Système du complément – Notes de cours

Introduction générale

Le système du complément constitue un composant essentiel de l’immunité innée. Il regroupe plus d’une trentaine ( $>30$ ) de protéines solubles ou membranaires qui se trouvent majoritairement dans le plasma. Lorsqu’il est activé localement et très rapidement – à l’instar des cascades de la coagulation ou de la fibrinolyse – il génère une succession de complexes protéiques et de fragments enzymatiquement actifs. Ceux-ci assurent les principales fonctions biologiques suivantes : déclenchement de l’inflammation, opsonisation et phagocytose des microorganismes, neutralisation virale, solubilisation et élimination des complexes immuns, régulation de la réponse immunitaire et participation à la clairance des cellules apoptotiques.

Trois voies parallèles mais distinctes aboutissent toutes au clivage de la molécule centrale C3 : la voie classique, la voie des lectines et la voie alterne. Leur convergence mène à la formation du complexe d’attaque membranaire (CAM ou MAC) qui est l’unité effectrice terminale commune.

Caractéristiques biochimiques des protéines du complément

La nomenclature adopte des chiffres pour la voie classique et le CAM (C1 à C9), des lettres majuscules pour la voie alterne (P, B, D, H, I) et des abréviations anglo-saxonnes pour la voie des lectines (MBL, MASP1, MASP2, MASP3). Les fragments de clivage reçoivent des lettres minuscules (C3a, C3b) et les formes inactivées sont préfixées par la lettre i (iC3b). Les fragments dotés d’une activité enzymatique sont surmontés d’une barre (par exemple $\bar{C4b2a}$ ). Les récepteurs sont numérotés de CR1 à CR4.

Plusieurs composants s’assemblent en complexes multimoléculaires réversibles dépendant du calcium (C1qrs) ou du magnésium (C4–C2, C3–facteur B). Les protéines sont synthétisées surtout par les hépatocytes, mais aussi par les monocytes-macrophages, les cellules épithéliales digestives et génito-urinaires ainsi que les fibroblastes. La demi-vie de nombreux facteurs (C3, C4, B…) est brève ( $24\,h$ ), traduisant un renouvellement constant. Sur C3 et C4 existe un site labile de liaison membranaire d’une durée de $10^{-2}\,s$ (≈ $10\,ms$).

La voie classique

L’initiation requiert la fixation du composant C1 (sous-unités C1q, C1r$<em>2$, C1s$</em>2$) sur des complexes immuns IgM/Ag (une IgM suffit) ou IgG/Ag (deux IgG contiguës, IgG1-IgG3 ► forts activateurs, IgG2 ► faible, IgG4 ► inactif). C1q reconnaît également des lipopolysaccharides, des enveloppes rétrovirales, la protéine C-réactive (CRP) et les corps apoptotiques.

Après ancrage de C1q, l’autoclivage séquentiel de C1r puis C1s transforme le complexe en protéase à sérine Ca$^{2+}$-dépendante. C1s clive C4 en C4a (anaphylatoxine) et C4b, puis C2 en C2a (protéase) et C2b. L’association C4b2a constitue la C3 convertase classique, capable de scinder $C3 \to C3a + C3b$. L’ajout de C3b forme la C5 convertase C4b2a3b, déclenchant la voie terminale.

La régulation sérique repose sur C1-INH (inhibe C1r/C1s) et sur la C4 binding protein (C4bp) qui se fixe à C4b, empêche la formation/maintien des convertases et agit comme cofacteur du facteur I pour dégrader C4b en C4c + C4d. Sur la membrane, DAF (CD55), MCP (CD46) et CR1 (CD35) accélèrent respectivement la dissociation ou la dégradation de C4b2a et de C3b/C4b via le facteur I, préservant les cellules autologues.

La voie des lectines

Elle cible les motifs glucidiques terminaux mannose, glucose ou N-acétyl-glucosamine présents sur certains pathogènes mais aussi sur des cellules cancéreuses ou infectées aux résidus partiellement désialylés/dé-galactosylés. La lectine de fixation au mannose (MBL), produite par les hépatocytes sous l’influence de l’IL-6, possède une structure de collectine analogue à C1q. Son association avec MASP1 et MASP2 (protéases à sérine homologues de C1r/C1s) confère l’activité catalytique : clivage de C4 puis de C2, reconstituant la convertase C4b2a identique à celle de la voie classique. MASP3, apparentée, ne présente pas d’activité catalytique. L’α$_2$-macroglobuline constitue l’inhibiteur fonctionnel, homologue de C1-INH.

La voie alterne

Considérée comme un « brûleur à gaz avec veilleuse », elle présente une activation spontanée permanente. L’hydrolyse aqueuse de C3 provoque l’ouverture de son pont thioester et produit $C3(H<em>2O)$ ; celui-ci fixe le facteur B en présence de Mg$^{2+}$, qui est ensuite clivé par le facteur D (seul composant circulant déjà actif) en Bb + Ba. $C3(H</em>2O)Bb$ fait office de C3 convertase d’initiation solubles, libérant C3a + C3b. Sur une surface activatrice (polysaccharides d’inuline ou zymosan, endotoxines bactériennes, globules rouges de lapin, virus, cellules infectées), le C3b se fixe, recrute le facteur B puis D pour générer la convertase membranaire C3bBb. La properdine stabilise cet enzyme en l’allongeant et favorise la formation de la C5 convertase $C3b<em>nBb$ (au minimum C3b$</em>2$Bb).

La régulation sérique est assurée par le facteur H (compétition avec B, dissociation accélérée et cofacteur du facteur I), le facteur I (dégrada- tion C3b → iC3b → C3c + C3dg → C3d) et par la properdine qui, à l’inverse, stabilise la convertase. Au niveau membrane, DAF et CR1 dissocient ou dégradent les convertases alternes avec I comme cofacteur.

Le complexe d’attaque membranaire (CAM / MAC)

Les trois voies convergent vers la C5 convertase qui clive $C5 \to C5a + C5b$. Le fragment C5b recrute successivement C6 et C7 pour former C5b67, complexe hydrophobe s’insérant dans la bicouche lipidique où il se stabilise par C8 (C5b678). Plusieurs molécules de C9 polymérisent alors en un cylindre transmembranaire (poly-C9) générant des pores d’environ $10\,\text{nm}$ de diamètre et induisant la lyse osmotique.

La vitronectine (protéine S) et la clusterine sériques empêchent la fixation membranaire de C5b67 ou la polymérisation de C9. Sur la surface cellulaire, CD59 (protectine, HRF20, C8bp) bloque l’insertion de C8 et la polymérisation de C9.

Récepteurs du complément

CR1 (CD35) lie C3b, C4b, iC3b et C3c, ainsi que C1q et MBL ; il est exprimé sur érythrocytes, phagocytes, lymphocytes B/T/NK et podocytes. CR2 (CD21), récepteur de l’EBV, reconnaît iC3b, C3dg, C3d et module fortement la réponse humorale. CR3 (CD11b/CD18, MAC-1) et CR4 (CD11c/CD18, p150-95) fixent iC3b et participent à l’adhésion leucocytaire et à l’opsonisation. Les récepteurs traduisent les signaux des fragments pour réaliser phagocytose, clairance des complexes immuns et modulation immunitaire.

Conséquences biologiques de l’activation

L’opsonisation repose sur les dépôts de C3b, iC3b et C4b, reconnus par CR1 et CR3 des neutrophiles, monocytes et macrophages, condition essentielle à la phagocytose. La lyse est particulièrement efficace vis-à-vis des virus enveloppés mais reste limitée pour les bactéries Gram + et les cellules nucléées, notamment tumorales.

Le C3b lié aux érythrocytes riches en CR1 véhicule les complexes immuns vers la rate et le foie où ils sont éliminés. Les fragments anaphylatoxines C3a, C4a et surtout C5a déclenchent l’inflammation : dégranulation mastocytaire/basophile avec libération d’amines vasoactives, vasodilatation, perméabilité vasculaire accrue, bronchoconstriction, chimiotaxie et activation leucocytaire.

Sur le plan adaptatif, la présentation antigénique aux lymphocytes B est améliorée par les cellules dendritiques via CR1-CR2-CR3. CR2 fournit un signal de prolifération, CR1 un signal de différenciation, tandis que le C3b internalisé par les CPA est présenté aux lymphocytes T. Enfin, la liaison de C1q aux membranes des cellules apoptotiques facilite leur élimination ; les déficits en C1q sont associés à la prévalence accrue du lupus érythémateux systémique.

Exploration biologique du complément

Les prélèvements se font sur plasma-EDTA et sur sérum. L’activité globale s’évalue par les tests CH50 (voie classique) et AP50 (voie alterne), définis comme la quantité de sérum nécessaire pour lyser $50\%$ des hématies de mouton sensibilisées ou des hématies de lapin, respectivement. L’étude de chaque composant emploie des dosages pondéraux (immunodiffusion radiale de Mancini, néphélémétrie laser, ELISA) ou des tests fonctionnels.

Une augmentation du complément traduit des états inflammatoires ou infectieux. Une hypocomplémentémie touchant la voie classique (C1, C4, C2, C3) est typique du lupus érythémateux systémique et des maladies à complexes immuns, tandis qu’une baisse de C3 et du facteur B avec C1/C4 normaux indique une activation alterne (glomérulonéphrites membrano-prolifératives, septicémies à Gram-). Toute hypocomplémentémie persistante doit faire envisager un déficit congénital confirmé par des dosages répétés.

Importance clinique et implications pathologiques

Les dérégulations du complément se répercutent sur l’auto-immunité, l’infection et l’inflammation. Les déficits héréditaires des protéines initiales (C1q, C4, C2) prédisposent au lupus et aux infections encapsulées, tandis que les défauts de la voie terminale (C5-C9) favorisent les méningococcies fulminantes. Les pathologies acquises incluent l’angio-œdème héréditaire par déficit en C1-INH, les hémoglobinuries paroxystiques nocturnes dues à une déficience de CD55/CD59, et les syndromes hémolytiques urémiques atypiques liés aux anomalies du facteur H ou I. La connaissance détaillée de ces mécanismes autorise le recours à des thérapies ciblées (eculizumab anti-C5, inhibiteurs de MASP2, analogues de CD55/CD59) qui modulent finement la cascade.

Ainsi, la cascade du complément illustre un réseau protéolytique hautement régulé, pivot des interactions immunité innée-adaptive, dont l’équilibre conditionne l’homéostasie immunitaire et représente une cible pharmaceutique majeure.