Manual Exhaustivo de Enfermedades Bioquímicas: Metabolismo de Lípidos, Aminoácidos y Purinas

Trastornos del Metabolismo de Lipoproteínas y Lípidos

Hipertrigliceridemia

• Etiología Genética: Mutación en los genes $LPL$, $APOC2$, $APOC5$ y $LMF1$.
• Componentes Bioquímicos:
  • Sustrato (Amontonado): Triglicéridos.
  • Enzima Afectada: Lipoproteína Lipasa ($LPL$).
  • Producto (Disminuido): Ácidos Grasos Libres.
• Cuadro Clínico (Acrónimo G.R.A.S.A.):
  • G: Grasa en sangre.
  • R: Riesgo de pancreatitis.
  • A: Abdomen doloroso.
  • S: Splenomegalia (Esplenomegalia).
  • A: Acúmulo de grasa en piel (Xanthomas).
• Otros Síntomas y Signos: Esteatosis hepática.
• Tratamiento:
  • Dieta baja en grasa y azúcares simples.
  • Evitar el consumo de alcohol.
  • Realización de ejercicio regular.
  • Administración de Fibratos, Niacina y Omega 3.

Hipercolesterolemia Familiar

• Etiología Genética: Mutaciones en los Receptores de $LDL$, Apolipoproteína $B$ ($APB\text{-}100$) y la Proproteína Convertasa Subtilisina/Kexina tipo $9$ ($PCSK9$).
• Componentes Bioquímicos: No se absorbe el colesterol de la sangre, lo que genera una acumulación extracelular.
• Síntomas y Signos:
  • Xanthomas: Localizados en párpados (ojos) y codos.
  • Tendón de Aquiles: Depósitos de grasa.
  • Aterosclerosis prematura.
  • Angina de pecho y disnea.
  • Arco corneal.
• Tratamiento:
  • Dieta y ejercicio.
  • Estatinas: Medicamento que inhibe la enzima $HMG\text{-}CoA$ reductasa.
  • Ezetimiba: Ayuda a disminuir la absorción de colesterol.
  • Inhibidores del gen $PCSK9$.

Deficiencias en el Transporte y Oxidación de Ácidos Grasos

Deficiencia de Carnitina Palmitoil Transferasa (CPT1 y CPT2)

• Etiología: Trastorno autosómico recesivo que afecta los genes $CPT1A$ y $CPT2$.
• Componentes Bioquímicos:
  • Sustrato: Ácidos Grasos de Cadena Larga ($LCFA$).
  • Enzimas Afectadas: Carnitina Palmitoil Transferasa Tipo $1$ (localizada en el hígado) y Tipo $2$ (localizada en la matriz mitocondrial).
  • Dinámica: Afecta la translocasa y la formación de AcilCarnitina en el citoplasma.
  • Producto Disminuido: Cuerpos cetónicos (no se producen, resultando en hipocetosis).
• Síntomas y Signos:
  • Confusión e hipoglucemia.
  • Fatiga y cardiomiopatías.
  • Daño muscular y mioglobinuria (degradación muscular).
  • Ausencia de cetonas en orina o sangre.
  • Datos de Laboratorio: $AST$ y $ALT$ elevadas; $CK$ (Creatina Kinasa) alta durante las crisis en el caso de $CAT2$.
• Tratamiento:
  • Prevenir el ayuno prolongado.
  • Dieta alta en carbohidratos y baja en grasas de cadena larga.
  • Suplementación de carnitina.
  • Evitar ejercicios físicos intensos.
  • Administración de glucosa intravenosa ($IV$) en casos de hipoglucemia grave.

Enfermedades Lisosomales y Peroxisomales

Enfermedad de Niemann-Pick

• Etiología: Enfermedad lisosomal de herencia autosómica recesiva; gen afectado $SMPD1$.
• Componentes Bioquímicos:
  • Sustrato: Esfingomielina (se acumula).
  • Enzima Afectada: Esfingomielinasa Ácida ($ASM$).
• Síntomas y Signos:
  • Mancha "Rojo cereza" en la mácula (puntos rojos en el ojo).
  • Hepatoesplenomegalia masiva.
  • Retraso en el desarrollo psicomotor.
• Tratamiento:
  • Tipos A y B: No existe cura definitiva; se recurre al trasplante de médula ósea.
  • Tipo C: Terapia de reducción de sustrato (Miglustat) y administración de la enzima (reemplazo).

Enfermedad de Gaucher

• Etiología: Enfermedad lisosomal; gen afectado $GBA1$.
• Componentes Bioquímicos:
  • Sustrato: Glucocerebrosidos.
  • Enzima Afectada: Glucocerebrosidasa $I$.
• Síntomas y Signos:
  • Afecta principalmente a los macrófagos.
  • Dolor óseo y fatiga.
  • Anemia y trombocitopenia.
  • Hepatomegalia y esplenomegalia.
  • Tipo 1: No es neurológica.
  • Otras formas: Pueden afectar el Sistema Nervioso Central ($SNC$).
• Tratamiento:
  • Fisioterapia y apoyo nutricional.
  • Terapia de reducción de sustrato: Miglustat (inhibe la glucosilceramida sintetasa).
  • Terapia de Reemplazo Enzimático ($ERT$).

Adrenoleucodistrofia (ALD)

• Etiología: Trastorno ligado al cromosoma $X$ que afecta los peroxisomas.
• Componentes Bioquímicos:
  • Sustrato: Ácidos grasos de cadena muy larga ($VLCFA$).
  • Proteína Afectada: $ALDP$ (gen $ABCD1$). Es la proteína transportadora de $VLCFA$ de la mitocondria al peroxisoma.
  • Efecto: Acumulación de $VLCFA$ en el citosol, dañando la corteza adrenal y los testículos.
• Síntomas y Signos:
  • Destrucción de la mielina.
  • Insuficiencia suprarrenal: Hormonas suprarrenales bajas (cortisol, aldosterona, mineralocorticoides).
  • $ACTH$ elevada.
  • Adrenomieloneuropatía ($AMN$): Afectación de nervios motores.
  • Enfermedad de Addison: Hiperpigmentación cutánea debido a la baja aldosterona.
• Tratamiento:
  • Trasplante de médula ósea.
  • Terapia génica.
  • Hidrocortisona (para el manejo de Addison).
  • Aceite de Lorenzo: Disminuye la creación de $VLCFA$ endógeno.
  • Seguimiento mediante Resonancia Magnética ($MRI$).

Trastornos en la Síntesis de Colesterol y Esteroides

Síndrome de Smith-Lemli-Opitz (SLO)

• Etiología: Trastorno congénito de la síntesis final del colesterol.
• Componentes Bioquímicos:
  • Sustrato: $7\text{-}dehidrocolesterol$ (se acumula).
  • Enzima Afectada: $7\text{-}dehidrocolesterol$ reductasa ($DHCR7$), localizada en el citosol.
  • Producto: Ausencia de colesterol endógeno.
• Cuadro Clínico (Acrónimo S.L.O.):
  • S: Sindactilia.
  • L: Labios delgados y lengua ancha.
  • O: Ojos pequeños y microcefalia.
• Otros Síntomas: Malformaciones cardíacas y retraso mental.
• Tratamiento: Suplementación con colesterol exógeno y uso de antioxidantes para reducir el estrés oxidativo.

Hiperplasia Adrenal Congénita (HAC)

• Etiología: Trastorno autosómico recesivo; gen afectado $CYP21A2$.
• Componentes Bioquímicos:
  • Enzima Afectada: $21\text{-}hidroxilasa$ (esencial para la síntesis de esteroides en la corteza).
  • Perfil Hormonal: Niveles bajos de cortisol y aldosterona; niveles altos de andrógenos y de $17\text{-}hidroxiprogesterona$ en suero.
• Síntomas y Signos:
  • Virilización.
  • Genitales ambiguos en mujeres.
  • $ACTH$ elevada.
• Tratamiento:
  • Administración de glucocorticoides y mineralocorticoides.
  • Cirugía correctiva en el caso de niñas.

Defectos en el Ciclo de la Urea y Metabolismo de la Biotina

Deficiencia de Carbamoil Fosfato Sintetasa (CPS)

• Etiología: Trastorno autosómico recesivo que afecta el ciclo de la urea; gen $CPS1$.
• Componentes Bioquímicos:
  • Sustrato: Amonio ($\text{NH}_4^+$) y Bicarbonato ($\text{HCO}_3^-$).
  • Enzima Afectada: Carbamoil fosfato sintetasa $I$ ($CPS1$) con el cofactor Magnesio ($Mg$).
  • Producto Ausente: No hay formación de ácido orótico.
• Síntomas y Signos:
  • Hiperamonemia: Niveles elevados de amoníaco en sangre.
  • Daño cerebral que puede conducir al coma.
  • Letargo, vómitos y convulsiones.
• Tratamiento:
  • Dieta baja en proteínas.
  • Suplementos de Arginina y Citrulina.
  • Trasplante de hígado.
  • Evitar el uso de ácido valproico.
  • Diagnóstico mediante tamiz neonatal y prueba del gen $CPS1$.

Deficiencia de Biotinidasa

• Etiología: Trastorno genético ($BTD$) en el cromosoma $3p25$.
• Componentes Bioquímicos:
  • Función de la Enzima: Reciclar y liberar biotina ($B7$).
  • Fisiopatología: La ausencia de biotina libre afecta a TODAS las carboxilasas.
  • Grados: Profunda (actividad < 10\text{ %}) o parcial (actividad entre $10$ y 30\text{ %}).
• Síntomas y Signos:
  • Dermatitis y pérdida de audición/visión.
  • Convulsiones y afectación cognitiva.
  • Retraso del desarrollo y vómitos.
• Tratamiento: Administración de biotina ($B7$) libre en altas dosis para activar las carboxilasas sin necesidad de la enzima biotinidasa.

Acidemias Orgánicas y Otros Errores en el Metabolismo de Ácidos Grasos

Acidemia Propiónica

• Etiología: Gen $PCCA/PCCB$.
• Bioquímica:
  • Vía: Degradación de aminoácidos (Valina, Isoleucina, Metionina y Treonina).
  • Enzima: Propionil-CoA Carboxilasa + Biotina ($B7$).
  • Acumulación: Ácido propiónico y Ácido $3\text{-}hidroxipropiónico$.
• Síntomas: Acidosis metabólica con GAP aniónico elevado, hiperamonemia e hipoglucemia.
• Tratamiento: Restricción de aminoácidos precursores, carnitina y metronidazol para reducir la producción bacteriana intestinal de ácido propiónico.

Acidemia Metilmalónica

• Etiología: Gen mutado $MUT$ o genes relacionados con la $B12$ ($MMAHC$, $MMAA$, $MMAB$).
• Bioquímica:
  • Enzima: Metilmalonil-CoA Mutasa + Cobalamina ($B12$).
  • Consecuencia: Disminución de Succinil-CoA, afectando el ciclo de Krebs y la producción de $ATP$.
• Síntomas: Anemia megaloblástica (por falta de $B12$), retraso en el crecimiento y neuropatía.
• Tratamiento: Administrar $B12$, carnitina y restricción proteica.

Acidemia Glutárica

• Etiología: Autosómica recesiva, gen $GCDH$ en cromosoma $19p13.2$.
• Bioquímica:
  • Precursores: Triptofano, Lisina e Hidroxilisina.
  • Enzima: Glutaril-CoA Deshidrogenasa + Riboflavina ($B2$).
  • Producto disminuido: Crotonil-CoA.
• Síntomas: Macrocefalia al nacimiento, distonía y atrofia de los ganglios basales en el $SNC$.
• Tratamiento: Restringir consumo de Lisina, suplementar con carnitina y Riboflavina ($B2$).

Trastornos de los Aminoácidos Aromáticos y Ramificados

Tirosinemia

• Etiología: Deficiencia de la enzima FuramirilAcetato Hidrolasa.
• Componentes Bioquímicos: Acumulación de metabolitos tóxicos como la Succinilacetona y el Fumarilacetoacetato.
• Clasificación:
  • Tipo I: La más grave; riesgo elevado de cáncer hepático.
  • Tipo II: Afecta principalmente ojos y piel.
  • Tipo III: Neurológica, extremadamente rara.
• Tratamiento: Dieta restringida en tirosina y fenilalanina; trasplante hepático en casos graves.

Alcaptonuria

• Etiología: Gen $HGD$.
• Componentes Bioquímicos:
  • Sustrato: Ácido homogentísico ($HGA$).
  • Enzima Afectada: Homogentisato-1,2-Dioxigenasa ($HGD$).
• Síntomas y Signos:
  • Ocronosis: Color negro en la piel y cartílagos.
  • Orina de color negro al contacto con el aire.
  • Artritis debido al depósito de ácido homogentísico en las articulaciones.

Enfermedad del Jarabe de Arce (Maple Syrup Urine Disease)

• Bioquímica:
  • Sustrato: Aminoácidos alifáticos de cadena ramificada (Valina, Leucina, Isoleucina).
  • Enzima: Deshidrogenasa de Cetoácidos de Cadena Ramificada ($BCKDC$).
  • Cofactores: $B1$ (Tiamina), $B2$, $B3$, $B5$ y Lipoato.
• Síntomas: Olor dulce característico en la orina ("maple"), vómitos, encefalopatía y riesgo de muerte.
• Tratamiento: Dieta restrictiva, suplementación con $B1$, diálisis y trasplante hepático.

Homocistinuria

• Etiología: Deficiencia de Cistationina Beta Sintasa ($CBS$).
• Bioquímica: Afecta a Metionina y Cisteína; requiere cofactores $B6$, $B9$ y $B12$.
• Síntomas: Rasgo marfanoide (extremidades largas), miopía severa, glaucoma, riesgo de infarto agudo al miocardio ($IAM$) en niños y daño neuronal por exceso de radicales libres.
• Tratamiento: Suplementación vitamínica ($B6$, $B9$, $B12$).

Metabolismo de la Bilirrubina y Mucopolisacaridosis

Mucopolisacaridosis

• Fisiopatología: Acumulación lisosomal de Glucosaminoglucanos ($GAG$) como DermatanSulfato y HeparanSulfato.
• Enzimas Afectadas: Alfa Iduronidasa, Iduronato Sulfatasa y Arilsulfatasa (Tipo $6$).
• Síntomas: Estatura baja, afectación de tejido óseo, bazo e hígado.

Hiperbilirrubinemias

• Síndrome de Crigler-Najjar Tipo I:
  • Mutación total del gen $UGT1A1$. Actividad de la enzima UDP glucuronosil transferasa de 0\text{ %}.
  • Elevación masiva de bilirrubina indirecta (no conjugada).
  • Riesgo alto de Kernicterus (daño cerebral por bilirrubina que cruza la barrera hematoencefálica).
  • Tratamiento: Fototerapia y trasplante hepático.
• Sindrome de Gilbert:
  • Actividad enzimática superior al 30\text{ %}. Es de carácter benigno.
  • Presenta ictericia leve en ojos y piel desencadenada por factores externos (estrés, ayuno).
• Síndrome de Dubin-Johnson y Rotor:
  • Hiperbilirrubinemia directa (conjugada).
  • Dubin-Johnson presenta "hígado negro" por acumulación de melanina. Ambos son considerados benignos.

Trastornos de las Purinas e Inmunodeficiencias

Gota

• Mecanismo: Hiperactividad de la $PRPP$ sintetasa o deficiencia en la degradación de purinas, resultando en exceso de ácido úrico.
• Síntomas: Dolor articular súbito, formación de tofos (depósitos palpables de cristales), fiebre y malestar general.
• Tratamiento:
  • Agudo: $AINES$, Colchicina, corticoesteroides.
  • Crónico: Alopurinol o Febuxostat (inhibidores de la Xantino Oxidasa).

Síndrome de Lesch-Nyhan

• Etiología: Trastorno ligado al cromosoma $X$; gen $HGPRT1$.
• Enzima: HipoXantina-Guanina Fosforribosiltransferasa ($HGPRT$) deficiente.
• Síntomas: Conducta autolesiva (automutilaciones como quitarse dientes o uñas), corea (movimientos involuntarios), gota e hiperuricemia.
• Tratamiento: Alopurinol para el ácido úrico, antiepilépticos y terapia física.

Deficiencia de Adenosina Desaminasa (ADA)

• Bioquímica: La enzima Adenosina Desaminasa ($ADA$) falla, provocando la acumulación de deoxiadenosina, que es tóxica para los linfocitos.
• Cuadro Clínico: Inmunodeficiencia severa combinada, ausencia de ganglios linfáticos, diarrea crónica y candidiasis oral persistente.
• Tratamiento: Trasplante de médula ósea.