Vírus, Gomba és Parazita Ellenes Szerek Átfogó Tanulmányi Útmutatója

VÍRUS ELLENES SZEREK ÉS ÁLTALÁNOS JELLEMZŐK

A vírusok obligát intracelluláris pathogének, ami azt jelenti, hogy kizárólag a gazdasejten belül képesek életműködésre és szaporodásra. Saját sejtfaluk nincs, és nem rendelkeznek önálló metabolizmussal (anyagcserével). Reprodukciójuk során elsősorban a gazdaszervezet forrásait, így annak DNS-ét, RNS-ét és fehérje-szintetizáló apparátusát használják fel. A vírusfertőzések egyik jellegzetessége, hogy a klinikai tünetek általában később jelennek meg, mint a bakteriális fertőzések esetén. A vírusokra magas mutációkészség jellemző, ami gyakori rezisztenciát eredményez a gyógyszerekkel szemben. A terápia rendkívül bonyolult, mivel a vírus szaporodásának gátlása során gyakran a gazdasejt is elpusztul.

DNS VÍRUS ELLENES SZEREK

Az aciklovir az egyik legismertebb antivirális szer, amely számos készítményben elérhető, úgymint: Aciklovir AL (tabletta, krém), Herpesin (tabletta, injekció, krém), Telviran (tabletta, krém), Virolex (infúzió, tabletta, szemkenőcs, krém), valamint Zovirax (szuszpenzió, ajakkrém). Alkalmazási területe (Ind.) a mukokután HSV (herpes simplex vírus) és VZV (varicella zoster vírus) fertőzések kezelése, valamint profilaxis (megelőzés). Hatásmechanizmusa (Hm.) szerint a vegyszer a fertőzött sejtben először monofoszfáttá, majd difoszfáttá és végül trifoszfáttá alakul át. A kezdeti aktivációs lépést a HSV saját timidin-kináz enzime végzi. A trifoszfát forma beépül a vírus DNS-láncába, és gátolja a replikációt a DNS-polimeráz enzim gátlásán keresztül.

Ajakherpesz esetén szigorú higiéniás szabályokat kell betartani: minden kezelés előtt és után kezet kell mosni a fertőzés továbbterjedésének megelőzése érdekében. A gyógyszert kizárólag egy személy használhatja. A herpeszes területet tilos törölközővel dörzsölni, és a kezelés végén megmaradt krémet meg kell semmisíteni. Szemkenőcs alkalmazásakor naponta ötször $1\,\text{cm}$ -es csíkot kell az érintett területre vinni, és a kezelést a gyógyulás után még 3 napig folytatni kell. Mellékhatásként (Mh.) túlérzékenységi reakciók jelentkezhetnek. Per os (szájon át történő) alkalmazásnál gasztrointesztinális (GI) és központi idegrendszeri (KIR) panaszok, míg intravénás (i.v.) adagolásnál nefrotoxicitás és KIR tünetek léphetnek fel. Fontos megjegyezni, hogy az aciklovir terheseknek is adható.

Egyéb DNS vírus ellenes szerek közé tartozik a ganciklovir (Cymevene infúzió, Virgan szemgél), a valganciklovir (Valcyte tabletta) és a famciklovir (Famvir tabletta). Az epervudin (Hevizos kenőcs) egy vény nélkül kapható (OTC) készítmény, amely a HSV labialis, genitalis és a VZV adjuváns kezelésére szolgál. Hatásmechanizmusa megegyezik az aciklovirnál leírtakkal. Adagolása során a bőrfelületet naponta 3-5 alkalommal vékonyan be kell kenni; mellékhatásként csípő érzés jelentkezhet. Az interferon alfa-2 (Egiferon gél) herpesz és szemölcsök esetén alkalmazható (4-5x vékonyan bekenni). A tromantadin (Viru-Merz gél) HSV és VZV ellen virosztatikus hatású készítmény, amely gátolja a vírusok szaporodását.

HEPATITIS B VÍRUS (HBV)

A Hepatitis B vírus életszakaszai közé tartozik a virion belépése az NTCP receptoron keresztül, a kicsomagolódás (uncoating), a cccDNA kialakulása, az mRNS transzkripciója és a transzláció. A folyamat során rcDNA (relaxed circular DNA) és protein-free rcDNA is keletkezik. A vírus replikációja során fontos lépés az enkapszidáció, a negatív szál szintézise, majd a reverz transzkripció és a pozitív szál szintézise, végül a virion szekréciója. A vírus képes integrálódni a gazdasejt genomjába is. A HBV fertőzés lehet tünetmentes, akut vagy krónikus májgyulladás, utóbbi hepatocelluláris carcinomához (májrákhoz) vezethet. A betegség ellen létezik védőoltás.

A Hepatitis B tünetei közé tartozik a sárgaság (jaundice), az encephalopathia, az ascites (hasvízkór), a bőrviszketés, a nyelőcső- és gyomortáji vérzés, az ödéma, a tenyérvörösség (palmar erythema) és a véralvadási zavarok. A kezelésben alkalmazott interferonok körülbelül 30 fehérje szintézisét indukálják. Az antivirális hatásért elsősorban az az enzim felelős, amely a vírusfehérjék lebontását végzi. Emellett aktiválják az immunrendszert: fokozzák a makrofágok, T-limfociták és NK-sejtek aktivitását, növelik az MHC-antigén expressziót és serkentik az ADCC (antitest-függő celluláris citotoxicitás) folyamatát.

A HBV kezelésére használt nukleozid reverz transzkripció inhibitorok (NRTI) közé tartozik a lamivudin, az emtricitabin és a tenofovir, azonban ezekkel szemben 5 éven belül rezisztencia alakulhat ki. Az entecavir egy guanozin analóg (trifoszfát formában aktív), amely gátolja a virális DNS-polimerázt, és krónikus HBV esetén alkalmazzák. Az adefovir (tabletta) egy cAMP analóg pro-drug, amelyet észterázok alakítanak difoszfáttá, majd gátolja a DNS-polimerázt. Kifejezetten a lamivudin-rezisztens betegeknek ajánlott, de dózisfüggő nefrotoxicitást okozhat.

HEPATITIS C VÍRUS (HCV) ÉS A TERÁPIA EVOLÚCIÓJA

A Hepatitis vírusok (A-E) összehasonlítása alapján a HCV elsősorban vér útján terjed, de szexuális úton is átvihető. Míg az A és B típusokra van védőoltás, a HCV ellen nincs vakcina. Az akut HCV fertőzés gyakran tünetmentes, de a betegek $80\%$ -ánál krónikus hepatitis alakul ki. A krónikus fertőzöttek $20\%$ -ánál cirrhosis (májzsugor), és évente $2\text{--}4\%$ -nál hepatocelluláris carcinoma alakulhat ki. A modern terápiákkal a HCV ma már gyógyítható.

A kezelés fejlődése során a standard Interferonról (1991) eljutottak a Pegilált Interferon és Ribavirin kombinációig, majd 2014-től megjelentek a tisztán orális DAA (Direct Acting Antivirals) készítmények, amelyekkel az SVR (tartós virológiai válasz) aránya meghaladja a $95\%$ -ot. A peginterferon injekció formájában, a ribavirin kapszulaként adagolható. A ribavirin egy guanozin analóg (3P), amely gátolja a virális mRNS képződését. Mellékhatásai súlyosak: teratogén, embriotoxikus, mutagén és karcinogén hatású, emellett anémiát (csontvelő károsodás és vörösvértest kumuláció miatt), valamint GI és KIR tüneteket okozhat. Alkalmazása krónikus HCV-ben és immunszupresszáltak vírusfertőzéseiben indokolt, súlyra kalibrált adagolással.

A DAA terápia megkezdése előtt genotípus meghatározás szükséges. A terápiás célpontok a HCV nem-strukturális fehérjéi:

NS3/4A inhibitorok (nevük -previr-re végződik): blokkolják a poli-fehérje feldolgozását, csökkentve a replikációt.
NS5A inhibitorok (nevük -asvir-re végződik): zavarják a membrán-hálózat (membranous web) kialakulását és a vírus összeszerelését.
NS5B inhibitorok (nevük -buvir-re végződik): RNS-függő RNS-polimeráz gátlók, amelyek láncterminációt okoznak.

INFLUENZA VÍRUS

Az influenza vírus az "influencia" (befolyásolni) szóból ered, Hippokratész már Kr. e. 412-ben leírta. Az elektronmikroszkópos felfedezése 1933-ban történt. Három fő típusa van: az A-vírus (járványokat, pandémiákat okoz), a B-vírus (kisebb, lokális járványok) és a C-vírus (egyedi esetek). A vírust a H (hemagglutinin - megbetegedés súlyossága) és N (neuraminidáz - vírus szóródása) felszíni proteinek alapján azonosítják (pl. H1N1).

Gyógyszeres kezelésére neuraminidáz inhibitorokat használnak, mint a zanamivir (Relenza inhalációs por) és az oseltamivir (Tamiflu tabletta vagy szuszpenzió). Ezek mind az A, mind a B típusra hatnak. A neuraminidáz gátlása megakadályozza a vírus kijutását a gazdasejtből. A zanamivir mellékhatásai lehetnek bronchospazmus, nehézlégzés és allergiás reakciók, ezért asztmás vagy krónikus légzőszervi betegeknél óvatosság szükséges. A kezelést a tünetek megjelenését követő 48 órán belül el kell kezdeni, és legalább 5 napig kell folytatni. A beteg a tünetek megjelenése előtti naptól a betegség 7. napjáig fertőző. Szövődménymentes influenza esetén nem feltétlenül szükséges kezelés. Újabb terápiás lehetőség a baloxavir-marboxil (tabletta), amely egy cap-függő endonukleáz gátló, így akadályozva a vírus RNS replikációját.

HIV TERÁPIA

A HIV vírus retrovírus, felszínén gp120 (dokkolóprotein) és gp41 (transzmembrán glükoprotein) található. A kapszid belsejében található a reverz transzkriptáz, az integráz és a proteáz enzim, valamint a virális RNS genom. A terápia soha nem monoterápia, mindig kombinációs kezelést alkalmaznak.

A kezelésben használt gyógyszercsoportok:

Nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok (NRTI): pl. zidovudin (Retrovir), lamivudin (Epivir), emtricitabin, tenofovir (pro-drug).
Nem nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok (NNRTI): pl. efavirenz (Stocrin), nevirapin.
Proteáz inhibitorok (PI): pl. ritonavir, saquinavir, indinavir.
Fúzió inhibitorok: enfuvirtid (Fuzeon injekció).
CCR5 koreceptor antagonisták: maraviroc (Celsentri).
Integráz inhibitorok: raltegravir (Isentress).

A HIV teljes eradikációja jelenleg nem lehetséges a hosszú élettartamú fertőzött memóriasejtek miatt. A kezelés célja az élet meghosszabbítása, a jó életminőség és a fertőzőképesség megszüntetése. Terhességben az efavirenz (teratogén), valamint a stavudine és didanosine kombináció (laktát acidózis veszélye) kerülendő. A vertikális (anyáról gyermekre) transzmisszió esélye zidovudinnal $8\%$ -ra, kART terápiával $2\%$ -ra csökkenthető. Újszülötteknek a HIV diagnózisig 4-6 héten át $4 \times 2\,\text{mg/kg}$ orális zidovudin szirup javasolt. Posztexpozíciós profilaxis (pl. tűszúrásos baleset) esetén primer sebellátás után ZDV + NNRTI vagy ZDV + lamivudin + PI adandó 4-6 hétig.

SARS-COV-2 (COVID-19) ÉS KEZELÉSE

A betegség szakaszai a következők: az 1. szakaszban légúti vagy emésztőszervi tünetek és láz jelentkezik. A 2. szakaszban tüdőgyulladás alakul ki, ilyenkor vírusellenes kezelés és a másodlagos fertőzések kezelése szükséges. A 3. szakasz a szisztémás gyulladás és a citokinvihar állapota, amelyet magas ferritin, CRP, D-dimer és emelkedett citokinszintek (TNF-alfa, IL-6, stb.) jellemeznek.

Terápiás célpontok és szerek:

RdRp inhibítorok (RNS-függő RNS-polimeráz gátlók): Remdesivir (Veklury i.v. infúzió) – 1. nap $200\,\text{mg}$ , majd napi $100\,\text{mg}$ 5-10 napig. Molnupiravir (eredetileg Ebola ellen kifejlesztett pro-drug). Favipiravir (influenza ellen is), amely teratogén hatású.
Tüskefehérje-ACE2 kapcsolódást gátlók: Bebtelovimab (iv. injekció), amely egy monoklonális antitest (mAb) a tüskefehérje ellen.
Citokinvihar kezelése: IL-6 receptor inhibitorok, mint a sarilumab és a tocilizumab (RoActemra).
Gyulladáscsökkentők: Dexamethason, prednison, methylprednisolon. A dexamethason csökkenti a pro-inflammatorikus citokinek gén-transzkripcióját és növeli az anti-inflammatorikusokét.
Antikoagulánsok: Mivel a betegség során nő az embóliás kockázat, heparin alkalmazása javasolt.

A kórházi kezelési irányelvek szerint oxigénpótlást nem igénylő betegeknél a szisztémás kortikoszteroidok alkalmazása ellenjavallt. Ha oxigénpótlás szükséges, dexamethason plusz remdesivir javasolt. Súlyos állapotban, gyorsan növekvő oxigénigény esetén baricitinib (JAK inhibitor) vagy tocilizumab adható a szteroid mellé.

GOMBA ELLENES SZEREK

A gombaellenes szerek hatásmechanizmusa szerint célba vehetik a gombasejt DNS/RNS szintézisét (flucitozin), a sejtmembránt (amfotericin B, nystatin, azolok, terbinafin) vagy a sejtfal béta-glukán szintézisét (echinocandinok).

Szisztémás szerek közé tartozik az amfotericin B (Abelcet, Fungizon), a ketokonazol, az itrakonazol és a flukonazol. A flukonazol (Dermyc, Diflucan, Mycosyst) szisztémás candidiasis, aspergillosis esetén alkalmazandó, akár inhalálva is. Mellékhatásai: láz, GI panaszok, izomfájdalom és $5\,\text{g}$ feletti összdózisnál maradandó nefrotoxicitás. Rövid távú terápiában (1-7 nap) orális Candida vagy nőgyógyászati fertőzésekre, tartós kezelésben (1-9 hét) körömgombásodásra (onychomycosis) használják.

Lokális szerek:

Natamicin (Pimafucin): Bőr, köröm és lágyéki Candida fertőzésre.
Klotrimazol (Canesten): Naponta 2-3x, tünetmentesség után még 2 hétig alkalmazandó. OTC termék.
Econazol (Pevaryl): Dermatomikózisokra.
Ketokonazol (Nizoral): Samponként hajas fejbőrre, 3-5 percig hatni hagyni, hetente 2x.
Flutrimazol (Micetal): Gél korpásodásra, krém bőrgombára.
Ciklopirox (Batrafen): A gombasejt anyagfelvételét gátolja. A körömlakkot az 1. hónapban kétnaponta, a 2. hónapban hetente 2x, a 3. hónapban hetente 1x kell felvinni, a régi lakkot hetente el kell távolítani.
Terbinafin (Lamisil): 1-2 hétig napi 1-2 alkalommal.
Amorolfin (Loceryl): Körömlakk formájában.
Tolnaftát (Digifungin): Hintőporként vagy kenőcsként, a lábbelit is kezelni kell.

EGYÉB PARAZITA ELLENES SZEREK

Metronidazol (Klion) és tinidazol: DNS-károsító toxikus metabolitokat képeznek. Alkalmazásuk: E. histolytica, T. vaginalis, G. lamblia fertőzésben, valamint anaerob bakteriális fertőzésekben. Mellékhatásként leukopénia, trombocitopénia és gombás felülfertőződés (Candida) léphet fel.

Féregellenes szerek (anthelmintikumok): Az albendazol és mebendazol a b-tubulin polimerizációját gátolják, ezáltal akadályozzák a glükózfelvételt és a sejt autolíziséhez vezetnek. A levamizol depolarizáló neuromuszkuláris bénítást okoz a férgeknél és immunmodulátor hatású. Fontos a kezelés megismétlése (általában 7 nap múlva).

Ektoparaziták elleni szerek:

Fejtetvességre: Permet hajszesz (D-phenotrin, benzokain), kókuszolaj vagy ánizsolaj spray.
Rühességre: Novascabin emulzió (benzil-benzoát). Fürdés után az egész testet be kell kenni két részletben, 12 óra múlva fürdés és ágyneműcsere, majd ismétlés a 2-3. napon. Infectoscab krém (permethrin): a krémet legalább 8 órán át a bőrön kell hagyni, egyszeri alkalmazás általában elég, de 14 nap múlva ismételhető. Mellékhatása páresztézia (zsibbadás) és égő érzés lehet.