Bakterilere Karşı İmmün Yanıt Notları

Bakterilere Karşı İmmün Yanıt

Özgül Olmayan (Nonspesifik) Savunma Mekanizmaları ve Özgül Savunma Mekanizmaları (İmmün Sistem)

• Birinci Savunma Hattı:
  • Deri: Anatomik bariyer ve antimikrobiyal salgılar içerir.
  • Mukoza zarları: Mukus ve siliyer epitel içerir.
  • Gözler: Gözyaşı ile yıkama ve lizozim içerir.
  • Solunum sistemi: Mukus ve alveolar makrofajlar içerir.
  • Genitoüriner sistem: İdrar ile yıkama, idrar asidi ve lizozim içerir; vajinal laktik asit bulunur.
  • Sindirim sistemi: Mide asidi, normal flora ve safra içerir.
• İkinci Savunma Hattı:
  • Fagositik beyaz kan hücreleri
  • Antimikrobiyal proteinler
  • İnflamatuvar yanıt
• Üçüncü Savunma Hattı:
  • Lenfositler
  • Antikorlar

Özgül Olmayan Sıvısal Savunma Mekanizmaları

• Lizozim:
  • İşlev: Bakteriyel peptidoglikanların hidrolizini katalize eder.
  • Kaynak: Gözyaşı, tükürük, burun salgısı, vücut sıvıları, lizozomal granüller.
• Laktoferrin/Transferrin:
  • İşlev: Demire bağlanıp mikroorganizmalarla demir için yarışır.
  • Kaynak: PMN'lerin özgül granülleri.
• Laktoperoksidaz:
  • İşlev: Birçok mikroorganizma için engelleyicidir.
  • Kaynak: Süt ve tükürük.
• ẞ-Lizin:
  • İşlev: Başlıca gram-pozitif bakterilere etkilidir.
  • Kaynak: Trombositler.
• Kemotaktik Faktörler:
  • İşlev: PMN, monositler ve diğer hücrelerin yönlendirilmiş göçünü indükler.
  • Kaynak: Normal serum.
• Properdin:
  • İşlev: Antikor yokluğunda komplemanı aktive eder.
  • Kaynak: Normal plazma.
• Katyonik Peptitler (Defensinler):
  • İşlev: Membranları harap eder, hücre transport aktivitelerini engeller.
  • Kaynak: PMN'ler (polimorfonükleer nötrofiller) granülleri.

Enfeksiyöz Ajanlara Karşı Antimikrobiyal Savunmanın Önemi

• CTL: Sitotoksik T lenfositleri
• NK: Doğal öldürücü
• • Makrofajların aktivasyonu ile
• • Immunoglobulin E ve mast hücreleri özellikle kurtçuk enfeksiyonları için önemlidir.

Patojen Kalıp Reseptörleri (Toll Benzeri Reseptörler)

• Hücre tipleri: Bc: B hücresi; D: Dendritik hücre; G: Granülosit; M: Makrofaj; T: T hücresi.

Bakterilere Karşı İmmün Yanıt

• Hem hücresel hem de sıvısal bağışıklık önemlidir.
• İmmün sistemi tetikleyen antijenler çoktur:
  • Yüzey antijenleri
  • Toksinler
  • Enzimler
• Bakteriler:
  • İnvaziv olup toksin salgılamayanlar
  • İnvaziv olmayan ama toksin salgılayanlar
  • Her iki özellikte olan bakteriler

Bakterilere Karşı İmmünite

• Ekstrasellüler bakteriyel infeksiyonlar:
  • Toksijenik bakteriler
  • Kapsüllü bakteriler
• İntrasellüler bakteriyel infeksiyonlar

Ekstrasellüler Mikroorganizmalar

• İnflamasyon oluşturarak doku hasarına yol açabilirler.
• Birçok virulans faktörü içerirler.
• Toksinlerle patojenik mekanizmaları başlatırlar (örneğin, Clostridium tetani, Clostridium botilinum, Clostridium perfingens, Corynebacterium diphtheriae, Vibrio cholerae, Bacillus anthracis).

Ekstrasellüler Bakterilere Karşı Doğal Bağışıklık

• Giriş Engelleri
• Fagositoz
  • Kemotaksis
  • Bakterinin yapışması
    • Bakteri üzerindeki lektinler
    • Fagosit üzerindeki lektinler
    • Lipopolisakkaritler
  • Kompleman aracılı
  • Fc reseptörü aracılı
  • İçeri alım
  • Mikrobisidal aktivite

Fagositoz Aşamaları

1. Kemotaksis ve mikroorganizmanın fagositle yapışması.
2. Mikroorganizmanın fagositle içeri alınması.
3. Fagozom oluşumu.
4. Fagozomun lizozomla birleşerek fagolizozom oluşturması.
5. Alınan mikroorganizmanın enzimlerle sindirilmesi.
6. Sindirilmemiş materyalleri içeren rezidüel cisim oluşumu.
7. Atık materyallerin dışarı atılması.

TLRs ve Bakteriyel Temizleme

• TLR'ler aracılığıyla NF-κB ve MAPK aktivasyonu, proinflamatuvar sitokin üretimine yol açar.
• Mindin opsonizasyon, fagositoz ve aglütinasyona yardımcı olarak bakteriyel temizlenmeyi sağlar.

Mikrobisidal Aktivite

• Oksijene Bağımlı Öldürme:
  • Reaktif oksijen ara ürünleri ile
    • Membranda bulunan enzimle oksijen süperoksit anyonuna çevrilir.
    • $O<em>2 \rightarrow O</em>2^-$
    • Süperoksit anyonundan diğer ara ürünler yapılır.
    • Lizozom füzyonu gerekli değildir.
    • Kronik granülomatöz hastalıkta bu yol bozuktur, bu durum stafilokok vb. bağlı kronik inflamatuar hastalıklara neden olur.
• Reaktif oksijen ara ürünleri ile
  • NADPH bağımlı oksidazlar, moleküler oksijeni ($O<em>2$) yüksek reaktif tek değerlikli oksijene ($O</em>2^{-}$) çevirir.
  • Spontan olarak hidrojen perokside ($H<em>2O</em>2$) dönüşür.
• Oksidatif Bakteri Ölümü
  • $2O<em>2^- + H</em>2O<em>2 \rightarrow .OH + OH^- + ^1O</em>2$
  • $Glucose + NADP^+ \xrightarrow{G-6-P-dehydrogenase} Pentose-P + NADPH$
  • $NADPH + O<em>2 \xrightarrow{Cytochrome b558} NADP^+ + O</em>2^-$
  • $2O<em>2^- + 2H^+ \xrightarrow{Superoxide dismutase} H</em>2O<em>2 + ^1O</em>2$

Mikrobisidal Aktivite (Devam)

• Oksijene Bağımlı Öldürme:
  • Peroksidaz yolu ile
    • Lizozom füzyonu gerekir.
    • Myeloperoksidaz fagozoma girebilir.
    • Halidlerin varlığında peroksitlere etki ile hipohalidler oluşur.
    • Konjenital myeloperoksidaz eksikliğinde makrofajlar peroksidaz içermez.
• Peroksidaz yolu ile
  • Myeloperoksidaz varlığında hidrojen peroksit ($H<em>2O</em>2$) klorid iyonlarıyla birleşir ve hipoklorid asit (HOCl) oluşturur.
  • HOCl’in önemli bir kısmı organik kloraminleri (R-NCl) oluşturur.
• O2 ve Myeloperoxidase Bağımlı Reaksiyon
  • $H<em>2O</em>2 + O<em>2^- \xrightarrow{Superoxide dismutase} 2O</em>2^- + 2H^+$
  • $H<em>2O</em>2 + Cl^- \xrightarrow{myeloperoxidase} OCl^- + H_2O$
  • $2 H<em>2 O</em>2 \xrightarrow{catalase} 2OCL^- + H_2O$
  • $H<em>2O + O</em>2^- \rightarrow ^1O<em>2^- + Cl^-+ H</em>2O$

Mikrobisidal Aktivite (Devam)

• Oksijenden Bağımsız Öldürme Mekanizmaları:
  • Nötrofiller aktive olduklarında arjinin ve oksijenden NO oluşturan nitrik oksit sentaz enzimini sentezler.
  • Nitrik Oksit (NO):
    • Çözünür, labil, serbest radikal gazdır.
  • Diğer anaerobik mekanizmalar ile öldürme
• Antibiyotik Benzeri Özellikteki Katyonik Proteinlerle:
  • Arjininden zengin katyonik proteinler içerir.
  • Makrofaj ve nötrofil granüllerinin %30-50’sini oluşturur.
  • Defensin:
    • pH 7’de etkilidir.
    • Lipid çift katmanda iyon geçiren kanallar oluşturur.
    • S. aureus, P. aeruginosa, E. coli gibi bakterileri öldürür.
  • Katepsin, azurodisin
  • Elastaz
    • Gram negatif bakterileri öldürür.
• Fagositlerin Diğer Antimikrobiyal Mekanizmaları:
  • Fago-lizozomlarda asidifikasyon:
    • pH düşmesi, doğrudan veya enzimleri aktive ederek dolaylı bakterileri öldürür.
  • Lizozomlar Gram pozitif bakterileri öldürür.
  • Laktoferrin demiri bağlayarak bakterinin demiri kullanmasını önler.

Kompleman Sistemi

• Gram pozitif bakteriler, antikor yokluğunda alternatif yolu aktive eder.
• Gram negatif bakteriler, antikor yokluğunda LPS ile alternatif yolu aktive eder.
• Yüzeyinde mannoz bulunan Gram negatif bakteriler klasik yolu aktive eder.
• Sonuçları:
  • Opsonizasyon ile fagositoz
  • MAK (Membran Atak Kompleksi) ile lizis
  • C3a, C5a ile kemotaksis

Endotoksinler

• Gram negatif bakterilerin hücre duvarı bileşenidir.
• Lipopolisakkarit (LPS) olarak isimlendirilir.
• Makrofajlardan sitokin salınımına yol açar.
• İyi bir adjuvandır.
• Fagositoza gerek duyulmadan kompleman ve sitotoksik hücrelerle lizise neden olabilir.

Sitokinler

• LPS'ler IL-1, IL-6, TNF-α, IL-8 gibi sitokinlerin makrofaj vb. hücrelerden salınmasına yol açar.
• İnflamasyon uyarılır, nötrofil ve monositler endoteli geçerek enfeksiyon bölgesine ulaşır.
• Bakteriler ortadan kaldırılır.
• TNF-α ve IL-1 ateşe neden olur, akut faz reaktanlarının salınımına yol açar.
• T ve B lenfositleri uyarılarak spesifik immün yanıt oluşur.
• Aşırı sitokin oluşumu septik şoka neden olabilir.

Enfeksiyon ve İmmün Yanıtın Seyri

• Doğuştan Gelen (İnnate) Bağışıklık: Defensinler, kompleman sistemi, nötrofiller, endotel hücreleri, mast hücreleri, epitel hücreleri, monositler/makrofajlar, lenfositler, dendritik hücreler, TLR'ler, Nod reseptörleri.
  • Anti-enfeksiyöz yanıt
    • TNF, IL-1 gibi proinflamatuvar mediatörler
    • NO…
  • İnflamasyon:
    • Orta düzeyde: yararlı alarm sinyali
    • Şiddetli: zararlı etkiler, organ disfonksiyonu, apoptozis
• Edinilmiş (Adaptive) Bağışıklık: (Immune depression)
  • IL-10, IL-1ra, sTNFR gibi anti-inflamatuvar mediatörler
  • İnflamasyonun baskılanması
  • Nozokomiyal enfeksiyonlara karşı artmış duyarlılık
  • Nöro-endokrin yolaklar

Ekzotoksinler

• Difteri Toksini:
  • Hücrelerde protein sentezini önler.
  • Adenozin difosforibozu elangasyon faktörü-2’ye (EF-2) bağlayarak değiştirir.
  • Toksine karşı antikorlar oluşur.
  • Toksoid aşısı ile bağışıklık sağlanır.
  • İmmünite Schick testi ve antikor titrelerinin ölçümü ile araştırılır.
• Kolera Toksini:
  • cAMP üretimini uyarır.
  • Aktif klor atılımı ile hızlı su ve elektrolit kaybına yol açar.
  • Enfeksiyonlarında sistemik ve mukozal antikorlar gelişir.
  • IgA bakterinin barsağa yapışmasını önler.
  • IgG, IgM antikorları tam korunma sağlamaz.
  • Aşılar ile kısa süreli koruma sağlanır.
• Tetanoz Toksini (tetanospazmin):
  • Nörotoksin niteliğindedir.
  • Periferik sinir sistemi glikolipidlerine bağlanır ve spinal korda doğru ilerler.
  • Spinal reflekslerin post-sinaptik inhibisyonunu bloke eder.
  • Toksine karşı antikorlar koruyucudur.
  • Toksoid aşı ile bağışıklık sağlanır.
• Botilinum Toksini:
  • Enterotoksin olup gıda zehirlenmesine neden olabilir.
  • Sinir-kas bileşkesinde asetilkolin nörotransmitter salınımının inhibisyonuna yol açar.
  • Toksinin immünojenik dozu öldürücü olduğundan doğal bağışıklık oluşmaz.
  • Antikorlar tedavide kullanılır.
• Pertussis Toksini ve Diğer Faktörler:
  • Nekroza yol açar.
  • Korunmada bakterinin tümü ile sellüler ya da asellüler aşı kullanılır.
  • Organizmada bakterinin solunum yolu epiteline tutunmasını engelleyen antikorlar ve antitoksinler gelişir.
  • Aşılama ile bağışıklık kısa sürer.
• Şarbon
  • Koruyucu antijen (PA), ödem faktörü (EF) ve ölümcül faktör (LF) içerir.
  • PA, hücrelere bağlanır ve EF ile LF'nin hücreye girmesini sağlar
  • LF, hücre ölümüne neden olur.
  • PA'ya karşı antikorlar koruma sağlar.

Kapsüllü Bakterilere Karşı İmmün Yanıt

• Kapsül fagositoza karşı direnç oluşturur.
• Hidrofilik olmaları ve elektrik yükleri nedeniyle PNL ve makrofajları uzaklaştırır.
• Fagositoz için antikora, C3b, C3bi'e gereksinim vardır.
• Kapsül antijenlerine karşı antikorlar gelişir.
• Bebeklerde ve yaşlılarda invaziv enfeksiyonlara yol açarlar.

Kapsüllü Bakteriler

• Streptococcus pneumoniae
• Haemophilus influenzae
• Klebsiella pneumoniae
• Bacteroides fragilis
• Neisseria gonorrhoeae
• Neisseria meningitidis

Patojenlerin Yerleşim Yerine Göre Antijen Sunumu

• Hücrelerin intraselüler-veziküler bölgelerine yerleşen patojenleri makrofajlar sunar.
• İntraselüler-sitosol yerleşen patojenleri dentritik hücreler sunar.
• Ekstraselüler yerleşen patojen ve toksinleri B lenfositler sunar.

Ekstrasellüler Bakterilere Spesifik İmmün Yanıt

• Sıvısal bağışıklık önemlidir.
• Polisakkaritler timusa bağımsız B lenfositleri uyarır, IgM cevabı oluşur.
• Ig sınıf dönüşümü ile IgG sentezlenebilir.
• IgG bakterileri opsonize eder ve fagositlerdeki Fc reseptörlerine bağlanır.
• IgG1, IgG3 ve IgM komplemanı aktive ederek fagositozu artırır.

Ekstrasellüler Bakterilere Spesifik İmmün Yanıt (Devam)

• Antikorlar toksinleri nötralize eder.
• Hem IgG hem de IgM toksinleri nötralize eder ve hedef hücreye bağlanmasını önler.
• Kompleman aktivasyonu ile MAK oluşur ve lizis gerçekleşir.
• IgA bakterilerin epitele tutunmasını önler.
• Bakterilere bağlanan antikorlar demir ve gıda alımını önleyebilir.

Antikorların Rolü

1. Nötralizasyon: Antikorlar bakteriyel tutunmayı önler.
2. Opsonizasyon: Antikorlar fagositozu destekler.
3. Kompleman Aktivasyonu: Antikorlar komplemanı aktive eder, bu da opsonizasyonu artırır ve bazı bakterileri lizise uğratır.

B Lenfosit Aktivasyonu

• B hücre reseptörü (sIg) antijene bağlanır.
• MHC-II molekülü üzerinde sunulan peptit T4 lenfositler tarafından tanınır.
• CD40 ve CD40L etkileşimi gerçekleşir.
• Sitokin salınımı ile B lenfosit aktivasyonu tamamlanır.

İntrasellüler Bakterilere Karşı Bağışıklık

• Hücre içinde degradasyona dirençli bakterilerdir (örneğin, Mikobakteriler, L. monocytogenes, Brucella, L. pneumophila, S. typhi).
• Fagositozdan kurtulabilirler.
• Spesifik lenfositler ve oluşturdukları ürünlerce aktive edilmiş makrofajlarla hücresel bağışıklık sağlanır.

İntrasellüler Bakterilere Karşı Doğal Direnç

• Fagositoz
  • Fagositoza direnç kronikleşmeye ve enfeksiyonun tekrarlamasına yol açar.
  • Fagositozda nitrojen ara ürünleri (NO) ile öldürme gerçekleşir.
• NK hücreleri ile antikora bağımlı olmayan öldürme

İntrasellüler Bakterilerde Spesifik İmmün Yanıt

• Uyarılan antijen sunucu makrofajlar, antijeni TH1 lenfositlerine sunar.
• Aktive olan TH1 lenfositler, IL-2 ve IFN-γ salgılayarak T lenfositlerin hızlı çoğalmalarını ve farklılaşmasını sağlar.
• Bu sitokinler Tc lenfosit ile makrofaj aktivatörüdür.

TLR ve NOD Ligandları ile T Hücresi Aktivasyonu

• TLR ligandları (TLR2, TLR4 veya diğer TLR'ler) ve NOD ligandları (NOD1, NOD2) antijen sunan hücreleri aktive eder.
• NF-κB hedef genlerinin transkripsiyonu ve sitokin genleri uyarılır.
• CD80 ve CD86 gibi kostimülatör moleküller eksprese edilir.
• MHC sınıf II molekülleri üzerinde peptit sunulur.
• T hücresi reseptörü (TCR) ve CD28 kostimülatör sinyali ile T hücresi aktivasyonu gerçekleşir.

Mikobakterilere Karşı İmmün Yanıt

• Mikobakteriler makrofajları enfekte ederken Toll benzeri reseptör 2'yi (TLR-2) bağlar.
• TLR-2'nin bağlanması, makrofajın hücre içinde NO üretmesini ve IL-12 salgılamasını sağlar.
• Makrofajlar mikobakteriyel antijenleri T hücrelerine sunar.
• IL-12 varlığında T hücreleri, makrofajı uyarmak için IFN-γ salgılar.
• IFN-γ daha fazla makrofajı bölgeye çeker, granülom oluşturur ve hücre içi bakterileri öldürmek için onları aktive eder.

Düzenleyici T Hücreleri ve Bakteriyel Persistans

• Regulatory T hücreleri IL-10 ve TGF-β salgılayarak immün yanıtı baskılar.
• Bakteriyel persistans faktörleri immün yanıtı azaltır.
• IFN-γ, TNF-α, NO, IL-12 ve IL-23 gibi faktörler bakteriyel persistansa karşı koruma sağlar.