Glucocorticoizi, Antihistaminice și Medicație Respiratorie

Mecanism de Acțiune și Farmacodinamia Glucocorticoizilor

• Mecanism antiinflamator:

  • Datorită caracterului lipofil marcat, glucocorticoizii (GC) traversează ușor membrana celulară și pătrund în citoplasmă.
  • În citoplasmă, se leagă de receptori specifici citosolici.
  • Complexul receptor citosolic-corticosteroid traversează membrana nucleară și se leagă de ADN și cromatină la nivelul unui situs specific numit GRE ($glucocorticoid\,responsive\,element$).
  • Această legare determină procese de transcripție care duc la formarea de ARNm, urmat de procesul de translație la nivel ribozomal.
  • Rezultatul este formarea de proteine specifice numite ANEXINE ($lipomoduline$ - formate în limfocite și $macrocortine$ - formate în macrofage).
  • Anexinele inhibă activitatea catalitică a fosfolipazei $A_2$, determinând scăderea sintezei de prostaglandine.

• Mecanism imunosupresor:

  • GC traversează membrana și se leagă de receptorii citosolici, formând complexul care pătrunde în nucleu și se leagă de GRE.
  • În acest caz, complexul împiedică procesele de transcripție.
  • Rezultatul este stoparea sintezei de citokine: $IL_2$ (în limfocitele T activate) și $IL_1/TNF\alpha$. Aceste citokine sunt responsabile pentru inițierea procesului imun.

• Mecanism antialergic:

  • Stabilizarea membranelor lizozomale, ceea ce împiedică eliberarea enzimelor litice (hidrolaze eliberate în urma formării complexului antigen-anticorp).
  • Împiedicarea sintezei de leucotriene ($C_4$, $D_4$, $E_4$ - cunoscute sub numele de substanța lent reactivă a anafilaxiei).

Reprezentanți și Utilizări Clinice ale Glucocorticoizilor

• Reprezentanți în funcție de situația clinică:

  • Criză (efect rapid prin administrare parenterală): Hidrocortizonă, metilprednisolonă (inj.).
  • Tratament de scurtă durată (exacerbări acute, administrare orală): Prednisona, metilprednisolonă, dexametazonă (sub formă de comprimate).
  • Tratament cronic/sezonier (astm bronșic): Fluticasonă (inhalator).

• Alte indicații clinice:

  • Tratament de substituție în boala Addison:
    • Se administrează doar GC cu efect mineralocorticoid (asociat cu recomandarea creșterii aportului de $NaCl$ pentru stimularea retenției hidrosaline).
    • Alternativ, se pot folosi GC fără efect mineralocorticoid în asociere cu un mineralocorticoid pur, cum este fludrocortizonul.
  • Testul de supresie la dexametazonă:
    • Dexametazona are un $T_{1/2}$ lung ($36-72\,h$).
    • În mod normal, produce o scădere marcată a secreției de ACTH prin feedback negativ.
    • Lipsa efectului supresor ridică suspiciunea de boală Cushing.

Reacții Adverse și Riscuri asociate Corticoterapiei

• Reacții adverse în tratamentul de scurtă durată (controlul puseelor acute):

  • Retenție hidrosalină.
  • Hipertensiune arterială (HTA) - apare doar pentru GC care posedă efect mineralocorticoid (MC).
  • Modificări de dispoziție.

• Reacții adverse în tratamentul de lungă durată:

  • Modificări de dispoziție.
  • Catabolism proteic manifestat prin: osteoporoză, striuri/vergeturi, miopatie.
  • Ulcere (din cauza scăderii prostaglandinelor citoprotectoare).
  • Sindrom Cushing corelat cu redistribuirea țesutului adipos: obezitate tronculară, aspect de ‐față de lună plină‐, ‐ceafă de taur/bizon‐.
  • Hipocalcemie și demineralizare osoasă: cauzate de scăderea absorbției intestinale a calciului și creșterea eliminării renale a acestuia.
  • Imunosupresie.
  • Corticodependență.

• Fenomenul de corticodependență și atrofia corticosuprarenalei:

  • Administrarea dozelor mari de corticosteroizi exogeni pentru o perioadă mai mare de $2\,săptămâni$ duce la inhibarea secreției de ACTH (hipofizar) și CRH (hipotalamic).
  • Aceasta determină scăderea marcată a secreției de corticosteroizi endogeni (cortizon, hidrocortizon), ducând la hipoplazia sau chiar atrofia corticosuprarenalei.
  • Oprirea bruscă a medicației, în special în condiții de stres (infecții, intervenții chirurgicale), poate declanșa insuficiență suprarenală acută (criză addisoniană).
  • Strategii de evitare: Tratamente de scurtă durată, administrarea dozei dimineața, întreruperea treptată a tratamentului.

• Precauții suplimentare:

  • Administrare cu precauție la pacienții cu osteoporoză, diabet, miopatie sau HTA.
  • Excepție: În caz de urgență, tratamentul se administrează indiferent de comorbidități.
  • Tratamentul inhalator pe termen lung crește riscul de candidoză (se recomandă clătirea gurii după administrare).

Glucocorticoizii în Sarcină

• Trimestrul I: Există un risc doză-dependent.
• Hyperemesis gravidarum: Metilprednisolona poate fi administrată dacă afecțiunea este refractară la alte tratamente.
• Pe parcursul întregii sarcini: Există riscul de insuficiență suprarenală la nou-născut.
• Trimestrul III (săptămânile 28-32): Dexametazona este indicată pentru scăderea riscului de sindrom de detresă respiratorie.
• Aspecte de siguranță:
  • Cortizonul și prednisona sunt pro-druguri care nu pot fi activate metabolic în compartimentul fetal.
  • Metabolitul activ care traversează bariera feto-placentară este transformat înapoi în compus inactiv de către enzimele placentare ($11-\beta-hidroxi-steroid\,reductaza$).

Antihistaminice H1: Mecanisme și Clasificare

• Mecanism general: Antagonizează receptorii histaminergi $H_1$ și împiedică efectele histaminei eliberate în reacțiile alergice.

• Antihistaminice $H_1$ Clasice (Generația I):

  • Farmacodinamie: Blochează receptorii $H_1$ periferici și centrali (traversează bariera hemato-encefalică - BHE).
  • Efecte: Sedativ (antihistaminice de noapte), antiemetic (prevenirea răului de mișcare).
  • Farmacocinetică: $T_{1/2}$ scurt, necesită mai multe prize în $24\,ore$.
  • Farmacotoxicologie: Efecte anticolinergice prin blocarea receptorilor muscarinici (uscăciunea gurii, retenție urinară, tulburări de vedere).
  • Rinita medicamentoasă: Utilizarea locală prelungită (peste 3-5 zile) poate cauza congestie nazală de rebound.
  • Exemple sistemice: Clorfeniramina, feniramina.

• Antihistaminice $H_1$ Moderne (Generația a II-a):

  • Farmacodinamie: Blochează selectiv receptorii $H_1$ periferici; NU traversează BHE (nu au efect sedativ la doze terapeutice).
  • Farmacocinetică: $T_{1/2}$ lung, administrare unică în $24\,ore$.
  • Farmacotoxicologie: Toxicitate cardiacă prin prelungirea intervalului QT (risc de torsada vârfurilor).
  • Excepții toxicitate cardiacă: Loratadina, desloratadina.
  • Exemple: Loratadina (sistemic), maleat de dimetinden (local pentru urticarie/înțepături).
  • Notă Importantă: Nu sunt eficiente în monoterapie pentru astmul bronșic alergic.

Antiasmatice: Clase și Mecanisme de Acțiune

1. $\beta_2$ Agoniști Selectivi (Salbutamol, Salmeterol, Olodaterol):

   • Mecanism: Stimulează receptorii $\beta_2$ ($G_s$) $\rightarrow$ creșterea activității adenilat ciclazei $\rightarrow$ creșterea AMPc $\rightarrow$ scăderea calciului intracelular în musculatura netedă bronșică prin activarea $Ca-ATPazei$.

2. Parasimpatolitice (Ipratropiu, Tiotropiu):

   • Mecanism: Blochează receptorii M ($G_q$) $\rightarrow$ scăderea activității PLC $\rightarrow$ scăderea $IP_3$ și DAG $\rightarrow$ scăderea eliberării calciului din reticulul endoplasmatic.
   • Reacții adverse: Xerostomie, iritație faringiană, tuse, uscăciunea căilor respiratorii, agravarea BRGE (relaxarea sfincterului esofagian inferior).

3. Bronhodilatatoare Directe (Blocante PDE - Teofilină, Aminofilină):

   • Mecanism: Blocarea neselectivă a fosfodiesterazei (PDE) $\rightarrow$ creșterea AMPc (împiedicarea degradării în $5'AMP$ inactiv) $\rightarrow$ scăderea calciului intracelular.
   • Teofilina: Indice terapeutic mic (necesită monitorizarea concentrațiilor plasmatice). Substrat pentru $CYP3A4$ și $CYP1A2$ (concentrație scăzută la fumători).
   • Aminofilina: Complex teofilină-etilendiamină; utilizată parenteral pentru rău astmatic sau oral pentru profilaxie.

4. Antagoniști ai Receptorilor pentru CysLT (Montelukast):

   • Mecanism: Blochează receptorii $CysLT-1$ ($G_q$) și împiedică acțiunea leucotrienelor ($LTC_4$, $LTD_4$, $LTE_4$).
   • Notă: Cistenil-leucotrienele sunt de $1000$ de ori mai potente decât histamina în bronhoconstricție.
   • Reacții adverse: Hepatotoxicitate (creșterea $ALT$, $AST$), sindrom Churg-Strauss (rar).

5. Inhibarea LOX: Zileuton.

Decongestionante Nazale

• Simpatomimetice locale: Efedrină, xilometazolina, oximetazolina, tramazolina, fenilefrina, nafazolina.
• Simpatomimetice sistemice: Pseudoefedrina.
• Mecanism: Agonism $\alpha_1$ ($G_q$) determinând vasoconstricție locală.
• Particularități Efedrină:
  • Acțiune directă (minoră) pe receptorii $\alpha$ și $\beta$
  • Acțiune indirectă (principală) prin eliberarea de Noradrenalină ($NA$).
  • Tratamentul prelungit duce la tahifilaxie (toleranță acută) prin epuizarea stocurilor de $NA$.
• Efecte adverse: Uscăciune, arsuri, epistaxis. Utilizarea peste $7\,zile$ provoacă desensibilizarea receptorilor și vasodilatație de rebound.
• Pseudoefedrina: La doze mari produce HTA, tahicardie, agitație, insomnie, tremor.

Analgezice Opioide (Morfinomimetice)

• Mecanism de acțiune: Agoniști ai receptorilor opioizi ($\mu$, $\kappa$, $\delta$).

• Profilul receptorilor:

  • $\mu$ ($G_i$): Analgezie spinală/supraspinală, deprimare respiratorie ($\mu_2$), sedare, euforie, dependență fizică, mioză, spasm muscular (circular).
  • $\kappa$ ($G_o$): Analgezie slabă, sedare, disforie/efect psihomimetic.
  • $\delta$ ($G_o$): Analgezie slabă, efect proconvulsivant.

• Efecte Centrale:

  • Analgezie, euforie, dependență.
  • Deprimare respiratorie gravă (respirație Cheyne-Stokes sau Biot) în supradozare.
  • Creșterea presiunii în LCR (vasodilatație cerebrală indusă de acumularea de $CO_2$).
  • Hipogonadism: Scăderea secreției de GnRH $\rightarrow$ scăderea LH și FSH.
  • Antitusiv (deprimarea centrului tusei) și inhibarea centrului defecației.
  • Mioză (stimularea nucleului nervului oculomotor) și bradicardie (stimulare vagală).

• Efecte Periferice:

  • Eliberare de histamină (vasodilație, scăderea TA, bronhoconstricție).
  • Creșterea tonusului musculaturii netede circulare: întârzierea golirii stomacului, constipație severă, retenție urinară, spasm biliar/ureteral.
  • Tratamentul constipației: Metilnaltrexona (antagonist $\mu$ periferic care nu traversează BHE).

Managementul Toleranței, Dependenței și Sevrajului Opioid

• Toleranța: Produsă prin reglare descendentă ($down-regulation$) a receptorilor.

• Dependența fizică și sevrajul: Cauzate de modificări adaptative ale sistemului opioid endogen și creșterea activității adenilat-ciclazei (heteroreglare adrenergică).

• Simptome sevraj: Rinoree, lăcrimare, piloerecție, midriază, diaree, hipertermie, anxietate, HTA, risc de exitus.

• Tratament dependență:

  • Clonidină (agonist $\alpha_2$ presinaptic) pentru combaterea hiperreactivității simpatice.
  • Naltrexonă (antagonist oral) pentru prevenirea recidivei.
  • Metadonă (agonist opioid cu $T_{1/2} \approx 40\,ore$) pentru substituție, datorită eliminării lente care reduce severitatea sevrajului.

• Intoxicația Acută:

  • Simptome: Deprimare respiratorie, comă profundă.
  • Tratament: Antagoniști totali precum Naloxonă (i.v.) sau Nalorfină (i.v.).

Indicații și Reprezentanți Opioizi Specifici

• Morfină: Etalon analgezic (potență = 1).
• Heroină: Diacetilmorfină, potență de $10\times$ mai mare decât morfina.
• Tramadol: Agonist slab $\mu$. Inhibă recaptarea $NA$ și a serotoninei. Risc de Sindrom Serotoninergic (febră, HTA, convulsii) dacă este asociat cu antidepresive.
• Fentanil: Potență de $50-100\times$ mai mare decât morfina. Administrat parenteral (neurolepanalgezie), transmucozal (puseuri de durere canceroasă) sau transdermic (durere cronică, NU acută).
• Loperamida: Antidiareic, acționează periferic pe receptorii $\mu$, nu trece BHE la doze uzuale.
• Precauție în insuficiența renală: Dacă $ClCr < 30\,ml/min$, se acumulează metabolitul activ morfina-6-glucuronid.
• Sarcina: Risc de deprimare respiratorie la nou-născut și efect tocolitic (întârzierea nașterii). Alăptarea post-partum este încurajată la mamele pe metadonă pentru a reduce sevrajul nou-născutului.

Antitusive și Mucolitice

• Antitusive Centrale:

  • Codeina: Agonist $\mu$. Pro-drug activat hepatic via $CYP2D6$. Efect analgezic $1/6$ din cel al morfinei. Diminuează secrețiile bronșice și activitatea ciliară.
  • Dextrometorfan: Lipsit de acțiune analgezică. Nu prezintă risc de dependență la doze uzuale și nu influențează activitatea ciliară.

• Mucolitice (Tuse productivă):

  • Acetilcisteină / Carbocisteină: Produc liza mucusului prin ruperea legăturilor disulfidice. Acetilcisteina este și antidot pentru supradozarea paracetamolului.
  • Ambroxol: Stimulează secreția seroasă și activitatea cililor epiteliali, crescând clearance-ul mucociliar.