5.I STAMBOOMONDERZOEK

OVERERVINGSVORMEN

AUTOSOMAAL DOMINANT

Genotypen

• Heterozygoot mutatie → aangetast (per definitie)

• Homozygoot mutatie → vaak ernstiger fenotype of letaliteit (zeer zeldzaam)

• Geen mutatie → gezond

Kenmerken

• Zowel mannen als vrouwen kunnen aangetast zijn

  • vader op zoon overdracht komt voor

• Verticale transmissie: komt voor in elke generatie

• Aangetast individu heeft meestal één aangetaste ouder

• 50% kans op overerving bij aangetaste ouder

  
  

Kansverdeling (1 ouder aangetast, 1 gezond)

• 50% aangetast

• 50% gezond

Voorbeelden

• Huntington

• Marfan

• BRCA1

AUTOSOMAAL RECESSIEF

Genotypen

• Homozygoot mutatie → aangetast

• Compound heterozygoot (twee verschillende mutaties op beide allelen) → aangetast

• Heterozygoot → drager, meestal gezond

  
  

Kenmerken

• Zowel mannen als vrouwen kunnen aangetast zijn

• Aandoening komt vaak in één generatie voor (broers/zussen)

• Consanguïniteit (bloedverwantschap) verhoogt risico

• Ouders zijn vaak drager, maar zelf niet ziek

  
  

Kansverdeling bij 2 dragers

• 25% gezond

• 50% drager

• 25% aangetast

Voorbeelden

• cystic fibrosis = mucoviscidose

• sikkelcelanemie

X-GEBONDEN DOMINANT

Genotypen

• Zowel mannen als vrouwen kunnen aangetast zijn

• 1 mutatie op X-chromosoom is genoeg voor fenotype

  
  

Kenmerken

• Vrouwen vaker (want XX), maar milder aangetast (door X-inactivatie)

• Geen man-op-man transmissie

• Dochters van aangetaste man → altijd aangetast

• Zonen van aangetaste man → nooit aangetast

  
  

Kansverdeling

• Aangetaste vrouw: 50% kans voor elke kind

• Aangetaste man: 100% dochters aangetast, 0% zonen

Voorbeelden

• Rett syndroom

X-GEBONDEN RECESSIEF

Genotypen

• Mannen met mutatie; hemizygoot → aangetast (XY)

• Vrouwen met 1 mutatie → drager, meestal gezond

• Vrouwen met 2 mutaties; homozygoot (zeer zeldzaam) → mogelijk aangetast

  
  

Kenmerken

• Komt vooral voor bij mannen

• Drager-moeders kunnen aangedane zonen krijgen

• Geen man-op-man transmissie!!

• Dochters van aangetaste man → altijd drager

  
  

Kansverdeling (drager-vrouw × gezonde man)

• 50% zonen aangetast

• 50% dochters drager

Voorbeelden

• Hemofilie A

• Daltonisme = kleurenblindheid

• Duchenne / Becker spierdystrofie

• X-gebonden verstandelijke beperking

Y-GEBONDEN

Genotypen

• Alleen mannen hebben een Y-chromosoom

• Mutatie op Y-chromosoom → alleen mannen kunnen aangetast zijn

  
  

Kenmerken

• Enkel mannen zijn aangetast én overdragers

• Alle zonen van een aangetaste man zijn ook aangetast

• Dochters zijn nooit aangetast, want krijgen geen Y

• Komt uitsluitend in mannelijke lijn voor

• Zeer zeldzaam (beperkt aantal genen op Y-chromosoom)

  
  

Kansverdeling (aangetaste man × gezonde vrouw)

• 100% zonen → aangetast

• 100% dochters → gezond

MITOCHONDRIALE OVERERVING

Genotypen

• Mutaties in mtDNA → alleen via moeder overerfbaar

  
  

Kenmerken

• Alleen moeders geven mtDNA door

• Zowel zonen als dochters kunnen aangetast zijn

• Vaders geven mutatie niet door

• Grote variabiliteit door heteroplasmie

  
  

Kansverdeling

• Aangetaste moeder → alle kinderen kunnen mutatie erven

• Aangetaste vader → geen overerving

Homo- en heteroplasmie

Homoplasmie

• Alle mitochondriën bevatten hetzelfde mtDNA; volledig normaal óf volledig gemuteerd.

• Als er een mutatie is, wordt deze volledig doorgegeven

• Ziektebeeld is meestal consistent en voorspelbaar bij nakomelingen

  
  

Heteroplasmie

• Er is een mix van normale en gemuteerde mtDNA in één cel

• De verhouding bepaalt of en hoe ernstig de ziekte tot uiting komt

• Door willekeurige verdeling van mitochondriën bij celdeling is er veel variabiliteit in:

  • Wie ziek wordt

  • Hoe ernstig het is

  • Welke weefsels aangetast zijn (sommige weefsels vereisen meer energie, zoals hersenen/spieren)

UIZONDERINGEN

De novo mutatie

• Nieuwe mutatie ontstaat spontaan in eicel of zaadcel van één van de ouders, of kort na de bevruchting i/h embryo

• Ouders hebben normaal genotype

• Kind kan wel aangedaan zijn én de mutatie dragen in al zijn/haar cellen

• Kan ziekte verklaren zonder familiale voorgeschiedenis

Gonadaal mozaïcisme

• Mutatie is alleen aanwezig in de kiembaan (zaad- of eicellen) van een ogenschijnlijk gezonde ouder

• Ouders zijn niet fenotypisch aangedaan, maar kunnen toch meerdere kinderen met de aandoening hebben

• Verhoogd herhalingsrisico

Haplo-insufficiëntie

• Eén normaal werkend allel is niet voldoende voor een normaal functionerend eiwit

• Komt vaak voor bij autosomaal dominante aandoeningen

• Mutatie leidt tot verlies van functie (loss of function)

• Resultaat: verlaagd of onvoldoende eiwitniveau → ziekte

Dominant negatief effect

• Mutant eiwit stoort actief het functioneren van het normale eiwit

• Kan gebeuren als eiwitten samen werken in complexen (multimeer structuren)

• Gevolgen:

  • Normale activiteit van het complex daalt sterk

  • Kan zelfs leiden tot volledig verlies van functie

STAMBOOM — OEFENINGEN

CONVENTIES

• let op; bij stambomen worden enkel de obligaat dragers aangeduid, degenen die genetisch gezien wel drager moeten zijn; dit betekent niet dat alle dragers zijn aangeduid, er kunnen ook mensen van buiten de familie drager zijn zonder dat dit gekend is (en worden dus ook niet als drager aangeduid, terwijl ze het wel zijn)!!

• opm; dominante drager bestaat niet, bij dominantie heb je de aandoening of je hebt het niet

VOORBEELDEN UIT LES

STAMBOOM 1

• autosomaal dominant

  • komt in elke generatie voor → dominant

  • X gebonden onmogelijk;

    • II.3 en III.4; man geeft door aan man, kan nooit X-gebonden zijn

    • II.4 zou aangetast moeten zijn

  • vb. achondroplasie

• autosomaal recessief zou ook kunnen in dit geval

  • maar heel uitzonderlijk!!

    • opm; II.2 moet ook drager of aangetast zijn

  • vb. mucoviscidose, meest frequente recessieve aandoening in België

  • vb. doofheid

STAMBOOM 2

• autosomaal recessief

• autosomaal dominant kan ook

  • gonadaal mozaïcisme; variant ontstaan de novo in spermatogonia

  • ontstaan bij III.2

    
    

• merk op; consanguiniteit = bloedverwantschap = inbreeding = incest

  • verhoogd risico op recessieve aandoening

  • ¼ kans

STAMBOOM 2 — aangepast

• X gebonden recessief

  • bij II.4 ontstaat gonadaal mozaïcisme

    • hij is dus zelf gezond

    • maar geeft aangetaste X door

  • III.3 (en ook III.4) is dus drager en geeft het (in dit geval) door aan al haar zonen, zouden ook het niet-aangetaste kunnen gekregen hebben

  • vb. Duchenne

UNCOMABLE HAIR SYNDROME

• via OMIM; autosomaal recessief

  • kans ¼ doorgeven

CLEIDOCRANIALE DYSPLASIE

• via OMIM; autosomaal dominant

  • kans op doorgeven normaal ½

  • maar de novo ontstaan, ouders hebben aandoening niet maar er zou wel mozaïcisme hebben kunnen opgetreden wat heeft geleid tot ontstaan ziekte

    • er wordt een risico van 1% aan gegeven

    • moeilijk te controleren

  • kans dat Gaten doorgeeft aan zijn kinderen is wel weer ½

• dominante aandoening de novo ontstaan in;

  • spermatozoön

  • eicel

  • embryo

STAMBOOM 3

• X gebonden recessief onmogelijk;

  • II.4 is drager

  • III.7 is drager, want IV.3 en IV.9 hebben aandoening

  • IV.1 is drager, want V.1 heeft aandoening

  • IV.4 is drager, want V.3, V.5 en V.6 hebben aandoening

  • MAAR bij V.10 klopt het niet, die zou de aandoening ook moeten hebben

    • krijgt Y van vader

    • krijgt aangetaste X van moeder!!

• X gebonden dominant mogelijk;

  • aangetaste vader geeft door aan al zijn dochters

• autosomaal dominant mogelijk

  • komt in elke generatie voor

  • wel uitzonderlijk dat het nooit van man op zoon wordt doorgegeven, maar kan

• autosomaal recessief mogelijk

  • uitzonderlijk want alle aangetaste zouden kinderen moeten krijgen met dragers

STAMBOOM 4

• X gebonden dominant onmogelijk;

  • alle dochters van aangetaste man zouden aandoening moeten hebben

    • III.6 zou aandoening moeten hebben, want II.8 heeft aandoening

    • IV.5 en IV.6 zouden aandoening moeten hebben

    • want IV.7 heeft aandoening gekregen van III.6 die drager is en omdat het dominant is de aandoening ook zou moeten hebben

    • (tenzij de novo ontstaan bij IV.7?)

• X gebonden recessief mogelijk;

  • enkel mannen aangetast, vrouwen zijn allemaal dragers

  • vb. kleurenblindheid, hemofilie

    

    • I.1 heeft aandoening niet (en dus ook geen drager), I.2 is drager

    • II.6 is drager

    • III.2 is drager

    • III.3 is drager

    • III.6 is drager

    • III.9 is drager

• autosomaal dominant onmogelijk;

  • I.1 en I.2 hebben aandoening niet

  • de generatie daarop zijn kinderen aangetast

  • tenzij onvolledige penetrantie!!

• autosomaal recessief mogelijk;

  • beide ouders moeten drager zijn

  • zeer uitzonderlijk, maar theoretisch mogelijk

    
    

STAMBOOM 5

• bolletje ingekleurd = X gebonden recessief drager

  • er is dus X gebonden recessieve overerving

    
    

• man heeft dus normale Y en aangetaste X + vrouw heeft wss twee normale X

  • want geen bolletje ingekleurd, maar komt uit andere familie dus kan ook zijn dat het niet is ingekleurd maar ze wel drager is

  • bolletje betekent gwn obligaat drager, die persoon moet genetisch gezien wel drager zijn, maar bij afwezigheid betekent het niet dat iemand geen drager is

    
    

    • zoon; 0% kans

    • dochter; 0% kans op hebben, maar is wel drager

      (tenzij moeder ook drager is is er wel een kans)

STAMBOOM 6

• 25% kans; 50% van 50% (kans op jongen/meisje)

  • jongen; 50% kans op ziekte

  • meisje; 0% kans op ziekte

    • eigenlijk niet, want kans op gonadaal mozaïcisme