Notas Exhaustivas: Sistema del Complemento e Inmunopatología

Introducción y Generalidades del Sistema del Complemento

El sistema del complemento es un componente esencial del sistema inmunológico que opera de manera integrada tanto en la inmunidad innata como en la inmunidad humoral.
La inmunidad humoral, caracterizada por la producción de anticuerpos, se distingue por ser un mecanismo de respuesta algo más lento en comparación con la respuesta innata inmediata.
El complemento está constituido por un conjunto de aproximadamente $30$ proteínas circulantes que se encuentran presentes en el suero sanguíneo.
Se define como un "escuadrón de demolición" del suero, debido a que su objetivo primordial es la destrucción total de cualquier elemento que sea identificado como una amenaza para el organismo.
El sistema se activa ante la entrada de patógenos, tales como bacterias, hongos o parásitos. Su función final no es solo la eliminación del microorganismo, sino la lisis de cualquier célula infectada por dicho microorganismo.
El mecanismo de acción se describe como una cascada de activación, utilizando la metáfora de las fichas de dominó: la caída de una primera ficha (proteína inicial) desencadena de forma secuencial la activación de las demás hasta alcanzar el objetivo final.

Funciones Específicas y Mecanismos Efectores

Lisis celular: Destrucción directa de bacterias o células que albergan patógenos.
Opsonización: Proceso de marcar a los microorganismos para facilitar su reconocimiento y posterior eliminación por parte de otras células del sistema inmune.
Quimiotaxis: Emisión de señales de alarma químicas que favorecen y dirigen los procesos inflamatorios hacia el sitio de la infección.
Eliminación de complejos inmunitarios: El sistema ayuda a limpiar los complejos antígeno-anticuerpo que circulan en la sangre.
Interacción con la inmunidad celular: Facilita la activación de macrófagos y células dendríticas. Estas células realizan la fagocitosis del microorganismo o del complejo unido al anticuerpo, procesando los antígenos por vía endógena o exógena para su presentación.

Vías de Activación del Complemento

El sistema puede activarse a través de tres vías distintas: 1. Vía Clásica: Se activa obligatoriamente por la formación de un complejo antígeno-anticuerpo. Requiere específicamente la presencia de las inmunoglobulinas $IgM$ o $IgG$ . Las otras inmunoglobulinas ( $IgA$ , $IgE$ , $IgD$ ) no tienen capacidad de activar el complemento por esta vía. 2. Vía Alterna: Se desencadena directamente por la presencia de la superficie de un microorganismo o patógeno, sin necesidad de anticuerpos previos. 3. Vía de la Lectina (o Lecitina): Se considera una variante de la vía clásica, pero con la distinción fundamental de que no requiere la participación de anticuerpos para su inicio.

Síntesis y Estructura de las Inmunoglobulinas

El hígado es el órgano principal responsable de la síntesis de las $30$ proteínas del complemento. Por lo tanto, una disfunción hepática puede derivar en un déficit inmunológico o inmunodeficiencias relacionadas con el complemento.
Los anticuerpos, a diferencia del complemento, no se sintetizan en el hígado; son producidos por la línea linfoide durante el proceso de hematopoyesis.
Estructura básica de los anticuerpos: Poseen una forma de "Y", compuesta por dos cadenas livianas (cortas) y dos cadenas pesadas (largas).
Región variable: Se encuentra en la porción terminal de las cadenas. Esta zona cambia y se genera específicamente para reconocer las proteínas de la superficie de cada patógeno individual, lo que otorga especificidad a la respuesta inmune.
Tipos de inmunoglobulinas: - $IgG$ : Estructura monomérica (una sola unidad). Es la más abundante, circula por todo el cuerpo y es la única capaz de atravesar la placenta. - $IgM$ : Estructura pentamérica (cinco unidades unidas) cuando circula en el suero. Es el primer anticuerpo en aparecer ante una infección aguda. - $IgA$ : Inmunoglobulina de las mucosas. Puede ser monomérica o dimérica (dos unidades). Se encuentra en la saliva, sistema respiratorio e intestino. - $IgD$ : Estructura monomérica. - $IgE$ : Estructura monomérica. Participa activamente en reacciones alérgicas (como el asma) y en la citotoxicidad mediada por anticuerpos.

Detalle de la Activación de la Vía Clásica

La activación comienza con la proteína $C1$ , que posee varias subunidades, destacando el $C1q$ .
El $C1q$ debe unirse a las porciones de las inmunoglobulinas fijadas al patógeno.
Requisitos estequiométricos de activación (dato frecuente en exámenes): - Para la $IgM$ (pentamérica): Una sola molécula de $IgM$ es suficiente para que el $C1q$ se una y active la cascada, debido a sus múltiples puntos de unión. - Para la $IgG$ (monomérica): Se requiere un mínimo de dos moléculas de $IgG$ situadas cercanamente sobre la superficie del patógeno para que el $C1q$ pueda reconocerlas y activarse. Una sola unidad de $IgG$ no es capaz de activar el complemento.
Aplicación clínica: El dosaje de $C1q$ se utiliza en laboratorio para evaluar la activación del complemento, especialmente en sospechas de enfermedades autoinmunes.

Significación Clínica: Infecciones, Embarazo y Memoria Inmunológica

Dinámica de anticuerpos: En una infección, primero aumenta la $IgM$ (infección aguda). Posteriormente, la $IgM$ disminuye y comienza a producirse la $IgG$ (fase de memoria o infección pasada).
Toxoplasmosis y Embarazo: - $IgM$ positiva: Indica infección reciente y riesgo inminente para el feto (posibles secuelas neurológicas, hidrocefalia o aborto en el primer trimestre). - $IgG$ positiva: Indica que la madre ya tuvo la infección y posee anticuerpos de memoria, los cuales atraviesan la placenta para proteger al bebé hasta los seis meses de vida.
Otras infecciones críticas: Se realizan pruebas similares para Chagas, Rubéola (la cual causa secuelas graves si se contrae durante la gestación), Zika y Chikungunya.
Inmunodeficiencia de $IgA$ : Puede provocar infecciones recurrentes desde la infancia debido a la alteración de la defensa en las mucosas.

Casos Específicos: Sífilis, Varicela y Otros Patógenos

Sífilis: - Se detecta mediante la prueba VDRL (reacción antígeno-anticuerpo). - La sífilis primaria suele presentar $IgM$ . - La sífilis secundaria ya presenta $IgG$ . - Si no se trata, la sífilis puede progresar a una etapa terciaria que afecta el sistema neurológico (detectable en líquido cefalorraquídeo). - La "cicatriz serológica" implica que la prueba puede dar positiva de por vida debido a la memoria inmunológica, incluso después del tratamiento.
Varicela y Herpes: - La varicela pertenece a la familia de los Herpes, los cuales tienen la capacidad de quedar latentes en el organismo. - Cuando las defensas bajan por estrés o mala alimentación, el virus puede reactivarse como Varicela Zóster (conocido popularmente como "fuego de San Antonio"). - El Herpes tipo $1$ (fuego labial) está presente en el $99.9\%$ de la población.
Dengue y COVID-19: En ambos se buscan antígenos e inmunoglobulinas ( $IgG$ e $IgM$ ) para determinar si la infección es activa o si existe inmunidad por infección previa o vacunación.

Mecánica de la Cascada del Complemento y Autoinmunidad

Pasos de la cascada (Vía Clásica): - El complejo $C1$ (unido a $IgG$ o $IgM$ ) actúa sobre las proteínas siguientes. - Las proteínas se dividen en dos fragmentos: el fragmento "a" (chiquitito, suele quedar circulando) y el fragmento "b" (pesado, se une al complejo para continuar la activación). - Por ejemplo, el $C4$ se divide en $C4a$ y $C4b$ . El $C4b$ se fija para activar al componente siguiente (indicado como $C2$ en la secuencia lógica, aunque el transcripto enfatiza la división en fragmentos $A$ y $B$ ).
Relevancia en enfermedades autoinmunes: En enfermedades como el Lupus o la Artritis, el sistema inmune ataca al propio organismo de forma crónica.
Consumo de complemento: Si la enfermedad autoinmune está activa, los niveles de $C3$ y $C4$ en suero se encuentran bajos, ya que las proteínas se "gastan" al estar constantemente involucradas en el proceso inflamatorio.

Patologías de la Tiroides y el Impacto del Estrés

Hashimoto (Hipotiroidismo autoinmune): El cuerpo produce anticuerpos contra la tiroperoxidasa ( $TPO$ ) o la tiroglobulina. Esto genera un proceso inflamatorio crónico.
Graves-Basedow (Hipertiroidismo autoinmune): Caracterizado por exceso de hormona tiroidea y bocio inflamado.
Relación con el estrés: La función tiroidea es altamente dependiente del estrés, el cual puede alterar los niveles de $TSH$ (hormona estimulante de la tiroides). El estrés prolongado puede elevar el cortisol y disminuir la serotonina.
Síntomas de hipotiroidismo: Cansancio, tendencia a engordar, piel seca, caída de cabello, uñas frágiles y sensibilidad al frío.
Comorbilidades: Las personas con enfermedades autoinmunes como Hashimoto tienen mayor riesgo de desarrollar otras condiciones autoinmunes como celiaquía o Diabetes tipo $2$ (por ataque a las células beta del páncreas).