Comprehensive Notes on NSAIDs

AINEs (Antiinflamatorios No Esteroideos)

Introducción

  • Los AINEs son un grupo de compuestos con estructura química variable, principalmente ácidos orgánicos.
  • Su efecto principal es inhibir la síntesis de prostaglandinas y tromboxanos a través de la enzima COX, mediadores de la producción de fiebre, dolor e inflamación.

Efectos Farmacológicos (Las 4 A's)

  • Antipirético: Reduce la fiebre.
  • Antiinflamatorio: Disminuye la inflamación.
  • Analgésico: Alivia el dolor.
  • Antiplaquentario: Inhibe la agregación de plaquetas.

Mecanismo de Acción

  • Inhiben la COX (ciclooxigenasa), enzima que participa en la biosíntesis de prostaciclinas, prostaglandinas y tromboxanos.
  • Estas sustancias intervienen en la patogenia de la inflamación, el dolor y la agregación plaquetaria.

Vías Metabólicas Afectadas

  • Fosfolipasa A2: Enzima inicial en la cascada del ácido araquidónico.
  • Ácido Araquidónico: Precursor de prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos.
  • COX-1 y COX-2: Isoformas de la ciclooxigenasa.
  • Lipooxigenasa: Enzima que produce leucotrienos (broncoconstrictores y agentes quimiotácticos).

Diagrama:

  • Fosfolipasa A2 → Ácido Araquidónico → (COX-1, COX-2) → Prostaglandinas y Tromboxanos
  • Glucocorticoides inhiben la Fosfolipasa A2.
  • AINEs inhiben COX-1 y COX-2.

Prostaglandinas y Tromboxanos

  • TXA2 (Tromboxano A2): Agregación plaquetaria, vasoconstricción.
  • PGE1: Vasodilatación, protección gástrica, renal y cardiovascular.
  • PGE2: Dolor, tono uterino, fiebre.
  • PGF2a: Dolor, tono uterino, vasoconstricción.
  • PGI2 (Prostaciclina): Agregación plaquetaria, vasodilatación, protección gástrica, renal y cardiovascular.

Mecanismos de Gastroagresividad de los AINEs

  • Inhibición de la COX: Disminución de sustancias gastroprotectoras (moco protector, bicarbonato).
  • Daño Directo: Cambios en la hidrofobicidad de la mucosa gastroduodenal, lo que acidifica el medio y aumenta el riesgo de lesión tisular.
  • Alteraciones de la Microcirculación: Disminución del flujo sanguíneo en áreas afectadas, reduciendo la resistencia a los jugos gástricos.
  • Riesgo: 1 de cada 1000 pacientes que toman AINEs sufren complicaciones gastrointestinales.

Clasificación de los AINEs

  • AINEs No Selectivos: Inhiben tanto COX-1 como COX-2.
  • AINEs Selectivos de COX-2 (Coxibs): Desarrollados para reducir los efectos adversos gastrointestinales, pero algunos han sido retirados del mercado por riesgo cardiovascular.
  • Los AINEs pueden ser competitivos, no competitivos o inhibidores reversibles combinados de las enzimas COX.

Inhibición Selectiva de la Ciclooxigenasa 2

  • Los inhibidores selectivos de COX-2 buscan proporcionar eficacia similar a los AINEs tradicionales con mejor tolerancia gastrointestinal.
  • Muchos coxibs han sido restringidos o retirados debido a su perfil adverso de riesgo cardiovascular.

Mecanismo de Acción y Eventos Adversos

  • La inhibición de la producción de prostaglandinas (PG) es el principal efecto terapéutico.
  • Eventos adversos gástricos y sangrados complican la terapia porque la COX-1 es citoprotectora en células epiteliales gástricas y forma TxA2 en plaquetas.
  • Los productos derivados de COX-2 regulan la presión arterial e inhiben la hemostasia.
  • La inhibición de COX-2 puede causar o agravar la hipertensión.

Clasificación de AINEs por Estructura Química

  • Salicilatos: Aspirina.
  • No Ácidos: Paracetamol (Paraaminofenol).
  • Ácidos:
    • Pirazolonas: Dipirona.
    • Ac. Propiónicos: Ibuprofeno, Naproxeno, Ketoprofeno.
    • Acéticos: Diclofenaco, Ketorolaco, Indometacina.
    • Oxicams: Piroxicam, Meloxicam.
    • Coxibs: Celecoxib, Rofecoxib, Eterocoxib.

ADME (Absorción, Distribución, Metabolismo, Excreción)

Absorción
  • Se absorben rápidamente tras la ingestión oral, con concentraciones plasmáticas máximas en 2-3 horas.
  • El consumo de alimentos y antiácidos puede retrasar la absorción.
Distribución
  • Unidos a proteínas sanguíneas (95-99%), principalmente albúmina.
  • Tienen el potencial de desplazar otros medicamentos si compiten por los mismos sitios de unión.
Metabolismo y Excreción
  • La biotransformación hepática y la excreción renal son las principales vías.
  • No se recomiendan en enfermedad hepática o renal avanzada debido a sus efectos farmacodinámicos adversos.
Farmacocinética en Ancianos
  • La depuración de muchos AINEs se reduce en ancianos por cambios en el metabolismo hepático y depuración de creatinina.
  • Concentraciones plasmáticas elevadas.
  • Disminuye la capacidad de la albúmina plasmática para unir fármacos.

Aplicaciones Terapéuticas

  • Antiplaquetario
  • Antipirético
  • Antiinflamatorio
  • Analgésico

Usos Terapéuticos Específicos

  • Dolor leve a moderado: Cefalea, dolores menstruales, odontalgias, dolor posoperatorio, neoplásico.
  • Dolor musculoesquelético: Lesiones deportivas, bursitis, tendinitis, capsulitis, postraumático.
  • Antipiréticos
  • Antiinflamatorios
  • Antiagregantes plaquetarios: Profilaxis de IMA, prevención de tromboembolismo posoperatorio en pacientes con prótesis valvulares, prevención de oclusión en bypass aortocoronario, prevención de enfermedad cerebrovascular.

Usos Terapéuticos en Niños

  • Fiebre (paracetamol, ibuprofeno)
  • Dolor (paracetamol, ibuprofeno)
  • Dolor posoperatorio (ketorolaco)
  • Trastornos inflamatorios (artritis juvenil): celecoxib, etodolaco, meloxicam, naproxeno, oxaprozina, tolmetina.
  • Enfermedad de Kawasaki (dosis altas de ácido acetilsalicílico).

Sistema Circulatorio Fetal

  • Las PG están implicadas en el mantenimiento de la permeabilidad del conducto arterial.
  • Indometacina e ibuprofeno se utilizan en neonatos para cerrar el conducto que no tiene permeabilidad apropiada.

Reacciones Adversas Generales

Tracto Gastrointestinal
  • Dolor epigástrico, náuseas, vómitos, dispepsia, flatulencia, cólicos abdominales, úlcera péptica, sangramiento gastrointestinal.
Riñón
  • Retención de sodio y agua, hiperkalemia, hipertensión arterial, nefritis, síndrome nefrótico, necrosis papilar renal.
Hipersensibilidad
  • Rinitis, urticaria, sibilancias, edema angioneurótico, hipersensibilidad cruzada.
Sistema Hemolinfopoyético
  • Prolongación del tiempo de sangramiento por inhibición de la agregación plaquetaria.
Sistema Nervioso
  • Cefalea, mareos, confusión mental, tinnitus, vértigo, trastornos visuales y auditivos.

Toxicidad por AINEs

  • Salicilismo (sobredosis de aspirina): Dosis > 150-175 mg/kg. Tratamiento: mantener elevado el volumen de orina, tratar alteraciones ácido-básicas, infusiones de bicarbonato de sodio.
  • Toxicidad por paracetamol: Necrosis hepática con insuficiencia hepática (dosis de 150-250 mg/kg). Tratamiento: lavado gástrico y administración de N-acetilcisteína.
  • Síndrome de Reye: Asociación entre aspirina en niños con infecciones virales, encefalopatía, insuficiencia renal aguda e infiltración grasa del hígado.

Derivados del Paraaminofenol: Paracetamol

Mecanismo de Acción
  • Inhibe preferentemente la COX-3 en el SNC, reduciendo la producción de prostaglandinas que median el dolor y la fiebre.
  • Su efecto sobre COX-1 y COX-2 es débil en tejidos periféricos.
ADME
  • Excelente biodisponibilidad oral.
  • Concentraciones plasmáticas máximas en 30-60 minutos, t1/2 de casi dos horas.
  • Distribución uniforme en la mayoría de los fluidos corporales.
  • Unión a proteínas plasmáticas variable.
Usos Terapéuticos
  • Analgésico y antipirético.
  • Disponible en tabletas, jarabes y preparación inyectable.
Efectos Adversos
  • Elevación de transaminasas plasmáticas.
  • Náuseas, dolor abdominal, anorexia.
  • Dolor subcostal derecho, hepatomegalia, ictericia y coagulopatía.
  • Alteración renal o insuficiencia renal.
Toxicidad
  • Dosis máxima recomendada por la FDA: 4 g/día.
  • Necrosis hepática potencialmente mortal.
  • Dosis de 20-25 g o más son potencialmente letales.
Tratamiento de la Intoxicación
  • Carbón activado (en las primeras 4 horas).
  • Lavado gástrico y administración de N-acetilcisteína.

Pirazolonas: Dipirona

Características
  • Analgésico, antipirético y discreto efecto antiinflamatorio.
Precauciones
  • No usar por periodos prolongados.
  • Valoración hematológica antes de la administración.
  • Aplicar EV lento para evitar shock e hipotensión.
  • Evitar en niños menores de 3 meses o con menos de 5 kg y EV en menores de 1 año.
ADME
  • Adecuada absorción oral, disponible para administración intramuscular y endovenosa.
  • Concentraciones plasmáticas máximas 30-120 minutos.
  • Metabolismo hepático y excreción renal.
Efectos Adversos
  • Agranulocitosis, leucopenia, trombocitopenia, síndrome de Stevens-Johnson.
Contraindicaciones
  • Hipersensibilidad, insuficiencia renal, insuficiencia hepática, discrasias sanguíneas.

Salicilatos

Tipos
  • Ácido acetilsalicílico, ácido salicílico, salicilato de metilo, diflunisal, salsalato, olsalazina, sulfalazina, balsalazida, trisalicilato de colina y magnesio, silicato de magnesio, mesalamina, salicilamina.
Absorción
  • Rápida absorción oral.
  • Nivel plasmático máximo alrededor de 1 hora.
  • La presencia de alimentos retrasa la absorción.
  • Absorción rectal más lenta, incompleta e inconsistente.
  • El ácido salicílico se absorbe rápidamente en piel intacta.
Distribución
  • Distribución a lo largo de la mayoría de los tejidos corporales y fluidos transcelulares.
  • 80-90% unido a proteínas plasmáticas (albúmina).
Metabolismo y Excreción
  • Metabolismo hepático.
  • Excreción urinaria de salicilatos y sus metabolitos.
  • La excreción depende de la dosis y del pH urinario.
Cardioprotección
  • Prolonga el tiempo de sangrado.
  • Supresión de la formación de TxA2 plaquetario.
  • Reduce el riesgo de eventos vasculares graves en pacientes de alto riesgo (20-25%).
  • Reduce ictus trombóticos (10-15%).
Usos Locales
  • Mesalamina (enema rectal) para enfermedad inflamatoria intestinal.
  • Ácido salicílico (queratolítico) para verrugas, callos, infecciones fúngicas y dermatitis eccematosas.
  • Salicilato de metilo (ungüentos y linimentos) para dolor musculoesquelético.
Intoxicación por Salicilato (Salicilismo)
  • Dolor de cabeza, mareos, tinnitus, dificultad auditiva, disminución de la visión, confusión mental, lasitud, somnolencia, sudoración, sed, hiperventilación, náuseas, vómitos, diarrea.
  • Dosis letal de salicilato de metilo: 4.7 gramos.
Otros Efectos
  • Uricosúricos: Dosis bajas disminuyen la excreción de urato; dosis altas inducen uricosuria.
  • Endocrinos: Disminuye la captación tiroidea y la depuración del yodo.
  • Ototóxicos: Tinnitus por aumento de la presión laberíntica.
  • Irritantes locales: Irritación de piel y mucosas.
Salicilatos y Embarazo
  • Bajo peso al nacer, mortalidad perinatal, anemia, hemorragia preparto y posparto, gestación prolongada, partos complicados, cierre prematuro del conducto arterioso (3er trimestre).
Efectos Neurológicos en Intoxicación
  • Convulsiones, depresión, confusión, mareos, tinnitus, sordera para tonos altos, delirio, psicosis, estupor, coma.
Efectos Respiratorios en Intoxicación
  • Acidosis respiratoria, deficiencia respiratoria (causa habitual de muerte).

Derivados del Ácido Acético: Diclofenaco

Características
  • Derivado del ácido fenilacético.
  • Analgésico, antipirético y antiinflamatorio.
  • Mayor potencia que otros NSAID.
  • Selectividad para COX-2 similar a celecoxib.
ADME
  • Absorción rápida, unión a proteínas extensa, t1/2 de 1-2 horas.
  • Inhibidor de COX-2.
  • Efecto de primer paso, solo 50% disponible sistémicamente.
  • Metabolismo hepático, excreción en orina (65%) y bilis (35%).
Usos Terapéuticos
  • Artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis anquilosante, dolor, dismenorrea primaria, migraña aguda.
  • Formulaciones: polvo para solución, solución para inyección intravenosa, gel tópico, solución tópica, medicamento transdérmico, solución oftálmica.
Efectos Adversos
  • Hipertensión e infarto del miocardio (similar a inhibidores selectivos de la COX-2).
  • Lesiones hepáticas, erupciones, retención de líquidos, edema, deterioro de la función renal.
  • No recomendado para niños, madres lactantes o embarazadas.

Indometacina

Características
  • Derivado del indol metilado.
  • Toxicidad y alternativas más seguras han limitado su uso.
  • 20 veces más potente que el ácido acetilsalicílico.
Mecanismo de Acción
  • Potente inhibidor no selectivo de las COX.
  • Inhibe la movilidad de leucocitos polimorfonucleares, deprime la biosíntesis de mucopolisacáridos, y puede tener un efecto vasoconstrictor independiente de COX.
ADME
  • Excelente biodisponibilidad oral.
  • Concentraciones máximas en 1-2 horas.
  • t1/2 plasmática variable (alrededor de 2.5 horas).
Usos Terapéuticos
  • Cierre de la persistencia del ductus arterioso permeable en bebés prematuros.
  • Artritis reumatoide de moderada a grave, osteoartritis, espondilitis anquilosante, artritis gotosa aguda, hombro doloroso agudo.
Efectos Adversos
  • Eventos adversos GI comunes y pueden ser fatales.
  • Diarrea, lesiones ulcerativas del intestino, pancreatitis aguda, hepatitis.
  • SNC: cefalea frontal grave, mareos, vértigo, aturdimiento, confusión mental, convulsiones, depresión grave, psicosis, alucinaciones, suicidio.
  • Hematopoyéticas: neutropenia, trombocitopenia, anemia aplásica.

Ketorolaco

Características
  • Potente analgésico, moderadamente eficaz como antiinflamatorio.
  • Uso limitado a 5 días o menos para el dolor agudo, puede administrarse por vía oral, oftálmica intravenosa, intramuscular o intranasal.
  • Uso común en pacientes posoperatorios.
Usos Terapéuticos
  • Conjuntivitis alérgica e inflamación ocular posoperatoria.
Efectos Adversos
  • Somnolencia, mareo, dolor de cabeza, dolor GI, dispepsia, náuseas, dolor en el sitio de la inyección.
Riesgos
  • Reacciones adversas GI, renales, hemorrágicas e hipersensibles.
  • Pacientes de alto riesgo: dosis superiores a las recomendadas, terapia concomitante con NSAID, ancianos.

Derivados del Ácido Propiónico

Tipos
  • Ibuprofeno, naproxeno, ketoprofeno, fenoprofeno, flurbiprofeno, oxaprozina.
Mecanismo de Acción
  • Inhibidores no selectivos de la COX.
  • Naproxeno tiene efectos inhibidores sobre la función de los leucocitos.
Usos Terapéuticos
  • Artritis reumatoide, artritis juvenil, osteoartritis, espondilitis anquilosante, artritis gotosa aguda, tendinitis, bursitis, dolor de cabeza, dolor e hinchazón dental posoperatoria, dismenorrea primaria.
Interacciones Farmacológicas
  • Ibuprofeno y naproxeno interfieren en los efectos antiplaquetarios del ácido acetilsalicílico.
Ibuprofeno
ADME
  • Absorción rápida, unión ávida a proteínas, metabolismo hepático y excreción renal de metabolitos.
  • t1/2 alrededor de 2 horas.
  • Efectos antiartríticos pueden persistir después de que descienden los niveles plasmáticos.
  • Cruzan fácilmente la placenta.
Usos Terapéuticos
  • Tabletas, tabletas masticables, cápsulas, cápsulas de gelatina; gotas orales y suspensión oral.
  • Formulación inyectable para cerrar el ductus arterioso persistente en bebés prematuros.
Efectos Adversos
  • Efectos secundarios GI (5-15%).
  • Erupciones, trombocitopenia, cefalea, mareos, visión borrosa, ambliopía, retención de líquidos y edema.
  • Puede usarse con precaución en mujeres que lactan.
Naproxeno
Presentación
  • Tabletas, tabletas de liberación retardada, tabletas de liberación prolongada, cápsulas de gel y comprimidos como suspensión oral y supositorios.
Usos Terapéuticos
  • Artritis juvenil y reumatoide, osteoartritis, espondilitis anquilosante, dolor, dismenorrea primaria, tendinitis, bursitis y gota aguda.
ADME
  • Absorción completa después de la administración oral.
  • Unión casi completa (99%) a las proteínas plasmáticas.
  • t1/2 en plasma variable (9-25 horas).
  • Edad juega un papel en la variabilidad de la t1/2 debido a la disminución relacionada con el envejecimiento en la función renal.
  • Metabolismo extenso en el hígado.
  • Excreción casi completa en la orina.
  • Cruza la placenta y aparece en la leche de las mujeres lactantes.
Efectos Adversos
  • Efectos GI: acidez estomacal, dolor abdominal, estreñimiento, diarrea, náuseas, dispepsia y estomatitis.
  • SNC: somnolencia, cefalea, mareos, vértigo y depresión.
  • Prurito lumbar y diaforesis.
  • Casos raros de ictericia, deterioro de la función renal, angioedema, trombocitopenia y agranulocitosis.

Ácidos Enólicos: Oxicams

Piroxicam
Características
  • Inhibidor no selectivo de la COX con la t1/2 más prolongada.
  • Inhibe la activación de neutrófilos.
  • Inhibición de la proteoglucanasa y la colagenasa en el cartílago.
Aplicaciones
  • Artritis reumatoide y osteoartritis.
  • Menos adecuado para analgesia aguda, utilizado para tratar la gota aguda.
ADME
  • Absorción completa después de la administración oral y se somete a recirculación enterohepática.
  • t1/2 en plasma variable (promedio de casi 50 horas).
  • 60% del fármaco excretado en la orina y las heces.
Efectos Adversos
  • 20% de los pacientes experimentan efectos secundarios.
  • Puede estar asociado con más reacciones cutáneas graves y GI.
Meloxicam
  • Aprobado para osteoartritis, artritis reumatoide y artritis reumatoide juvenil.
  • Demuestra selectividad de la COX-2.
  • Lesión gástrica significativa en comparación con el piroxicam.

Selectivos de COX-2: Coxibs

  • Diclofenaco, etodolaco, meloxicam y nimesulida tienen un cierto grado de selectividad para COX-2.
  • Celecoxib: único inhibidor de la COX-2 aún aprobado en EUA.
Celecoxib
ADME
  • Biodisponibilidad oral desconocida.
  • Niveles plasmáticos máximos a 2-4 horas después de la administración.
  • Altas concentraciones en ancianos.
  • Unión considerable a proteínas plasmáticas.
  • Mayoría se excreta como ácido carboxílico y metabolitos glucurónidos en orina y heces.
  • t1/2 de eliminación es cerca de 11 horas.
Usos Terapéuticos
  • Dolor agudo, osteoartritis, artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, espondilitis anquilosante, dismenorrea primaria.
Precaución
  • Debido al peligro cardiovascular, se aconseja utilizar la dosis más baja posible durante el tiempo más breve.
Efectos Adversos
  • Riesgo de infarto del miocardio y accidente cerebrovascular.
  • El uso crónico puede disminuir la densidad mineral ósea.
  • Puede retrasar la curación de fracturas y la de tendón a hueso.
Etoricoxib
Características
  • Aprobado en varios países, pero con indicaciones restringidas.
  • Deben evitarse los NSAID selectivos de la COX-2 en pacientes propensos a enfermedad cardiovascular o cerebrovascular.
ADME
  • Inhibidor selectivo de la COX-2.
  • Se absorbe de manera incompleta y tiene una prolongada t1/2 de 20-26 horas.
  • Se metaboliza extensivamente antes de la excreción.
  • Los pacientes con insuficiencia hepática son propensos a acumular el fármaco.
Efectos Adversos
  • Se utiliza para el alivio sintomático en el tratamiento de la osteoartritis, artritis reumatoide y artritis gotosa aguda, así como para el tratamiento a corto plazo de dolor musculoesquelético, dolor posoperatorio y dismenorrea primaria.
Riesgos
  • El medicamento se asocia con un mayor riesgo de ataque cardiaco y accidente cerebrovascular.
  • Etoricoxib no está disponible en Estados Unidos.