Verworven immuniteit en lymfocyten
Overzicht verworven immuniteit
De lessen verschuiven van aangeboren naar verworven (adaptieve) immuniteit. Dit systeem reageert traag op de initiële blootstelling, met een vertraging voordat de maximale activiteit wordt bereikt. Echter, het is uiterst specifiek voor het betreffende pathogeen, wat betekent dat het onderscheid maakt tussen verschillende pathogenen en zelfs tussen verschillende moleculen op hetzelfde pathogeen. Een essentieel kenmerk is het vermogen om de ontmoeting met een pathogeen te onthouden (immunologisch geheugen). Bij een herinfectie met hetzelfde pathogeen levert dit systeem een veel snellere en krachtigere respons, vaak voordat klinische symptomen optreden. Centraal in dit systeem staan lymfocyten: de B-cellen en T-cellen. Deze lymfocyten hebben diverse onderfamilies, zoals immature B-cellen, plasmacellen (die antistoffen produceren), en memory-B-cellen. T-cellen omvatten CD4⁺- en CD8⁺-T-cellen, met verschillende helper-subsets (TH1, TH2, TFH, TH17, Treg). Samen vormen deze celtypen een complex netwerk dat gericht is op het elimineren van het pathogeen en het opbouwen van langdurig immunologisch geheugen.
Vergelijking aangeboren versus verworven immuniteit
De aangeboren respons kenmerkt zich door haar aspecifieke, onmiddellijke reactie, die werkt via een beperkt aantal vaste patroonherkenningsreceptoren (PRR's). Dit systeem is evolutionair gezien zeer oud en komt voor bij vrijwel alle levensvormen, inclusief planten en ongewervelde dieren. De verworven respons daarentegen is zeer specifiek en werkt via unieke, variabel gevormde receptoren (TCR's en BCR's). Deze specificiteit vereist een initiële periode van proliferatie en differentiatie, waardoor de maximale activiteit pas na ongeveer wordt bereikt. Een cruciaal verschil is de aanwezigheid van geheugen in de verworven immuniteit, wat ontbreekt in de aangeboren immuniteit. Beide systemen bezitten zowel cellulaire (bijv. fagocyten voor aangeboren; lymfocyten voor verworven) als humorale (bijv. complement voor aangeboren; antistoffen voor verworpen) componenten. Evolutionair verscheen het adaptieve immuunsysteem pas enkele honderden miljoenen jaren geleden bij kaakdragende vissen, wat duidt op een relatief recente ontwikkeling.
Cellulaire actoren van de adaptieve respons
B-cellen zijn primair verantwoordelijk voor de productie van oplosbare antistoffen, ook wel immunoglobulinen genoemd. Deze antistoffen kunnen pathogenen neutraliseren, opsoniseren en de eliminatie ervan vergemakkelijken. T-cellen hebben diverse functies: ze kunnen direct geïnfecteerde cellen doden of andere immuuncellen dirigeren en reguleren. Specifiek zijn CD8⁺-T-cellen, ook bekend als cytotoxische T-lymfocyten (CTL's), die virus-geïnfecteerde cellen of tumorcellen herkennen en uitschakelen door apoptose te induceren. CD4⁺-T-cellen fungeren voornamelijk als 'helpers'. Er zijn verschillende varianten van CD4⁺-T-cellen:
TH1-cellen: Bieden hulp aan macrofagen om intracellulaire pathogenen te bestrijden en ondersteunen de activiteit van CTL's.
TH2-cellen: Bieden hulp aan B-cellen voor de productie van antistoffen, met name van belang bij parasitaire infecties en allergische reacties.
TFH-cellen (T follicular helper cells): Gespecialiseerde helpercellen die B-cellen in lymfoïde follikels assisteren bij de productie van hoog-affiene antistoffen.
TH17-cellen: Zijn pro-inflammatoir en spelen een rol bij de afweer tegen extracellulaire bacteriën en schimmels, en bij auto-immuunziekten.
Treg-cellen (regulerende T-cellen): Hebben een onderdrukkende functie en helpen immuunresponsen te reguleren om overmatige ontsteking of auto-immuniteit te voorkomen.
Lymfocyten zijn relatief kleine cellen, met een diameter van , die worden gekenmerkt door een grote celkern en een geringe hoeveelheid cytoplasma.
Ontstaan en migratie van T-cellen
De voorlopers van T-cellen ontstaan in het beenmerg en migreren vervolgens naar de thymus, een primair lymfoïde orgaan. In de thymus ondergaan deze cellen een complex rijpingsproces, inclusief 'educatie'. Gedurende dit proces worden potentieel autoreactieve klonen, die schadelijk zouden kunnen zijn voor lichaamseigen weefsels, verwijderd via selectieprocessen om auto-immuniteit te voorkomen. Na succesvolle rijping verlaten de 'naïeve' T-cellen de thymus. Deze naïeve T-cellen circuleren jarenlang door het bloed en het lymfestelsel. Ze betreden secundaire lymfoïde organen, zoals lymfeknopen, milt en Peyerse platen, specifiek via gespecialiseerde bloedvaten die bekend staan als High Endothelial Venules (HEV). Eenmaal in deze organen zoeken ze naar hun specifieke antigeen, gepresenteerd door antigeenpresenterende cellen.
Antigenpresentatie en professionele APC’s
Alleen bepaalde celtypen, aangeduid als professionele antigeenpresenterende cellen (APC's), zijn in staat om antigenen te presenteren aan T-cellen op een manier die leidt tot activatie, met name door het expressen van adhesiemoleculen en co-stimulatoire moleculen. Deze cellen moeten het Major Histocompatibility Complex klasse II () op hun oppervlak tot expressie brengen om CD4⁺-T-cellen te activeren. De drie belangrijkste professionele APC's zijn dendritische cellen, macrofagen en B-cellen. Echter, enkel dendritische cellen zijn in staat om naïeve T-cellen te activeren, wat cruciaal is voor de initiatie van een primaire immuunrespons. Het proces begint wanneer een dendritische cel een pathogeen fagocyteert (opneemt en verteert). Binnen de dendritische cel worden peptiden van het pathogeen verwerkt en vervolgens gepresenteerd op -moleculen. Gedurende dit proces ondergaan dendritische cellen een rijping, waarbij ze het chemokine-receptor CCR7 en co-stimulatore moleculen, zoals B7 (CD80/CD86), up-reguleren. De expressie van CCR7 zorgt ervoor dat de dendritische cel vanuit het perifere weefsel migreert via afferente lymfevaten naar de drainerende lymfeknoop, waar ze naïeve T-cellen kunnen ontmoeten.
T-celactivatie: signalen en adhesie
De activatie van een naïeve T-cel vereist twee cruciale signalen die synchroon moeten worden ontvangen van een professionele APC, typisch een dendritische cel in een lymfeknoop:
Signaal 1: Specifieke herkenning: De T-celreceptor (TCR) op het T-celoppervlak moet het specifieke peptide-MHC-complex herkennen dat wordt gepresenteerd door de APC. Dit zorgt voor de specificiteit van de respons.
Signaal 2: Gevaarssignaal/Co-stimulatie: De T-cel moet een co-stimulatoir signaal ontvangen, wat duidt op de aanwezigheid van een daadwerkelijk gevaar. Dit gebeurt wanneer het B7-molecuul (CD80/CD86) op het oppervlak van de geactiveerde APC bindt aan het CD28-molecuul op het T-celoppervlak. Zonder dit tweede signaal kan de T-cel anergisch (niet-responsief) worden of een apoptotische route inslaan, wat een belangrijke tolerantiemechanisme is.
Naast deze signalen zijn adhesiemoleculen essentieel voor het stabiliseren van het contact tussen de T-cel en de APC. Het adhesiemolecuul LFA-1 (Lymphocyte Function-associated Antigen 1) op T-cellen ondergaat een conformatieverandering en 'klapt open' na ontvangst van een chemokine-signaal (bijvoorbeeld van in de lymfeknoop). In deze geactiveerde staat bindt LFA-1 met hoge affiniteit aan ICAM-1 (Intercellular Adhesion Molecule 1) en/of ICAM-2 op de APC of op endotheelcellen. Deze sterke adhesie is noodzakelijk om voldoende langdurig contact te garanderen voor een effectieve signaaloverdracht en T-celactivatie. Na succesvolle activatie ondergaan de T-cellen klonale proliferatie (snelle vermeerdering) en differentiatie tot effectieve T-cellen die specifieke functies kunnen uitvoeren. Vervolgens verlaten deze geactiveerde T-cellen de lymfeknoop om naar de infectiehaard te migreren, waarbij ze geholpen worden door interacties tussen het integrine VLA-4 (Very Late Antigen-4) op de T-cel en VCAM-1 (Vascular Cell Adhesion Molecule-1) op geactiveerde endotheelcellen in ontstoken weefsels.
Moleculaire families op lymfocyten
De interacties tussen immuuncellen en hun migratie worden mede mogelijk gemaakt door verschillende moleculaire families. Selectines, zoals L-selectine op lymfocyten en E-selectine op endotheelcellen, verzorgen zwakke, initiële 'rol'-interacties tussen leukocyten en de vasculaire wand, wat ze in staat stelt om te vertragen en zich te hechten. Integrines, zoals LFA-1 en VLA-4, zijn verantwoordelijk voor stevige adhesie, waardoor cellen vast kunnen 'kleven' aan andere cellen of aan de extracellulaire matrix. Veel oppervlakte-eiwitten betrokken bij immuunprocessen behoren tot de immunoglobuline-superfamilie. Deze eiwitten kenmerken zich door de aanwezigheid van een typisch 'immunoglobuline-sandwich'-domein, dat gestabiliseerd wordt door een interne disulfidebrug. Voorbeelden van zulke eiwitten zijn ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3, VCAM-1, CD4, CD8, de T-celreceptor, de B-celreceptor en MHC-moleculen.
B-celactivatie en T-hulp
Een B-cel kan vrij circulerend antigeen rechtstreeks binden via haar B-celreceptor (BCR), die een membraangebonden antistof is. Na binding wordt het antigeen via receptor-gemedieerde endocytose opgenomen in de B-cel. Het opgenomen antigeen wordt vervolgens verwerkt tot peptiden, die op hun beurt op moleculen op het oppervlak van de B-cel worden gepresenteerd. Voor een optimale activatie van een naïeve B-cel, met name voor eiwitantigenen, is vaak T-celhulp vereist. Een geactiveerde T-helpercel, typisch een TFH-cel of TH2-cel, die hetzelfde peptide op van de B-cel herkent (cognate interaction), levert deze 'hulp'. Deze hulp bestaat uit twee componenten:
CD40L-CD40-binding: De CD40-ligand (CD40L) op de T-helpercel bindt aan het CD40-molecuul op de B-cel. Dit levert een cruciaal co-stimulatoir signaal.
Cytokinen: De T-helpercel scheidt cytokinen uit, waarvan Interleukine-4 (IL-4) een belangrijke is, die de B-celgroei, proliferatie en differentiatie stimuleren.
Deze twee signalen zijn essentieel voor de volledige B-celactivatie. Het BCR-triggering signaal kan worden versterkt indien het antigeen opsoniseerd is met complementfactoren (bijv. ), die dan binden aan complement-receptoren op de B-cel. Het resultaat van deze gecombineerde signalen is klonale expansie van de geactiveerde B-cellen en differentiatie tot plasmacellen. Plasmacellen zijn gespecialiseerde cellen die grote hoeveelheden oplosbare antistoffen (oplosbare BCR-varianten) van een specifieke affiniteit uitscheiden. Sommige antigenen, zoals bepaalde polysaccharide-antigenen met repetitieve structuren of antigenen die direct Toll-like receptoren (TLR's) op B-cellen stimuleren, kunnen B-cellen zonder T-hulp activeren (T-independent activatie). Dit is echter zeldzamer, leidt tot minder affiniteitsgerijpte antistoffen en is potentieel gevaarlijk omdat het kan leiden tot aspecifieke antistofvorming of de bevordering van auto-immuniteit.
Tijdsdynamiek en geheugen
De eerste keer dat het immuunsysteem een bepaald pathogeen tegenkomt, spreken we van een primaire immuunrespons. Deze respons kenmerkt zich door een 'lag phase', een periode van enkele dagen waarin er nog geen meetbare antistoffen geproduceerd worden omdat activatie, proliferatie en differentiatie van lymfocyten tijd kost. Antistofconcentraties in het bloed beginnen merkbaar te stijgen pas na ongeveer na de initiële blootstelling en bereiken een piek voordat ze weer geleidelijk dalen. Hoewel de antistofniveaus dalen, blijven er na een primaire respons gespecialiseerde memory-B-cellen en memory-T-cellen achter in het lichaam. Deze geheugencellen zijn langlevend en functioneren anders dan naïeve lymfocyten. Bij een secundaire blootstelling aan hetzelfde pathogeen elimineren deze geheugencellen de 'lag phase' vrijwel volledig. De respons treedt veel sneller op, is intenser en levert een hogere concentratie aan antistoffen, die bovendien een hogere affiniteit (betere bindingskracht) hebben voor het antigeen, dankzij een proces genaamd affiniteitsrijping.
Historisch kader
Belangrijke ontdekkingen hebben geleid tot ons begrip van het adaptieve immuunsysteem. Jacques Miller toonde in de jaren ’60 aan dat de thymus een cruciale rol speelt in de ontwikkeling van T-lymfocyten en onderscheidde deze van B-lymfocyten. Zijn baanbrekende inzichten stuitten aanvankelijk op hevige weerstand binnen de wetenschappelijke gemeenschap. Ralph Steinman ontdekte de dendritische cel, waarvoor hij postuum een Nobelprijs ontving, en Peter Doherty, een dierenarts, onthulde de essentiële rol van MHC-moleculen in de T-celherkenning van antigenen, waarvoor hij eveneens een Nobelprijs ontving.
Samenvattend pad van infectie tot antistof
Wanneer een extracellulair pathogeen een weefsel infecteert, fungeren dendritische cellen als de initiële waakhonden. Zij fagocyteren het pathogeen en verwerken het tot korte peptiden. Deze peptiden worden vervolgens gepresenteerd op moleculen op het oppervlak van de dendritische cel. Na antigeenopname en processing ondergaan de dendritische cellen rijping en migreren ze via de afferente lymfevaten naar de dichtstbijzijnde drainerende lymfeknoop. Daar ontmoeten ze naïeve CD4⁺-T-cellen. De dendritische cel activeert een specifieke CD4⁺-T-cel door middel van een dubbele 'check': (1) de T-celreceptor van de CD4⁺-T-cel herkent het peptide-MHC-complex, en (2) het co-stimulatoir molecuul B7 op de dendritische cel bindt aan CD28 op de T-cel. Parallel aan dit proces bereikt het vrije antigeen ook de lymfeknoop en bindt het aan geschikte B-cellen via hun B-celreceptoren. Deze B-cellen Internaliseren het antigeen, verwerken het, en presenteren peptiden op hun moleculen. De geactiveerde CD4⁺-T-helpercel (vaak een TFH-cel) herkent nu hetzelfde antigeen dat door de B-cel wordt gepresenteerd. Deze T-helpercel 'licentieert' de B-cel via CD40L-CD40 interactie en de afgifte van cytokinen (zoals IL-4). Dit leidt tot proliferatie en differentiatie van de B-cel tot een plasmacel, die vervolgens grote hoeveelheden antistoffen secreteren die specifiek zijn voor het oorspronkelijke pathogeen. Op dit punt is de adaptieve humorale respons volledig operationeel en heeft het immuunsysteem blijvend geheugen opgebouwd voor een veel snellere en efficiëntere respons bij toekomstige ontmoetingen met hetzelfde pathogeen.