Bağ Dokusu Biyokimyası: Yapı, Sentez ve Klinik Korelasyonlar

Bağ Dokusu Biyokimyasına Giriş ve Genel Özellikler

• Tanım ve Yaygınlık: Bağ dokusu, vücutta en yaygın bulunan dokudur. Özellikle deri, kıkırdak, tendon ve ligament matriksinde dağılım gösterir.
• Temel Fonksiyonlar:
  • İç kısımda yerleşik olup dıştan gelen basınçlara karşı direnç gösterir.
  • Doku kayıplarının önlenmesi ve yara iyileşmesinde kritik roller üstlenir.
  • Hücre gelişimi, farklılaşması, besin ve madde alışverişinde etkilidir.
• Dokusal Organizasyon: Kas ve karaciğer gibi organlarda deri altına yayılan bağ dokusu, hücrelerarası boşlukları doldurarak dokuların şekillenmesini ve organların birbirine bağlanarak sistemlerin organizasyonunu sağlar.
• Ekstraselüler Matriks (ECM): Bağ dokusu, kendi hücrelerinin salgıladığı büyük moleküllerden meydana gelen ECM’i oluşturur.
  • Bağ dokusunun birçok türünde ECM’i oluşturan moleküller Fibroblastlardan salgılanır.
  • Bağ dokusunda fibroblastların yanı sıra makrofajlar, mast hücreleri ve lenfoid hücreler de bulunur.

Bağ Dokusu Lifleri ve Yapısal Proteinler

Bağ dokusu hücrelerinden protein yapılı üç farklı fiber (lif) molekülü sentezlenir ve salgılanır:

1. Kollajen: Yapısal bütünlük, güç ve esneklik sağlar.
2. Retikülin: İnce, dallı destek lifleridir.
3. Elastin: Dokulara elastikiyet kazandıran skleroproteindir.

Kollajen: Yapısı ve Aminoasit Kompozisyonu

• Genel Özellikler: Vücutta deri, kemik, tendon, kıkırdak ve bağ dokusunun temelini oluşturan en yaygın lifli proteindir.
• Dağılım Biçimleri:
  • Deri ve tendonlarda: Paralel demetler.
  • Korneada: Tabakalar halinde.
  • Kıkırdakta: Gevşek ağ yapısında.
  • Kemik ve dişlerde: Kalsiyum fosfat kristalleri ile matriks oluşturur.
• Moleküler Yapı: Üç polipeptid alt biriminden oluşan, üçlü sarmal (triple helix) bir yapıdır. Boyutu yaklaşık $1.6\,\text{nm}$ ölçüsündedir.
• Aminoasit Dizilimi: Tekrarlayan tripeptid şeklindedir: Glisin-X-Prolin veya Glisin-X-Hidroksiprolin.
  • X: Herhangi bir aminoasidi temsil eder.
  • Oranlar: Yaklaşık olarak Glisin $\%35$, Prolin ve Hidroksiprolin $\%21$, Alanin $\%11$ oranında bulunur.
  • Kritik Bilgi: Kollajen yapısında Triptofan aminoasiti yer almaz.
• Üst Düzey Yapı: Her polipeptit zinciri (alfa zinciri), Gly-X-Y kalıntılarını içeren sol el üçlü sarmalına bükülür. İşlenmiş kollajenin üçlü sarmal yapısı, üç polipeptitin bir süper heliks içine sağ elle sarılmasıyla oluşur. Fibrillerde yaklaşık $67\,\text{nm}$'lik bir periyodiklik görülür.

Kollajen Biyosentezi ve Modifikasyonları

Kollajen sentezi hem hücre içi (intrasellüler) hem de hücre dışı (ekstrasellüler) aşamaları içerir:

1. Hücre İçi Aşamalar (Ribozom ve RER):

   • mRNA oluşumu ve Preprokollajen sentezi ile başlar. Sinyal peptiti kesilir.
   • Endoplazmik Retikulumda (ER) Prokollajen şekline dönüşür.
   • Hidroksilasyon: Prolin ve lizin kalıntıları, Prolil 4-hidroksilaz, Prolil 3-hidroksilaz ve Lizil hidroksilaz enzimleri tarafından hidroksillenir. Bu reaksiyon için $\alpha\text{-Ketoglutarat}$, $Fe^{+2}$, Vitamin C ve $O_2$ gereklidir.
   • Glikozilasyon: Hidroksilizin kalıntıları, Galaktozil transferaz ve Glukozil transferaz enzimleri ile şeker molekülleri (galaktoz ve glikoz) bağlanarak modifiye edilir. Bu durum üçlü sarmalın oluşmasını sağlar.
   • Üçlü sarmal yapı oluştuktan sonra Golgi aygıtına aktarılır ve salgı vezikülleriyle hücre dışına atılır.

2. Hücre Dışı Aşamalar (ECM):

   • Tropokollajen Oluşumu: Prokollajenin N-terminal ve C-terminal uçlarındaki propeptitler, Prokollajen aminoproteaz ve Prokollajen karboksipeptidaz enzimleri tarafından kesilir.
   • Çapraz Bağlanma: Tropokollajen bir araya gelerek fibrilleri oluşturur. Molekül, kofaktör olarak $Cu^{+2}$ kullanan Lizil oksidaz enzimi sayesinde kovalent çapraz bağlar kurarak stabilize edilir ve gerçek kollajen yapısı ortaya çıkar.

Kollajen Tipleri ve Yıkımı

• Tip-I: Cilt, kemik ve tendonlarda bulunur.
• Tip-II: Kıkırdak ve eklemlerde bulunur.
• Tip-III: İç organlar, damar yapısı ve retiküler liflerde yer alır.
• Tip-IV: Cildin katmanlarında ve bazal membran (lamina densa) yapısında bulunur.
• Tip-V: Kornea, cilt ve saçta yer alır.

Yıkım Süreci:

• Vüfuttaki kollajenin yarı ömrü birkaç gündür. Kollajenazlar tarafından Glisin-Lösin veya Glisin-İzölösin bölgelerinden çok yavaş yıkılır.
• Katepsin B, çapraz bağlara yakın yerleri parçalayarak stabiliteyi bozar.
• α2-Makroglobülin kollajenazları inhibe edebilir.
• Jelatin: Kollajen suda kaynatılırsa jelatin elde edilir. Jelatin midedeki Pepsin tarafından kolayca parçalanır ancak Triptofan içermediği için besin değeri düşüktür.

Kollajen ile İlişkili Hastalıklar

• Skorbüt (Scurvy): Vitamin C (Askorbik asit) eksikliğine bağlıdır. Prolin ve lizin hidroksillenemez, çapraz bağlar oluşamaz. En önemli belirti kapiller frajilite sonucu deri altına kan sızmasıdır (subkutan ekstravazasyon).
• Ehler-Danlos Sendromu (EDS): Heterojen bir gruptur. Lizil hidroksilaz veya prokollajen peptidaz eksikliği ya da Tip I, III, V mutasyonlarından kaynaklanır. Belirtisi aşırı esnek (elastik) deri ve eklemlerdir (Harry Turner hastalığı ile ilişkilendirilir).
• Osteogenesis Imperfecta (Kırılgan Kemik Sendromu): Kemiklerin kolay kırılmasıyla karakterizedir. Genellikle üçlü sarmaldaki Glisin yerine daha büyük yan zincirli aminoasitlerin geçmesiyle oluşur. Mavi sklera en tanısal belirtidir.

Elastin ve Retikülin

Retikülin:

• Tip III kollajenden oluşan ince, dallı yapıdır.
• Retiküler hücrelerce salgılanır.
• Karaciğer, dalak ve kemik iliği gibi yumuşak dokulara destek sağlar. Patolojide fibrosis ve tümör teşhisinde kullanılır.

Elastin:

• Fibroblastlarda sentezlenen fibriler bir skleroproteindir.
• Biyosentez: Ribozomlarda Proelastin olarak başlar, N-terminalinden bir parça ayrılarak Tropoelastin oluşur.
• Yapı: Glisin ve Alanin bakımından zengindir. Rastgele kangallanma (random coil) yapıları sayesinde lastik bant gibi gerilip eski haline dönebilir.
• Çapraz Bağlar: Elastine özgü Desmozin ve İzodesmozin kalıntıları çapraz bağlardan sorumludur.
• Yıkım: Pankreastan salınan proelastazın tripsinle aktive edilmesiyle oluşan Elastaz tarafından yırtılır. Valin ve Alanin aminoasitlerinin karboksil ucundan parçalama yapar.
• α1-Antitripsin Eksikliği: Normalde alveol duvarındaki elastini koruyan bu inhibitörün eksikliğinde, nötrofil elastazı dokuyu tahrip eder ve amfizem gibi akciğer hasarlarına yol açar.

Kollajen ve Elastin Arasındaki Farklar

Bazal Membran ve Yapıştırıcı Glikoproteinler

Bazal membran, epitel hücrelerini bağ dokusundan ayıran ince, esnek ve seçici geçirgen bir tabakadır.

1. Bazal Lamina: Epitel komşusudur. İki alt katmanı vardır: Lamina rara (lucida) ve Lamina densa.
   • İçeriği: Laminin, Entactin, Fibronektin, Heparan sülfat ve Kondroitin sülfat.
2. Retiküler Lamina: Bağ dokusu komşusudur. Tip-III kollajen lifleri ve bunları bağlayan Fibronektin ile Heparan sülfat içerir.

• Fibronektin: Hücreleri ECM türlerine bağlayan en kritik fibriler glikoproteindir. Kanda çözünür formda veya dokuda fibriler formda (dimer) bulunur.
• Laminin: Hücre yüzeyindeki reseptörleri (integrinler) bazal tabakaya tutturur. Kusurları; Kas distrofisi, Ölümcül deri kabarcık hastalığı (junctional epidermolysis bullosa) ve Nefrotik sendrom'a yol açabilir.

Bağ Dokusundaki Özel Hücreler ve Patolojiler

• Yağ Hücreleri:
  • Beyaz Yağ: Yuvarlak/köşeli, çekirdek kenara itilmiş.
  • Esmer Yağ: Daha küçük, çekirdek merkezde. Çok miktarda Sitokrom oksidaz içerdiği için esmer renklidir.
• Mast Hücreleri (Mastositler): Granüllerinde Heparin ve Histamin taşırlar. Kan pıhtılaşması, alerji ve anafilakside rol alırlar.
• Pigment Hücreleri (Melanositler): Melanin üretirler. Deriyi ve gözü UV ışınlarından korurlar.
• Bağ Dokusu Hastalıkları: Genellikle otoimmün kaynaklı iltihaplı durumlardır (Bağışıklık sisteminin vücuda saldırdığı durumlar).
  • Örnekler: Romatoid artrit, Sistemik Lupus Eritematozus (SLE).