PSICOSI SCHIZOFRENICA
C'è una base neurale riconosciuta molto forte, specie nella schizofrenia.
Ci riferiamo a una costellazione di disturbi che riguardano:
•  l'interpretazione della realtà,
•  sfera percettiva distorta dalle allucinazioni,
• funzioni esecutive compromesse perchè è distorto il loro contributo per la corretta interpretazione e attribuzione di senso al mondo.
Es. Le fake news agiscono sui circuiti prefrontali modulando in modo distorto l'intepretazione corretta delle cose. Altro aspetto su cui agiscono è la coordinazione interemisferica, garantita dal corpo calloso, alterata in particolare nella psicosi schizofrenica, in cui abbiamo una scissione interemisferica. In maniera simile ciò accade nel caso delle alterazioni fatte dalle fake news sulla realtà.
ALLUCINAZIONI
Aspetto caratteristico delle psicosi schizofreniche è la presenza di un interprete, una voce che commenta quello che succede. Nella maggior parte dei casi le voci sono interne, quando invece  sono attribuite all'esterno, è come se ci fosse un rebound critico in cui il paziente cerca di dare un senso a quella esperienza, es. voce dei vicini.

Come fa il cervello a generare queste allucinazioni,quindi il correlato neurale della percezione distorta?
Mediante l'alterazione di eccitabilità dei circuiti inibitori da parte della corteccia prefrontale sulle aree sensoriali, che risultano ipereccitate.  Nello schizofrenico le allucinazioni prevalenti sono quelle uditive e visive, questo perchè la corteccia occipitale(visiva)e temporale(uditiva) hanno maggiori connessioni con la corteccia pre-frontale. 
Allucinazioni uditive--> ci sarà questa alterazione in termini di eccitabilità, di solito è unilaterale ma può essere anche bilaterale. Più prevalenza di quella uditiva, perchè le connessioni fronto temporali sono più dirette rispetto a quelle fronto-occipitali.
Allucinazioni visive--> vi sarà uno squilibrio nelle occipitali.
Allucinazioni olfattive--> meno presenti perchè la corteccia ha una rappresentazione corticale minore.  Questo è il motivo per cui le allucinazioni sono trattate sintomatologicamente con metodiche di stimolazione cerebrale non invasiva.
Le allucinazioni dipendono anche dalla storia del paziente, infatti è importante parlare con i pazienti e caregiver.
Caso: paziente con storia di un abuso, appartenente a una famiglia famosa di artisti. Giunge all'attenzione clinica per la presenza di voci che commentano la sua vita. Mostra elevati livelli d'ansia e elevato grado di sospettosità. La prima volta che viene all'attenzione clinica, il sospetto poi confermato è una schizofrenia. Viene fuori dopo la storia di abuso che probabilmente sarà stato elemento scatenante della rottura psicotica.
EEG normale.
Perchè le EEG? non si fanno, basta il colloquio. E' stato fatto nella paziente, e risulta normale nella maggior parte degli schizofrenici.
FMRI, fatta inserendola in un protocollo di ricerca, e mostra iperattività nel temporale superiore, come ci aspettavamo.

ATTRIBUZIONE DI SALIENZA ALLA ALLUCINAZIONE
Causato da un bias percettivo del network della salienza--> dato da una  connessione anomala della corteccia con il  cingolo (alterazioni rilascio di dopamina corticale-->alterazione glutamatergica--> + dopamina striatale), ciò fa si che venga attribuita una salienza errata allo stimolo allucinatorio. Es. la direzione dello sguardo è molto saliente per gli schizofrenici.
Anche una mente normale può produrre allucinazioni, siamo anche qui in casi di alterata eccitabilità corticale transitorie. Troviamo modificazioni di eccitabilità transitorie in soggetti con false memorie, ma grazie alla connessione con la cingolata, interpretiamo il fenomeno aderendo alla realtà; in presenza invece della disconnessione siamo in presenza di interpretazioni reali e concrete date ai fenomeni allucinatori.
Quindi l'iperaccitabilità è condizione necessaria ma non sufficiente per la schizofrenia, è necessaria l'anomala connessione con il circuito della salienza.
Cosa possiamo fare?
-test visuopercettivi, come le figure di Vost. Lì interpretano tantissimo, ricostruiscono in modo anomalo.
-test di funzioni esecutive, come interpretazione di storie, proverbi, oltre ai classici di decision making, come i test delle carte di Wesconsy, i schizofrenici cadono, molto più degli ansiosi e un pò come i depressi, mantenendo comunque un buon QI.
Tanto più la depressione tende  a diventare delirante tanto più c'è disfunzione esecutiva.
Al di là dei trattamenti, il cervello schizofrenico oscilla nella sua eccitabilità, quindi vi sono momenti in cui è possibile conversare con il paziente, che però comunque crede reali.

SPLIT BRAIN
Gli schizofrenici che parlano tanto e ricostruiscono castelli continuamente, usano la funzione dell'interpretazione dell'emisfero sinistro, disinibito. Perchè tutto ciò che consiste nella critica, attribuzione di intenzionalità, pensare maliziosamente, ha a che fare con l'emisfero sinistro, anche nella normalità.

NETWORK
L'esecutivo centale è ipoattivo e il default è iperattivo per conseguenza. Il default (prenuceo si connette eccessivamente alla corteccia prefrontale), di per sè proietta una elaborazione dell'esperienza interna,  che nel caso della schizofrenia è di tipo paranoica : " stanno parlando di me, stanno dicendo cose brutte su di me".  Un soggetto di questo tipo non è proiettato verso l'esterno, verso la risoluzione di un problema o la pianificazione di decisioni strategiche, ma è continuamente vittima del suo sefl e dei suoi pensieri autoreferenziali.

Quindi ricapitolando:
-coorteccia sensoriale ipereccitata
- esecutivo centrale ipoeccitato
- network della salienza iperconnesso
-default mode network sovraeccitato
In casi di lesioni a questi danni, le allucinazioni spariscono. Es. ictus.

Es. pazienti che giungono  a osservazione per fare la stimolazione inibitoria della corteccia sensoriale, fa sì che le allucinazioni non ci siano più. Tuttavia rimane un cervello schizofrenico, i pazienti riferiscono : " non ci sono più, ma è come se ci fossero".

Trattamento migliore sarebbe aumentare la eccitabilità del prefrontale e inibendo la sensoriale, questo lo fa bene la tecnica TCS. Questa cosa si fa anche in soggetti non schizofrenici, ma che hanno il tinditus, tipo l'acufene.

Perchè vi è disfunzione esecutiva-->ipereccitabilità sensoriale--> salience network?
Per via di aspetti genetici+ esperienze traumatiche. Come per tutti i disturbi mentali c'è un pattern neurobiologico, genetico e paragenetico.

In famiglia c'è sempre un familiare con schizofrenia, quindi importante la valutazione della storia familiare, specie familiari di 1 grado con schizofrenia o soggetti con rischio di patologie. In questo caso affrontare per tempo l'esordio della psicosi.
Pattern genetici= Vi è un problema di decodifica di geni responsabili della crescita della connettività cerebrale, quali il   BDNF e COMTE.
Pattern neurobiologico=
-disfunzione dopaminergica in diverse aree del cervello ( aree mesolimbriche: iperattività>allucinazioni;  nella corteccia prefrontale: ipoattivata> sintomi negativi e cognitivi).
La dopamina è prodotta principalmente dal mesencefalo, dove distinguiamo quella prodotta da:
1. substantia nigra--> arriva ai nuclei della base=  serve fondamentalmente al movimento; 2.area tegmentale e nucleo accumbens= serve a rinforzare i comportamenti. E' questa quella alterata in schizofrenia , in presenza di eventi traumatici ( aumento di cortisolo).
A livello della corteccia cerebrale, i neuroni che usano il neurotrasmettitore del glutammato, normalmente hanno azione di eccitazione del cervello. Nella schizofrenia vi è una riduzione dell'attività dei interneuroni gabaergici, che normalmente tengono sotto controllo l'eccitazione neuronale, quindi il risultato è :
-diminuizione del controllo inibitorio sulla via mesolimbica= eccesso di dopamina= deliri e allucinazioni
-riduzione dell'attività della via corticale= carenza di dopamina= sintomi negativi  e cognitivi. Quindi abbiamo anche prima una disgregolzione glutammatergica prima che dopaminergica.
Nelle psicosi si riscontra una disgregolazione della ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA), responsabile della produzione dell'ormone cortisolo in correlazione a episodi stressanti/traumatici. Normalmente l'ipotalamo >stimola ipofisi>stimola surrene= produzione cortisolo.
Nella fisiopatologia della schizofrenia c'è un incremento della cortisoleia, non tanto però cronico e pro-infiammatorio come nella depressione, ma in risposta a traumi e eventi stressanti, soprattutto se essi si verificano nei momenti di plasticità cerebrale durante i periodi critici. Ecco che il cortisolo permette di dissociare i due network, default e esecutivo, e default e cortecce sensoriali.
Il cortisolo agisce su aree come ippocampo e corteccia prefrontale che a loro volta modulano i circuiti dopaminergici >dessabilizza i sistemi di dopamina> contribuisce a sintomi psicotici e deficit cognitivi. 
Più però aumenti il Cortisolo più aumenti la dopamina, quindi i due sono correlati positivamente.
A lungo termine, il trauma, con conseguente produzione di cortisolo, è il responsabile.
Combinazione di fattori: Rischio genetico+ cortisolo+ trauma+ disconnessione= psicosi

I farmaci antipsicotici, come risperidone, aripripazolo, sono antidopamiergici, cioè bloccano prevalentemente la dopamina a livello dei nuclei della base e anche corticale, producendo di fatto effetti collaterali di tipo cognitivo. Il farmaco ideale dovrebbe agire sulla dopamina dei nuclei e non quella corticale. Invece la terapia ideale agisce selettivamente sul rinforzo anomalo che la dopamina fa sui pensieri distorti a livello dei nuclei della base.
Genetica-->ridotta trasmissione glutammato-->aumento dopamina-->rinforzo di salienza aberrante-->sintomi psicotici-->ulteriore aumento dello stress.

RUOLO DEL TRAUMA: I traumi, soprattutto infantili, sono forme di stress che rendono più vulnerabili alla schizofrenia. Quello più implicato è l'emotional neglect, seguito da abuso fisico e neglect fisico(trascuratezza). Nei pazienti schizofrenici di prima diagnosi, l'esposizione a trascuratezza è il predittore di deficit di apprendimento verbale (deficit ippocampo).
Il trauma infantile si associa a una globale riduzione del BDNF, fondamentale per la connettività cerebrale, che in soggetti con trauma viene prodotto poco. Ecco un determinante della scissione interemisferica.
Si associa a global DNA hypomethylation.
Fattori genetici-->I gruppi metilici regolano la trascrizione del DNA, affinchè si producano BDNF e altri fattori di crescita. I traumi altera questa trascrizione, con conseguenza ridotta trascrizione di fattori di crescita.
Cambia la capacità di comprensione empatica del paziente quando si guarda questo punto di vista.
L'emotional neglect espone non solo alla ipercortisoleria ma anche a una riduzione della sostanza grigia nella prefrontale, che spiega la mancata funzione inibitoria di questa area= iperattività amigdala, ippocampo, cortecce sensoriali. A seconda di queste aree non inibite cambia la sintomatologia psicotica:
• amigada= disturbi di acting out
• gangli alla base= disturbi catatonici
FORME DI TRAUMA
• Abuso verbale--> incremento del volume della sostanza grigia nella corteccia temporale, che quindi aumenta il suo spessore. Il soggetti avverte linguaggio negativo dalla famiglia= aumenta la  sensibilità uditiva= superata una soglia può diventare psicotico. Fascisolo anteriore (connette area di wernicke con quella di Broca) alterato, che spiega problemi linguistici di tipo disorganizzato, potrebbe spiegare la fuga delle idee.
• Violenza Domestica:  volume della sostanza grigia nella corteccia visiva è alterata. Interpreta la realtà visiva in modo distorto, allucinazioni visive. In più minor integrità del fascicolo longitudinale inferiore, che serve a regolare ciò che vediamo.
• Abusi sessuali: riduzione di sostanza grigia in V1= rimozione visiva; alterazione eccitabilità+ alterazione del volume della corteccia somatosensoriale= soggetti ipersensibili, in quelle aree della cortecccia sensoriale che specificatamente sono state toccate nell'abuso, spesso aree genitali o altro.
Ovviamente questi soggetti non ricordano l'evento ma lo esprimono tramite disagio e sofferenza.
Si possono avere anche asimmetrie emisferiche: l'amigdala sinistra è più vulnerabile in casi di abbandono e attaccamento disfunzionale, mentre l'amigdala di destra è più vulnerabile in casi di abuso più fisico.
Corpo calloso: nella psicosi c'è la scissione, spesso spiegata unicamente con il danno al corpo calloso, sappiamo peroò  che abbiamo oltre a questo i collegamenti tra le diverse aree corticali. In soggetti maltrattati vi è un ridotto volume del corpo calloso.
Connessioni dei circuiti in soggetti maltrattati: vi è un eccesso di connessioni a livello dell'insula.