LEKI P/NOWOTWOROWE

Mutageny → mutacje (zmiana inf genetycznej w DNA : dla namnażania kom, dojrzewania, apoptozy) → zaburzenia genetyczne → zaburzenia kontroli cyklu kom → nowotwory

 

Wew-kom mech obronne : procesy naprawcze DNA , apoptoza zapobiegają rozwojowi nowotworu (ulegają eliminacji)

 

Rodzaje mutagenów:

  • Chemiczne- kwasy, pestycydy, alk, metale ciężkie

  • Fizyczne- uv

  • Biologiczne - wirusy

 

Zaburzenia cyklu komórkowego powodują :

  • ↑ szybkość podziału kom nowotworowych

  • Niekontrolowany ↑ liczby kom

  • Zaburzenia procesu apoptozy

 

Grupy genów gdzie mutacje prowadzą do nowotworów :

  • Protoonkogeny

  • Geny supresowe

  • Zaangażowane w regulację apoptozy

 

Nowotwór złośliwy- kumulacja licznych zaburzeń genetycznych ; rozrost monoklonalny (z 1 kom prekursorowej) ale liczne i niejednorodne zmiany molekularne (dalsze mutacje samoistne)

Cechy złośliwości:

  • Niekontrolowany wzrost

  • Destrukcja tkanek, z których wywodzi się nowotwór

  • Naciekanie okolicznych tkanek

  • Skłonność do przerzutów

 

CYKL KOMÓRKOWY (15-120h)

  • M mitoza - podział komórki

  • Interfaza

G1 wzrost - synteza RNA i białek

S synteza- replikacja DNA

G2 wzrost- przygotowanie do podziału

  • G0 spoczynek

 

METODY LECZENIA

  • Chirurgiczne

  • Radioterapia

  • Systemowe : cytostatyki, hormonoterapia, leki molekularne - celowane, immunoterapia

Cele: zahamowanie ↑ kom przy jak najmniejszym uszkodzeniu zdrowych, przywrócenie prawidłowych mech regulacji wzrostu, jak najmniejsza oporność

 

Chemioterapia :

  • radyklana- wyleczenie, zniszczenie wszystkich kom nowotworowych

  • paliatywna- złagodzenie objawów, wydłużenie przeżycia

  • indukcyjna- przed zabiegiem chirurgicznym, ↓ guza

  • adjuwantowa- uzupełniająca- po zabiegu chirurgicznym, ↓ resztek nowotworu

  • Sekwencyjna terapia skojarzona- kilka cytostatyków o różnym mech działania po sobie

  • Jednoczesna- kilka cytostatyków o różnym mech działania w tym samym czasie

Aby uniknąć tych szybko dzielących się i omijających cykle komórkowe !!

 

LEKI CYTOTOKSYCZNE

 

  1. ANTYMETABOLITY

  • Analogi k. foliowego- metotreksat

  • Analogi pirymidyn- fluorouracyl, kapecytabina, cytarabina

  • Analogi puryn- merkaptopuryna, tioguanina, azatiopryna

  1. INH MITOZY

  • Alkaloidy barwnika- winblastyna, winkrystyna, winorelbina

  • Taksoidy- paklitaksel, docetaksel

  1. ANTYBIOTYKI

  • Antracykliny- doksorubicyna, daunorubicyna, epirubicyna

  • Aktynomycyny- daktynomycyna

  • Bleomycyna

  • mitomycyna

  1. INH TOPOIZOMERAZY

  • 1- topotekan, irnotekan

  • 2- etopozyd

  1. ALKILUJĄCE- cyklofosfamid, chlormetyna chlorambucyl, busulfan, karmustyna- niezależne od fazy a od cyklu !!!, tiotepa

  2. ANALOGI PLATYNY- cisplatyna, karboplatyna, oksaliplatyna; niezależne od fazy a od cyklu !!!

  3. INNE: asparaginaza, hydroksymocznik

 

:((

  • Niszczenie także zdrowych komórek

  • Nudności, wymioty- podrażnienie bł i pobudzenie rec 5-HT3, uczulenie (ostre)

  • Granulocytopenia

  • Małopłytkowość

  • Obniżona odporność

  • Uszkodzenie szpiku (↓granulocytów, płytek krwi), wypadanie włosów (wczesne)- busulfan, karmustyna

  • Nefro/kardio toksyczność (opóźnione)- antracykliny, fluorouracyl

  • Ototoksyczność- cisplatyna

  • Nowotwory wtórne (późne)- białaczka szpikowa (alkilujące, etopozyd, tamoksyfen)

  • Gorączka neutropeniczna

  • Choroba zakrzepowo-zatorowa (↑krzepliwość)

  • Zaburzenia płodności, miesiączkowania, bezpłodność, teratogenność

  • ATLS- ostry zespół lizy guza- gwałtowny rozpad dużej ilości komórek nowotworowych i uwalnianie do krwi zawartych w nich substancji (hiperkaliemia, hipokalcemia- niewydolność nerek)

Profilaktyka: nawadnianie przed, allopurinol, rasburykaza

 

  • Zespół RĘKA- STOPA - zmiany skórne w obrębie zewnętrznych pow- cytarabina, fluorouracyl

  • WYNACZYNIENIE- przedostanie się leku do przestrzeni okołonaczyniowej- stan zapalny, martwica

 

ANTYMETABOLITY

 

MECH: wypieranie naturalnych jednostek budulcowych→ niewydolne czynnościowe makrocząsteczek→ hamowanie syntezy puryn→ nieprawidłowe cząsteczki DNA

 

ANALOGI KWASU FOLIOWEGO

 

MECH: ↑ powinowactwo do reduktazy dihydrofolianowej niż kwas foliowy

→ ❌reduktazy dihydro→ ❌ syntezy puryn

→ ❌syntazy tymidylanowej→ ❌ syntezy tyminy do budowy DNA

 

Antidotum kwas FOLINOWY NIE FOLIOWY !!!

Zespoł cyterabinowy- gorączka, wysypki, bardzo szybko

 

ANALOGI PIRYMIDYN

 

Fluorouracyl przekształca się w :

  • 5-dUMP : hamowanie syntazy tymidalowej → ❌ syntezy tyminy do budowy DNA

  • FUTP: hamowanie fosfatazy uracylowej → ❌ syntezy uracylu do budowy RNA

 

Cytarabina - zamiast rybozy arabinoza

  • Trifosforan cytarabiny → hamowanie akt polimerazy DNA, ❌ syntezy DNA

  • Wbudowanie się w łańcuch DNA → brak dalszych podziałów

Tylko nowotwory ukł. Krwiotwórczego

Reakcja nadwrażliwości więc + gks

 

ANALOGI PURYN

 

Merkaptopuryna

  • Hamowanie syntezy de novo nukleotydów purynowych, wiąz z gr, SH

  • Wbudowanie się w łańcuch DNA → synteza nieprawidłowego DNA

  • Interakcja z inh oksydazy ksantynowej (allopurinol)- rozkład !!!

 

Fludrabina

  • Hamowanie polimerazy DNA, syntezy DNA

  • Fragmentacja DNA

  • Nasilenie apoptozy

 

INH MITOZY

 

❌ podziału komórki przez łączenie z β-tubulinami

 

ALKALOIDY BARWINKA

  • Wiązanie ze specyficznym miejscem tubuliny - kompleks →

  • Hamowanie tworzenia mikrotubul → zaburzenie wrzeciona kariokinetycznego (destabilizacja)→ zatrzymanie podziału komórki

  • Hamowanie mech naprawy DNA

Hamuja polimeryzacje

  • Mielotoksycznosc a winkrystyna jest neurotoksyczna

TAKSOIDY - kora cisa , paklitaksel

 

MECH: przyspieszenie tworzenia mikrotubul →stabilizacja → depolaryzacja→ zaburzenie budowy wrzeciona → zatrzymanie podziału w metafazie i anafazie

Hamuja depolimeryzacje

INHIBITORY TOPOIZOMERAZY 

 

Regulują napięcie torsyjne helisy DNA przez jej rozrywanie i ponowne łączenie

1- rozrywanie tylko 1 nici DNA; usuwanie superskrętów z helisy DNA

2- rozrywanie obu nici DNA, + superskrętów

 

Mech: stabilizacja kompleksu DNA → trwałe przerwanie nici DNA

 

Irynotekan- + hamuje akt acetylocholinesterazy - ostry zespół antycholinergiczny

 

ANTYBIOTYKI PRZECIWNOWOTWOROWE

 

ANTRACYKLINY

 

MECH:

  • wbudowanie się w cz DNA

  • Hamowanie akt topoizomerazy

  • Biotransformacja do wolnych rodników

  • Wiązanie się z elementami błony komórkowej

  • :(( Ostra kardiotoksyczność !!!- profilaktycznie deksrazoksan, monitorowanie serca

  • Bleomycyna nie jest mielotoksyczna!

  • 2 gen

 

AKTYNOMYCYNY

 

MECH:

  • wbudowanie się w cz DNA → rozerwanie DNA → hamowanie replikacji

  • Hamowanie akt topoizomerazy (tylko pośrednio bo uszkadzają DNA)

  • Biotransformacja do wolnych rodników

  • Mitomycyna- alkilacja DNA- wiązania krzyżowe między nićmi

  • :(( okluzja żył wątrobowych, toksyczne uszkodzenie płuc

 

ALKILUJĄCE

Gr alkilowe wiążą się z DNA i reagują z nukleofilami np.. guaniny

Pochodne iperytu

W prewencji nefrotoksyczności Podanie mesny pozajelitowo  i nawodnienie

 

Poch nitrozomocznika - somustyna, karmustyna , lomustyna

są lipofilne !!!

 

[[=Estry kwasu sulfonowego - busulfan, treosulfan- zabarwienie skóry

 

ANALOGI PLATYNY

  • Chlor wnika do komórki i dysocjuje uwalniając kompleks wchodzący w interakcje z DNA

Najbardziej toxic cisplatyna

Lek p/wymiotny + gsk + atropikan

 

Nefro i ototoksycznos

 

W prewencji alfostyne

 

Jako immunosupresant- metotreksat i cyklofosfamid( krwotoczne zapalenie pęcherza)

 

 

Cisplatyna+ apiperat+