biochemia 14

BIOČMÉRIA ORGÁNOV A FUNKCIÍ

21. POZNÁMKY K BIOCHÉMII EXTRACELULÁRNEHO MATRIXU

21.1 Úvodné poznámky

  • Extracelulárny matrix (EM) je komplexná sieť makromolekúl v extracelulárnom priestore.
  • Makromolekulárnu sieť tvoria:
    • kolagén,
    • elastín,
    • glykoproteíny,
    • proteoglykany, ktoré vylučujú fibroblasty a epiteliálne bunky.
  • Regulácia bunkových procesov:
    • proliferácia,
    • diferenciácia,
    • migrácia,
    • interakcie medzi bunkami.
  • Komponenty EM:
    • majú intímny kontakt s bunkami, z ktorých sú vylučované, vytvárajú trojrozmerné želatínové prostredie, do ktorého sú zasadené bunky.
  • Bielkoviny EM:
    • sa viažu na bunkový povrch,
    • sú schopné prenášať signály, ktoré vznikajú pri ťahu a stláčaní buniek.
  • Zloženie a množstvo EM kolíše v závislosti od druhu tkaniva a jeho funkcie.
  • Zmeny v zložení a obrate EM:
    • odzrkadľujú chronické choroby ako artritídu, aterosklerózu, rakovinu a fibrózu.

21.2 Poznámky k biochemickým princípom

  • Definícia kolagénu:
    • hlavný proteín extracelulárneho matrixu,
    • vytvára až 25 % hmotnosti tela,
    • je primárnou zložkou väziva,
    • hrá významnú úlohu pri tvorbe architektúry tkanív, ich pevnosti a pri intracelulárnych interakciách,
    • existuje známych 19 rozličných typov kolagénov.
  • Trojitá helikálna štruktúra kolagénu:
    • tri peptidové reťazce, ktoré obsahujú 600 - 3000 aminokyselín,
    • vytvárajú pravotočivú superhelikálnu štruktúru,
    • reťazce sa ovíjajú navzájom v ľavotočivom smere,
    • závitnica je rozsiahlejšia než alfahelix globulárnych proteínov.
  • Hlavné aminokyseliny v kolagéne:
    • glycin,
    • prolín,
    • hydroxyprolín.
  • Typy kolagénu:
    • Fibrilárny kolagén vytvára fibrily, ktoré môžu byť vytvorené zo zmesi rôznych kolagénov - hlavne typov I, III, IV.
  • Nekolagénne proteíny a nefibrilárny kolagén:
    • predstavuje heterogénnu skupinu trojzávitnicových segmentov s rôznou dĺžkou, prerušenými jedným alebo viacerými nezávitnicovými segmentmi.
  • Syntéza a posttranslačná modifikácia kolagénu:
    • syntéza kolagénu sa začína v hrubom endoplazmatickom retikule,
    • natívne kolagénové polypeptidy vytvárajú najskôr preprokolagén, potom prokolagén, ktorý sa napokon modifikuje na kolagén v Golgiho aparáte.

21.3 Elastín

  • Funkcia elastínu:
    • zabezpečuje flexibilitu krvných ciev, pľúc, ligamentov a kože vytvárajúc sieť elastických vlákien.
  • Hlavná zložka:
    • jeden gén pre elastín,
    • polypeptid pozostávajúci z 750 aminokyselín,
    • obsahuje glycín, prolín, hydrofóbne domény (bohaté na valín a lyzín).
  • Syntéza:
    • vzniká v endoplazmatickom retikule ako tropoelastín, nepodlieha posttranslačnej modifikácii,
    • elastínové monoméry vytvárajú polymér elastínu s možnosťou natiahnutia do dvoch smerov.

21.4 Fibronektín

  • Definícia:
    • rozpustný glykoproteín,
    • dimér s dvomi identickými subjednotkami.
  • Funkčné domény:
    • subjednotky fibronektínu boli identifikované na základe ich afinity k iným zložkám,
    • zúčastňuje sa na biologických procesoch ako adhézia, migrácia, morfológia a embryonálna diferenciácia buniek.
  • Úloha:
    • pri vytváraní väzieb rozličných štruktúr extracelulárneho matrixu ako kolagénu, heparínu a fibrínu.

21.5 Integríny

  • Definícia:
    • transmembránové proteíny, ktoré viažu extracelulárne bielkoviny s cytoskeletálnymi bielkovinami,
    • poskytujú komunikáciu medzi extracelulárnym a intracelulárnym prostredím.

21.6 Lamininy

  • Definícia:
    • nekollagénne glykoproteíny bazálnych membrán,
    • heterotrimerické molekuly zložené z alfa-, beta- a gama reťazcov,
    • usporiadané do asymetrickej krížovej formy udržiavanej disulfidickými väzbami.
  • Úloha:
    • komunikujú s bunkami pomocou špeciálnych domén na ich povrchu,
    • alfa-reťazce vytvárajú väzbové miesta pre integríny, sú hlavnou zložkou gélu extracelulárneho matrixu.

21.7 Proteoglykány

  • Zloženie:
    • obsahujú peptidové reťazce, ktoré sú kovalentne viazané na cukry,
    • cukry môžu tvoriť až 95 % podiel na zložení proteoglykánu.
  • Struktúra glykozaminoglykanov (GAG):
    • zložené z hexozamínu a urónovej kyseliny,
    • pripojené na proteín pomocou trisacharidu.
  • Existujúce proteoglykány:
    • kyselina hyalurónová, kyselina chodroitínsírová, dermatánsulfát, heparín, heparánsulfát, keratánsulfát.
  • Funkcie proteoglykánov:
    • podpora štrukturálnych elementov tkanív,
    • poskytujú rigiditu a stabilitu väzbovému tkanivu a chrupavke,
    • typický predstaviteľ je agrekán.

21.8 Syntéza a degradácia proteoglykánov

  • Syntéza:
    • oligosacharidy sa syntetizujú v Golgiho aparáte, proteíny v endoplazmatickom retikule,
    • zúčasťujú sa glykozyltransferázy, epimerázy a sulfotransferázy.
  • Degradácia:
    • prebieha v lyzozómoch,
    • poruchy vodohospodárskej môžu viesť k mukopolysacharidózam.

21.3 Poznámky ku klinickému kontextu

  • Osteogenesis imperfecta:
    • mutácia génu zodpovedného za syntézu alfareťazca kolagénu.
  • Epidermolysis bullosa:
    • charakterizovaná tvorbou mnohých pľuzgierov kože a epiteliálnych tkanív,
    • je príklad multifaktoriálnej povahy chorôb.
  • Latyrizmus:
    • deformácia chrbtice, dislokácia kĺbov, aneuryzma aorty,
    • nezabudnúť na inhibíciu enzýmu lyzyloxidázy.
  • Marfanov syndróm:
    • spôsobený mutáciou fibrilínu,
    • glykoproteín, prispieva k stabilite elastínových fibríl.

21.4 Zapamätajte si

  • Extracelulárny matrix je komplexné spektrum fibrilárnych a zosieťovaných kolagénov, elastínových vlákien a želatinózneho matrixu zloženého z proteoglykánov a glykoproteínov, mediujúcich interakcie s bunkovým povrchom.
  • Interakcie týchto molekúl umožňujú stabilitu a elasticitu EM.
  • Heterogenita proteínov a cukrov vytvára základ pre diverzitu štruktúry a funkcie EM.

21.5 Uvedomte si

  • Na príkladoch osteogenesis imperfecta, epidermolysis bullosa, latyrizmu a Marfanovho syndrómu pochopiť význam biochemických princípov pre klinickú prax.

21.6 Najdôležitejšie vzorce a schémy

  • Kolagén:
    $(CH{2}){n}$
  • Reťazec elastínu:
    $(CH{2}){n}$
  • Dezmozín:
  • Oligosacharidový reťazec:
  • Chondroitín a keratan sulfátový reťazec:
  • Väzbový proteín:
  • Kyselina hyalurónová:
  • Core protein:

22. POZNÁMKY K BIOCHÉMII MEMBRÁN

22.1 Úvodné poznámky

  • Bunky sú ohraničené membránami z lipidov a proteínov.
  • Intracelulárne organely sú kompartmentalizované membránami.
  • Biomembrány:
    • tenké filmy tukov a bielkovín,
    • nie sú rigidné a nepriepustné, ale dynamické štruktúry,
    • kontrolujú prístup iónov, živín, liekov a výstup odpadových produktov.
  • Integrálne proteíny:
    • hrajú úlohu pri transporte molekúl a udržiavaní koncentračných gradientov.
  • Hnacia sila transportu:
    • energia z ATP.

22.2 Poznámky k biochemickým princípom

  • Lipidové zloženie membrán:
    • hlavná zložka fosfolipidy,
    • dĺžka a nasýtenosť reťazcov ovplyvňuje fluiditu.
  • Model štruktúry membrány:
    • mozaika globulárnych proteínov v tekutinnej fosfolipidovej dvojvrstve.
  • Úloha membrány:
    • bariéra permeabilita, rozpoznávanie a prenos signálov,
    • transportné proteíny majú dominantnú úlohu v permeabilitných vlastnostiach.
  • Jednoduchá difúzia:
    • cez fosfolipidovú dvojvrstvu pre malé nepolárne molekuly a vodu.
  • Transport médiovaný proteínmi:
    • pre polárne molekuly, saturabilita a špecificita sú charakteristikou transportných systémov.
  • Aktívny transport:
    • ATP pumpy.
    • Uniport, symport a antiport:
    • transport jednej molekuly, dvoch alebo viacerých súčasne jedným smerom, dvoch molekúl navzájom v opačnom smere.

22.3 Príklady transportných systémov

  • Transport cez kanály a póry:
    • proteínové tunely dostupné z oboch strán membrány,
    • kanály majú konkrétne kategórie pre bunkovú fyziológiu.
  • Transport glukózy:
    • typický príklad uniporterov (GLUT 2).
  • Transport Ca²+:
    • kanál závislý od elektrického napätia.
  • Transport glukózy proti koncentračnému spádu:
    • realizovaný Na⁺/K⁺ ázijou.

22.4 Membránové odchýlky

  • Amfifatické molekuly:
    • obsahujú polárne a nepolárne zložky,
    • farmakologické aktivity môžu ovplyvniť funkciu membrány.
  • Antibiotiká:
    • indukujú permeabilitu iónov a pôsobia ako ionofóry.
  • Menkesova choroba:
    • nejednotné vlastnosti vlasov, degenerácia mozgu a ciev
    • spôsobená chýbajúcim génom transportujúcej ATP-ázy.
  • Wilsonova choroba:
    • zlyhanie inkorporácie medi uvoľňovaného proteínu ceruloplazmínu.

22.5 Príklady z klinickej praxe

  • Cystická fibróza:
    • spôsobená dedičnou poruchou kanála pre chloridy,
    • lipozómami mediovaný génový transfer zlepšil funkciu kanála.
  • Deriváty sulfonylurey:
    • ovplyvňujú transport K⁺ v beta bunkách,
    • defektné kanály ovplyvňujú glukózu v krvi.
  • Verapamil, diltiazén a nifedipín:
    • blokátory Ca²⁺ kanála;
  • Chronická hypersekrécia žalúdočnej kyseliny:
    • vedie k žalúdočným vredom, inhibítory protónovej pumpy a H₂ blokátory.

22.6 Najdôležitejšie vzorce a schémy

  • Jednoduchá difúzia, facilitovaná difúzia, aktívny transport:
  • Transportér:
  • Kanál:
  • Uniport, symport, antiport: