gebruikt in GWAS op te laten zien welke gentische varianten geassocieerd worden met bepaalde eigenschappen

x-as= verschillende chromosomen en posities van genetische varianten

y-as= statistische significantie (hoger=sterkere associatie)

*Hoe hoger een stip in de grafiek, hoe sterker de associatie tussen een SNP en de onderzochte eigenschap.

Een GWAS-studie werd uitgevoerd bij 13.665 individuen en bevestigde 20 genetische varianten geassocieerd met lengte.

Deze 20 SNP’s verklaren samen slechts 3% van de variatie in lengte.

Er werd een gemiddeld 5 cm verschil gevonden tussen individuen met minder dan 17 "lange" allelen en individuen met meer dan 27 "lange" allelen.

Dit benadrukt dat lengte een polygenetische eigenschap is – beïnvloed door veel kleine genetische effecten in combinatie met omgevingsfactoren.

>twee redenen om genetische effecten te onderzoeken

1. leren over biologie van psychologie, ziekten: Door de genetische basis van een eigenschap te begrijpen, kunnen onderzoekers bijvoorbeeld therapieën ontwikkelen of de biologie achter een bepaalde aandoening beter begrijpen.

• Een "hypothesis-free" scan van het hele genoom (zoals GWAS) kan genen identificeren die verband houden met bepaalde eigenschappen.

• Na het identificeren van een gen kan verder onderzoek helpen bepalen hoe het precies invloed heeft op een eigenschap. Dit wordt een candidate gene genoemd.

• Probleem: Veel studies naar kandidaatgenen bleken niet reproduceerbaar, wat betekent dat resultaten vaak niet consistent bleven in nieuwe onderzoeken.

2. voorspellen eigenschappen obv genoom: 

• Als we weten hoe bepaalde SNP’s een eigenschap beïnvloeden, kunnen we genetische profielen van mensen gebruiken om voorspellingen te doen over gezondheid, gedrag en prestaties.

• Dit gebeurt door Polygenic Scores (PGS), waarbij de gecombineerde effecten van veel SNP’s worden gebruikt om de waarschijnlijkheid van een bepaalde eigenschap te voorspellen.

• maat voor genetische aanleg voor complexe eigenschappen en  ziekterisico’s

• PGS wordt berekend door effecten van veel SNP’s bij elkaar op te tellen

spreiding waar sommige mensne een laag genetisch risico hebben en anderen een hoog risico

VB: Lee et al 2018 (GWAS voor onderwijs)

• GWAs van opleidingsniveau uitgevoerd: genetische varianten werden geïdentificeerd die verband houden met hoe lang iemand naar school gaat. Daarna werd polygenic score berekend en getest op een nieuwe groep mensen om te zien hoe goed het onderwijsniveau kon worden voorspeld

• De polygenic score bleek enige voorspellingskracht te hebben, maar niet perfect. Hoe groter de steekproef, hoe meer SNP’s gevonden kunnen worden die bijdragen aan de variatie in een eigenschap.

1. GWAS helpt ons om genetische varianten te identificeren die verband houden met eigenschappen.

2. Polygenic Scores kunnen helpen om te voorspellen wie een hoger risico heeft op bepaalde aandoeningen of eigenschappen.

3. De biologie van een eigenschap begrijpen is moeilijk en kandidaatgenen blijken vaak niet reproduceerbaar.

4. Grote steekproeven zijn nodig om betrouwbare genetische voorspellingen te maken.

Problemen met GWAS en PGS

• grootste probleem: deze studies zijn europa-centrisch: de meeste deelnemers zijn witte europeanen → voorspellingsfouten bij ander bevolkingsgroepen omdat genetische varianten en hun effecten niet universeel zijn

• Europese deelnemers domineren de datasets, terwijl Afrikaanse, Zuid-Aziatische en Latijns-Amerikaanse populaties ondervertegenwoordigd zijn. Dit betekent dat PGS op basis van Europese datasets minder accuraat zijn voor niet-Europese bevolkingsgroepen.

Genetisch materiaal

• Genetisch materiaal wordt in "blokken" overgeërfd: Specifieke genetische sequenties worden als een groep doorgegeven binnen generaties. Dit komt door linkage disequilibrium (LD), wat betekent dat bepaalde genetische varianten vaker samen worden overgeërfd.

• Dit betekent dat GWAS-resultaten mogelijk niet goed overdraagbaar zijn tussen verschillende etnische groepen.

De violin plot laat zien dat voorspellingsmodellen (PGS) het meest accuraat zijn voor Europeanen.

De voorspellingskracht daalt drastisch bij Afrikaanse, Zuid-Aziatische en Oost-Aziatische populaties.

Dit bevestigt dat PGS minder betrouwbaar is buiten de Europese populatie.

• GWAS en PGS zijn niet universeel toepasbaar en werken vooral goed voor de populatie waarop ze getraind zijn.

Genetische effecten worden beïnvloed door de omgeving, vooral bij cognitieve prestaties en educatie. Studies tonen aan dat de helft van de genetische effecten gecorreleerd is met omgevingsfactoren zoals sociaaleconomische status (SES). Dit betekent dat PGS en GWAS geen pure genetische effecten meten, maar een mix van genetische en omgevingsinvloeden.

Hoe weten we dit?

• Onderzoek combineert tweelingstudies met PGS-studies om genetische en omgevingsinvloeden te scheiden.

• Tweelingstudies helpen te bepalen in hoeverre een eigenschap genetisch of omgevingsgebonden is.

Deze studies tonen aan dat de genetische variantie in cognitieve prestaties aanzienlijk kan variëren afhankelijk van de omgevingscontext waarin individuen zich bevinden.