Insulina, Glucagon y Diabetes Mellitus

Anatomía Fisiológica del Páncreas

• El páncreas tiene dos componentes principales:
  • Ácinos: Secretan jugos digestivos al duodeno.
  • Islotes de Langerhans: Secretan insulina y glucagón directamente a la sangre.
• El páncreas humano contiene de 1 a 2 millones de islotes de Langerhans.
• Tipos de células en los islotes de Langerhans:
  • Células beta (60%): Secretan insulina y amilina.
  • Células alfa (25%): Secretan glucagón.
  • Células delta (10%): Secretan somatostatina.
  • Células PP: Producen polipéptido pancreático.

Insulina y sus efectos metabólicos

• Química y síntesis de la insulina:
  • Preproinsulina.
  • Proinsulina.
  • Insulina.
• Semivida de la insulina: 6 minutos; desaparece en 10-15 minutos.
• Medición de péptidos C:
  • Los niveles de péptidos C medidos por radioinmunoensayo pueden usarse en pacientes diabéticos tratados con insulina para determinar la cantidad de insulina natural que aún se produce.

Receptores de Insulina

• Sustratos del receptor de insulina (IRS): Presentes en todos los tejidos.
• Receptor unido a enzima: Formado por IRS + insulina.
• La unión de la insulina a su receptor incrementa en un 80% la captación de glucosa por la membrana celular en tejido adiposo y muscular.
• La glucosa se fosforila al entrar en la célula y sirve de sustrato para funciones metabólicas de los hidratos de carbono.

Efectos de la Insulina sobre el metabolismo de los hidratos de carbono

• La insulina favorece la captación y el metabolismo musculares de la glucosa.
  • En condiciones normales, el tejido muscular utiliza ácidos grasos como principal fuente de energía.
  • El consumo de glucosa aumenta durante:
    • Ejercicio moderado e intenso (debido a la contracción muscular, independientemente de la insulina).
    • Las horas siguientes a las comidas (debido a la gran cantidad de insulina secretada).
• Si el músculo no se ejercita, la glucosa se acumula en forma de glucógeno.
• La insulina facilita el transporte de glucosa al interior de la célula muscular.

Insulina y captación, almacenamiento y utilización de glucosa por el hígado

• El hígado libera glucógeno que se transforma en glucosa entre las comidas para mantener la glucemia.
  • La insulina inactiva la fosforilasa hepática, impidiendo la degradación de glucógeno a glucosa.
  • Incrementa la actividad de la enzima glucocinasa, lo que aumenta la captación de glucosa sanguínea por el hepatocito.
  • Incrementa la actividad de la glucógeno sintetasa, favoreciendo la formación de glucógeno.
• Favorece la conversión del exceso de glucosa en ácidos grasos e inhibe la gluconeogénesis hepática.
• La insulina favorece la conversión del exceso de glucosa en ácidos grasos, que luego se empaquetan como triglicéridos dentro de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y se transportan al tejido adiposo para su depósito como grasa.
• El encéfalo no depende de la insulina para la captación y utilización de glucosa.
  • Cuando la glucemia desciende en exceso (20 a 50 mg/100 ml), se produce un shock hipoglucémico, caracterizado por irritabilidad nerviosa progresiva, lipotimia, crisis convulsivas e incluso coma.

Efecto de la Insulina sobre el metabolismo de las grasas

• La insulina favorece la síntesis y el depósito de lípidos, aumentando la utilización de glucosa y reduciendo la utilización de grasas.
  • La insulina acelera el transporte de glucosa a los hepatocitos, donde se degrada a piruvato por la vía glucolítica. El piruvato se convierte en acetil coenzima A (acetil CoA), sustrato necesario para la síntesis de ácidos grasos.
  • El ácido cítrico, en exceso, forma iones citrato/isocitrato, que activan la acetil CoA carboxilasa, enzima necesaria para carboxilar la acetil CoA y formar malonil CoA, en la primera etapa de la síntesis de ácidos grasos.
  • La insulina activa la lipoproteína lipasa, favoreciendo que los ácidos grasos sintetizados en el hígado se utilicen para formar triglicéridos, que se almacenan en el tejido adiposo.

Deficiencia de Insulina y Aumento del Uso de Grasas

• La deficiencia de insulina provoca la lipólisis de la grasa almacenada, liberando ácidos grasos libres.
  • Se activa la enzima lipasa sensible a la insulina de las células adiposas, hidrolizando los triglicéridos almacenados y liberando grandes cantidades de ácidos grasos y glicerol a la sangre.
  • Las concentraciones plasmáticas de ácidos grasos libres aumentan rápidamente y se transforman en el principal sustrato energético de casi todos los tejidos, excepto el encéfalo.
• La deficiencia de insulina aumenta las concentraciones plasmáticas de colesterol y fosfolípidos, acelerando el desarrollo de aterosclerosis en pacientes con diabetes grave.
• El consumo exagerado de grasas durante la falta de insulina provoca cetosis y acidosis.
  • La falta de insulina causa una síntesis exagerada de ácido acetoacético en los hepatocitos.
  • La concentración de ácido acetoacético aumenta hasta 10 mEq/l o más, causando acidosis orgánica grave.
  • Parte del ácido acetoacético se convierte en ácido \beta-hidroxibutírico y acetona. Estos, junto con el ácido acetoacético, se denominan cuerpos cetónicos, y su exceso en los líquidos corporales se conoce como cetosis.

Efecto de la Insulina sobre el metabolismo de las proteínas y el crecimiento

• La insulina facilita la síntesis y el depósito de proteínas y evita su degradación.
  • Estimula el transporte de aminoácidos al interior de las células (valina, leucina, isoleucina, tirosina, fenilalanina), similar a la hormona del crecimiento.
  • Aumenta la traducción del ARN mensajero, favoreciendo la síntesis de nuevas proteínas al activar los ribosomas.
  • En el hígado, la insulina disminuye el ritmo de la gluconeogénesis, reduciendo la actividad de las enzimas neoglucogénicas, conservando los aminoácidos del plasma para su depósito corporal en forma de proteínas.
• La deficiencia de insulina provoca el descenso de las proteínas y el incremento de los aminoácidos en el plasma.
• La insulina y la hormona del crecimiento actúan de manera sinérgica para promover el crecimiento.

Mecanismos de la secreción de insulina

• Las células beta poseen transportadores de glucosa (GLUT-2).
• En el interior de las células, la glucocinasa fosforila la glucosa y la convierte en glucosa-6-fosfato.
• La glucosa-6-fosfato se oxida a trifosfato de adenosina (ATP), que inhibe los canales de potasio sensibles al ATP de la célula.
• El cierre de los canales de potasio despolariza la membrana celular, abriendo los canales de calcio controlados por voltaje, permitiendo la entrada de calcio en la célula.
• El calcio estimula la fusión de las vesículas que contienen insulina con la membrana celular y la secreción de la hormona al líquido extracelular mediante exocitosis.

Control de la secreción de insulina

• El aumento de la glucemia estimula la secreción de insulina.
  • Cuando la glucemia en ayunas es normal (80 a 90 mg/100 ml), el ritmo de secreción de insulina es mínimo.
  • Aproximadamente 25 ng/min/kg de peso corporal, con una actividad fisiológica discreta.
  • La concentración plasmática de insulina se eleva casi 10 veces en los 3 a 5 minutos siguientes al incremento brusco de la glucemia, pero desciende hasta valores intermedios en un plazo de 5 a 10 minutos.
• Otros factores que estimulan la secreción de insulina:
  • Aminoácidos: arginina y lisina.
  • Hormonas gastrointestinales: gastrina, secretina, colecistocinina y péptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP).
  • Otras hormonas: glucagón, hormona del crecimiento, cortisol y, en menor medida, progesterona y estrógenos.
  • Sistema Nervioso Autónomo (SNA): La estimulación de los nervios parasimpáticos pancreáticos aumenta la secreción de insulina, mientras que la estimulación de los nervios simpáticos puede reducir esta secreción.
• La hormona del crecimiento y el cortisol se liberan en respuesta a la hipoglucemia y ambos inhiben la utilización celular de glucosa y fomentan el uso de los lípidos.
• La adrenalina estimula la utilización de los lípidos en situaciones de estrés como ejercicio, shock circulatorio y ansiedad.

El Glucagón y sus funciones

• Hormona secretada por las células alfa de los islotes de Langerhans.
• Función opuesta a la insulina: hormona hiperglucemiante.
• Efectos del glucagón sobre el metabolismo de la glucosa:
  • Degradación del glucógeno hepático (glucogenólisis).
  • Aumento de la gluconeogénesis hepática.
  • Proceso:
    1. El glucagón activa la adenilato ciclasa de la membrana de los hepatocitos.
    2. Inicia la síntesis de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc).
    3. Este activa la proteína reguladora de la proteína cinasa.
    4. Esta estimula la proteína cinasa.
    5. Esta activa la fosforilasa b cinasa.
    6. Y transforma la fosforilasa b en fosforilasa a.
    7. Lo que estimula la degradación del glucógeno a glucosa-1-fosfato.
    8. Que se desfosforila para que el hepatocito libere glucosa.
• El glucagón fomenta la gluconeogénesis, estimulando la velocidad de absorción de los aminoácidos por los hepatocitos y su conversión en glucosa a través de la gluconeogénesis.
• Otras funciones del glucagón:
  • Activación de la lipasa de las células adiposas, aumentando la disponibilidad de ácidos grasos para su consumo energético e inhibiendo el depósito de triglicéridos en el hígado.
• Las concentraciones elevadas de glucagón también:
  • Estimulan la contracción cardíaca.
  • Aumentan el flujo sanguíneo de algunos tejidos, sobre todo en los riñones.
  • Favorecen la secreción biliar.
  • Inhiben la secreción de ácido clorhídrico por el estómago.

Regulación de la secreción de glucagón

• La hiperglucemia inhibe la secreción de glucagón.
• El incremento de los aminoácidos (alanina y arginina) en la sangre estimula la secreción de glucagón.
• El ejercicio estimula la secreción del glucagón.
• La somatostatina inhibe la secreción de glucagón e insulina.

Somatostatina

• Secretada por las células delta de los islotes de Langerhans.
• Semivida corta de 3 minutos en la sangre circulante.
• Casi todos los factores relacionados con la ingestión de alimentos estimulan la secreción de somatostatina:
  • Aumento de la glucemia.
  • Aumento de los aminoácidos.
  • Aumento de los ácidos grasos.
  • Aumento de la concentración de varias hormonas gastrointestinales liberadas desde la parte superior del aparato digestivo tras la ingestión de alimentos.
• Efectos inhibidores:
  • Actúa localmente sobre los propios islotes de Langerhans y reduce la secreción de insulina y de glucagón.
  • Reduce la motilidad del estómago, el duodeno y la vesícula biliar.
  • Disminuye tanto la secreción como la absorción por el tubo digestivo.
• La función principal de la somatostatina sería la de ampliar el período durante el cual se asimilan los nutrientes hacia la sangre.
• La somatostatina es la misma sustancia química que la hormona inhibidora de la hormona del crecimiento, secretada en el hipotálamo, que suprime la secreción adenohipofisaria de hormona del crecimiento.

Importancia de la regulación de la glucosa

• La glucosa es el único nutriente utilizado de forma habitual por el encéfalo, la retina y el epitelio germinal de las gónadas en cantidad suficiente para disponer de energía en cantidades óptimas.

Diabetes Mellitus

• La diabetes mellitus es un síndrome caracterizado por la alteración del metabolismo de los hidratos de carbono, las grasas y las proteínas, debido a la falta de secreción de insulina o a la disminución de la sensibilidad de los tejidos a esta hormona.
• Tipos de diabetes mellitus:
  • Diabetes de tipo I (DMID): Se debe a la falta de secreción de insulina.
  • Diabetes de tipo II (DMNID): Causada inicialmente por una menor sensibilidad de los tejidos efectores a las acciones metabólicas de la insulina (resistencia a la insulina).
  • Diabetes gestacional: Desarrollada durante el embarazo.
  • Tipos específicos de diabetes debido a otras causas (Clasificación ADA 2019).

Diabetes de Tipo I

• Deficiencia de producción de insulina por las células beta del páncreas.
• La lesión de las células beta o las enfermedades que alteran la producción de insulina pueden causar diabetes de tipo I.
• Las infecciones víricas y los trastornos autoinmunitarios podrían contribuir a la destrucción de las células beta.
• La herencia también desempeña una función primordial que establece la vulnerabilidad de estas células a su destrucción.
• En algunos casos podría existir una tendencia hereditaria a la degeneración de las células beta incluso sin participación de una infección vírica ni enfermedad autoinmunitaria.
• La DM tipo 1 puede empezar de manera brusca (en días o semanas), con tres manifestaciones fundamentales:
  1. Hiperglucemia.
  2. Aumento de la utilización de las grasas con fines energéticos y para la síntesis de colesterol en el hígado.
  3. Pérdida de las proteínas orgánicas.

Signos y síntomas de la Diabetes Mellitus

• La concentración sanguínea de glucosa aumenta muchísimo en la diabetes mellitus.
• El aumento de la glucemia produce pérdida de glucosa por la orina: “diuresis osmótica”.
• El aumento de la glucemia provoca deshidratación.
• La hiperglucemia crónica provoca lesiones tisulares: “endotelio”.
• Otros daños a tejidos: “retinopatía diabética y neuropatía periférica”.
• La diabetes mellitus aumenta la utilización de las grasas y produce acidosis metabólica.
• La diabetes provoca la pérdida de las proteínas del organismo.

Valores sanguíneos en coma diabético

Diabetes de Tipo II

• Resistencia a los efectos metabólicos de la insulina.
• La DM2 es más frecuente que la de tipo I y representa el 90% de todos los casos de DM.
• En la mayoría de los pacientes, la DM2 se manifiesta después de los 30 años (sobre todo entre 50 y 60 años) y se desarrolla de manera gradual, denominándola “diabetes de aparición en el adulto”.
• El desarrollo de DM2 es precedido de obesidad, resistencia a la insulina y síndrome metabólico.
• “Síndrome Metabólico” se caracteriza por:
  • Obesidad, sobre todo con acumulación de grasa abdominal.
  • Resistencia a la insulina.
  • Hiperglucemia en ayunas.
  • Anomalías de los lípidos, con aumento de los triglicéridos en la sangre y disminución del colesterol unido a la lipoproteína de alta densidad (HDL).
  • Hipertensión.
• La resistencia es la causa más importante del incremento de la glucemia.
• El SPQO (Síndrome de Ovario Poliquístico) y el síndrome de Cushing causan Resistencia a la insulina.

Fisiología del diagnóstico de la Diabetes Mellitus

• Glucosuria (glucosa en la orina):
  • Una persona sana elimina cantidades indetectables de glucosa, pero un enfermo con diabetes pierde glucosa de forma variable y proporcional a la gravedad de la enfermedad y a la ingestión de hidratos de carbono.
• Glucosa e insulina sanguíneas en ayunas:
  • Primeras horas de la mañana, normal entre 80 y 90 mg/100 ml; el límite superior de la normalidad se considera 110 mg/100 ml. Todo valor de glucemia en ayunas superior a este suele indicar una diabetes mellitus o al menos una resistencia marcada a la insulina.
• Prueba de tolerancia a la glucosa (sobrecarga de glucosa):
  • La ingesta de 1 g de glucosa por kilogramo de peso corporal en ayunas eleva la glucemia desde aproximadamente 90 mg/100 ml hasta 120 a 140 mg/100 ml, retornando a la normalidad en unas 2 horas.
• Olor del aliento a acetona.

Tratamiento de la Diabetes Mellitus

• Dieta y ejercicio.
• Tratamiento farmacológico:
  • Tiazolidinedionas: fármacos que suprimen la producción de glucosa en el hígado (“metformina”).
  • Sulfonilureas: fármacos que estimulan la liberación adicional de insulina por el páncreas.
  • Insulina: Regular (duración 3-8 horas) y de acción prolongada (24-48 horas).
  • Fármacos hipolipemiantes: Los enfermos diabéticos desarrollan aterosclerosis, arteriosclerosis, enfermedad coronaria grave y numerosas lesiones microcirculatorias con mucha más frecuencia que las personas sanas, sobre todo por la elevación del colesterol y de otros lípidos en la sangre circulante.

Insulinoma: Hiperinsulinismo

• Adenomas de los islotes de Langerhans.
• El 10 y el 15% de estos tumores son malignos y dan metástasis.
• Administrar más de 1.000 g de glucosa cada 24 horas para evitar la hipoglucemia.
• Shock Insulínico e Hipoglucemia:
  • Cuando la glucemia desciende hasta el intervalo de 50 a 70 mg/100 ml, el sistema nervioso central suele excitarse, puesto que este grado de hipoglucemia sensibiliza la actividad neuronal.
  • Se producen alucinaciones, nerviosismo extremo, temblores generalizados y brotes de sudor.
  • Según desciende la glucemia hasta 20 a 50 mg/100 ml, aparecen convulsiones clónicas y pérdida de conocimiento.
  • Si la glucemia continuara descendiendo, cesaría la actividad convulsiva e iniciaría el estado de coma.
  • El olor a acetona del aliento y la respiración rápida y profunda del coma diabético no tienen lugar en el coma hipoglucémico.
• Tratamiento del Shock o Coma Hipoglucémicos: administración intravenosa inmediata de grandes cantidades de glucosa.

Quiz

• Relaciona la célula pancreática con el tipo de hormona que secreta:
  1. (c) Células beta: Insulina y amilina
  2. (d) Células alfa: Glucagón
  3. (a) Células delta: Somatostatina
  4. (b) Célula PP: Polipéptido pancreático
• Son características de la insulina y sus efectos metabólicos, excepto:
  • c) Su síntesis inicia con la formación de péptido C más la preproinsulina
• Son efectos de la insulina sobre el metabolismo de los hidratos de carbono:
  • Favorece la captación y el metabolismo musculares de la glucosa
  • Facilita el transporte de glucosa al interior de la célula muscular
  • Facilita la captación, el almacenamiento y la utilización de glucosa por el hígado
  • Reduce la conversión del exceso de glucosa en ácidos grasos y active la gluconeogenia hepática.
• Efecto de la insulina sobre el metabolismo de las grasas:
  • a) El déficit de insulina aumenta las concentraciones plasmáticas de colesterol y de fosfolípidos
• Efecto de la insulina sobre el metabolismo de las proteínas y el crecimiento:
  • Todas las anteriores
• Factores que estimulan la secreción de insulina, excepto:
  • Actividad α-adrenérgica
• Son transportadores de glucosa de as celulas beta:
  • GLUT-2
• Cuál es el proceso correcto de secuencia de gluconeogenia por parte del glucagón es:
  • 3, 2, 4, 5,1
• Son efectos del glucagón cuando tiene concentraciones elevadas:
  • Estimulan la contracción cardíaca;
  • Aumentan el flujo sanguíneo en los riñones
  • Favorecen la secreción biliar
• Son factores que regulan de la secreción de glucagón, excepto:
  • El ejercicio inhibe la secreción del glucagón.
• Corresponde correctamente a la secreción de somatostatina, excepto:
  • Secretada por las células alfa de los islotes de Langerhans y su semivida es de 3 minutos en la sangre circulante.
• Son características dela DMI, excepto:
  • d) Es de inicio lento y tardío en cuanto a su desarrollo y no suele ser agresivo.

Caso Clínico

• Paciente masculino de 37 años con DM2 presenta dolor de cabeza intenso, respiración rápida, aliento a manzanas dulces y deshidratación.
• Laboratorios: Glucosa 410 mg/dl, Cetoácidos 33 mEq, HCO3 5 mEq, Cl 89 mEq, pH 6.9, Colesterol 370 mg/dl.
• Cuales son las características clínicas de un coma diabético:
  • a) Hiperglucemia, cetoacidosis metabólica, dislipidemia y pH <7
• Cuál seria su diagnóstico para este paciente:
  • Coma diabético
• Son características del síndrome metabolico, excepto:
  • anomalias de los lipidos, disminución de los trigliceridos y colesterol unido a HDL
• Son padecimientos que pueden causar resistencia a la insulina:
  • Todas la anteriores
• Es utilizado en el diagnóstico y tratamiento de Diabetes Mellitus, excepto:
  • Prueba del aliento y niveles de péptido C