Notas Capítulo 2: Receptores de fármacos y farmacodinámica
Caso de estudio
Hombre de 51 años con dificultad respiratoria aguda, sin fiebre e normotenso, pero ansioso, taquicárdico y marcadamente taquipneico.
Auscultación: sibilancias difusas.
Diagnóstico provisional de asma bronquial y administración de epinefrina por vía intramuscular; mejora de la respiración durante varios minutos.
Radiografía de tórax normal.
Historia relevante: hipertensión leve tratada con propranolol.
Médico recomienda suspender propranolol y cambiar a verapamilo.
Preguntas clínicas clave:
¿Por qué tiene sentido descontinuar el propranolol en este paciente?
¿Por qué el verapamilo es una mejor opción para controlar la hipertensión en este caso?
¿Qué alternativa de tratamiento podría considerarse?
Receptores de fármacos y farmacodinámica: conceptos fundamentales
Los efectos terapéuticos y tóxicos de los fármacos derivan de su interacción con moléculas en el paciente (receptores).
Definición de receptor: componente de una célula u organismo que interactúa con un fármaco e inicia la cadena de eventos que conducen a los efectos observados.
Importancia clínica: comprensión de receptores es central para farmacodinámica y decisiones terapéuticas.
Consecuencias prácticas resumidas:
1) Los receptores determinan gran parte de la relación dosis/concentración–efecto y la dosis necesaria para producir efectos significativos (afinidad y número de receptores).
2) Los receptores explican la selectividad de la acción farmacológica (afinidad y composición) y cómo cambios químicos alteran afinidades y efectos.
3) Los receptores median las acciones de agonistas y antagonistas; algunos fármacos actúan como agonistas, otros como antagonistas; algunos actúan como moduladores alostéricos.Clasificación de la naturaleza de los receptores (en este capítulo):
Proteínas reguladoras (receptores clásicos para neurotransmisores, hormonas): mediadores de los efectos terapéuticos.
Enzimas (inhibición/activación por unión a fármaco).
Proteínas de transporte, lípidos y otras proteínas pueden ser objetivos.
Receptores estructurales, como la tubulina, como blancos de fármacos.
Ejes de estudio: tres aspectos clave presentados en orden de complejidad:
1) Receptores como determinantes de la relación concentración-respuesta.
2) Receptores como proteínas reguladoras y transmisores de señales químicas (segundos mensajeros).
3) Receptores como determinantes de los efectos terapéuticos y tóxicos en pacientes.
Relación entre la concentración del fármaco y la respuesta
En sistemas in vitro controlados, la relación entre la concentración C y el efecto E suele ser hiperbólica:
donde Emax es la respuesta máxima y EC50 es la concentración que produce el 50% del efecto máximo.Ocupación de receptores y unión: la fracción de receptores ocupados por el fármaco está dada por:
donde Bmax es la capacidad total de unión y Kd es la constante de disociación (afinidad del receptor por el fármaco).EC50 y Kd pueden ser iguales en ciertos casos, pero no necesariamente; la relación entre ocupación y efecto no siempre es lineal.
Transformaciones prácticas: al representar E frente a log(C), se obtiene una curva sigmoidea con región lineal intermedia (ventana de dosificación útil).
Concepto de reserva de receptores: existen receptores de reserva cuando se puede obtener una respuesta máxima sin ocupar todos los receptores disponibles. Esto se demuestra experimentalmente con antagonistas irreversibles que bloquean un porcentaje de receptores sin reducir la respuesta máxima.
Ejemplo: adrenorreceptores β en el miocardio poseen reserva de receptores; incluso con gran ocupación por antagonista, la respuesta máxima inotrópica puede mantenerse.
Implicaciones clínicas: la sensibilidad de un tejido a un agonista depende de la afinidad (Kd) y del grado de reserva de receptores (proporción entre receptores totales y los que realmente se requieren para una respuesta máxima).
Acoplamiento receptor-efector y receptores de reserva
Al ocupar un receptor, el agonista provoca cambios conformacionales que inician la transducción de señal para generar la respuesta.
Eficiencia del acoplamiento: depende de la interacción receptor-efector y de eventos bioquímicos posteriores.
En canales iónicos activados por ligando, la respuesta puede ser directamente proporcional al número de receptores unidos.
En receptores que actúan mediante cascadas enzimáticas, la respuesta puede alcanzar un máximo antes de que todos los receptores estén ocupados.
Receptores de reserva: permiten una respuesta máxima con menor ocupación de receptores; la demanda efectiva de ocupación depende de Bmax y de la densidad de efectos presentes.
Implicaciones clínicas del concepto de reserva:
Aumentar el número de receptores puede aumentar la sensibilidad del tejido a un agonista (p. ej., β1 frente a β2).
La reserva explica cómo cambios en la densidad de receptores modifican la dosis necesaria para producir cierta respuesta.
Antagonistas: competitivos, irreversibles y no competitivos
Antagonistas competitivos:
Se unen a los receptores y bloquean la acción de agonistas presentes; el efecto puede ser superado aumentando la concentración del agonista.
En presencia de un antagonista competitivo, la curva de dosis-respuesta del agonista se desplaza a la derecha (mayor EC50), manteniendo Emáx constante.
Ecuación de Schild (concentración efectiva del agonista):
donde C' es la concentración necesaria del agonista en presencia del antagonista [I], y Ki es la constante de inhibición.Implicaciones clínicas importantes (ejemplo del propranolol): la inhibición depende de la concentración del antagonista y del nivel de agonistas endógenos (norepinefrina y epinefrina); el ejercicio o estrés pueden superar el bloqueo.
Antagonistas irreversibles (no competitivos):
Se unen de modo casi irreversible; reducen el efecto máximo que puede lograr el agonista, sin cambiar necesariamente la EC50.
Con receptores de reserva, puede haber suficiente reserva para permitir la respuesta máxima con dosis mayores de agonista, pero sin reserva suficiente, el EMáx puede disminuir significativamente.
Ejemplos y uso: fenoxibenzamina (bloqueo α) utilizado en feocromocitoma para controlar la hipertensión inducida por catecolaminas.
Antagonistas alostéricos y moduladores:
Sitios alostéricos diferentes al sitio ortostérico de unión al ligando pueden disminuir o aumentar la actividad del receptor (p. ej., benzodiacepinas como moduladores alostéricos positivos de GABA_A).
Ivacaftor como modulador alostérico del CFTR, mejorando la conductancia del canal en ciertas mutaciones de fibrosis quística.
Agonistas parciales:
Producen menor efecto cuando todos los receptores están ocupados que un agonista completo.
Pueden inhibir competitivamente las respuestas de agonistas completos y, por tanto, pueden ser beneficiosos (p. ej., buprenorfina) o adversos (potenciación de abstinencia o analgesia insuficiente).
Otros mecanismos de antagonismo: antagonismo químico entre fármacos (p. ej., protamina frente a heparina) por unión iónica; no involucra receptor específico.
Mecanismos de señalización y acción de los fármacos
Cinco mecanismos básicos de transducción a través de la membrana plasmática (familias de proteínas receptoras distintas):
1) Receptor soluble en lípidos que cruza la membrana y actúa sobre un receptor intracelular (enzima o regulador de transcripción).
2) Receptor transmembrana cuya actividad enzimática intracelular está regulada alostéricamente por un ligando que se une al dominio extracelular.
3) Receptor transmembrana que se acompaña de una tirosina cinasa citoplásmica; la señal es activada por fosforilación.
4) Canal iónico transmembrana regulado por una sustancia ligada (canales iónicos controlados por ligando).
5) Receptor de superficie acoplado a una proteína G (GPCR) que activa una proteína G que modula un efector intracelular (enzima o canal).Receptores intracelulares para ligandos liposolubles (p. ej., esteroides, hormona tiroidea):
Se unen a receptores citoplásmicos o nucleares que regulan la transcripción de genes.
Mecanismo típico: el ligando se une al receptor, se disocia la proteína de choque térmico hsp90, y el receptor activado regula la transcripción.
Consecuencias terapéuticas: retraso temporal de acción (aprox. 30 minutos a varias horas) y persistencia de efectos tras retirada del fármaco (rotación lenta de enzimas y proteínas).
Ejemplo: glucocorticoides; explicación de la unión del glucocorticoide al receptor y la liberación de hsp90 para activar dominios funcionales.
Receptores de tirosina cinasa transmembrana (RTKs) y receptores de citocinas (JAK-STAT):
RTKs: dimerización, fosforilación de residuos de tirosina y activación de proteínas señalizadoras.
Regulación negativa: endocitosis y degradación de receptores para limitar la señal; ejemplo EGF receptor.
Receptores de citocinas: presentan dominio extracelular y asociadas proteínas JAK que fosforilan residuos de tirosina en el receptor; STAT se dimeriza y transloca al núcleo para regular la transcripción.
Canales iónicos:
Canales activados por ligando (nAChR, receptores para glutamato): unión del ligando abre un canal iónico, despolarización rápida; estructura típica de pentámero (5 subunidades) y poro central permeable a Na+.
Canales regulados por voltaje: abertura dependiente del potencial, objetivo terapéutico (p. ej., verapamilo interactúa con canales de calcio dependientes de voltaje).
CFTR moduladores (lumacaftor e Ivacaftor) como moduladores alostéricos que mejoran la conductancia del canal sintomáticamente deficiente en fibrosis quística.
Proteínas G y segundos mensajeros:
Receptores acoplados a proteínas G (GPCR, 7 transmembrana): activan proteínas G (Gs, Gi, Gq, Go, Gt) que regulan efectores (adenilil ciclasa, fosfolipasa C, canales iónicos).
Ciclo de GTP/GDP: agonista activa receptor → R* facilita intercambio GDP por GTP en la proteína G → G-GTP regula el efector (E); la hidrólisis de GTP desactiva la G y finalize la señal.
GPCR pueden funcionar como monómeros o formar dímeros/heterodímeros; regulación de desensibilización mediante GRK y arrestina β; posibilidad de señalización sesgada (biased agonism).
Principales segundos mensajeros:
Cíclico: cAMP (cAMP) y su ruta via PKA; PDEs degradan cAMP; milrinona (inhibidor PDE3) utilizado en insuficiencia cardiaca aguda.
Fosfoinosítidos y calcio: PLC genera IP3 y DAG a partir de PIP2; IP3 libera Ca2+ intracelular; DAG activa PKC; Ca2+-CaM regula múltiples sustratos.
cGMP: guanyil ciclasa (membrana y soluble NO) produce cGMP; PKG regula desfosforilación de miocina en músculo liso; NO y péptidos natriuréticos regulan cGMP; sildenafil inhibe PDE5 y puede aumentar cGMP.
Interacciones entre vías de señalización:
Vías Ca2+/IP3 y cAMP pueden oponerse o complementarse en distintas células.
Señalización local y aislada: señalización puede ser local gracias a la compartimentalización y a la hidrólisis local de segundos mensajeros por PDEs; esto explica efectos locales y posibles toxicidades.
Señalización y regulación de la selectividad funcional:
Señalización por GPCR puede presentar desensibilización rápida y resensibilización, regulaciones por GRK y arrestina; la selectividad funcional (sesgo) es un área de desarrollo farmacéutico para lograr efectos más específicos.
Fosforilación como tema común:
La fosforilación de residuos de serina/treonina/tirosina es clave para la amplificación y regulación de señales, y facilita la diversidad de respuestas en diferentes tejidos.
Clases de receptores y desarrollo de fármacos
Principio de descubrimiento farmacológico: la estructura y actividad de una serie de compuestos ayuda a inferir si comparten un mismo receptor.
Diferentes ligandos para el mismo ligando endógeno pueden activar diferentes receptores o vías; la selectividad de fármacos se toma como principio para evitar efectos tóxicos.
Receptores y selección de fármacos:
Diferentes subtipos de receptores permiten desarrollar fármacos con mayor selectividad y efectos terapéuticos deseados (p. ej., propranolol frente a β-adrenorreceptores; metoprolol como antagonista β1 selectivo).
Diferentes tejidos pueden expresar variantes de receptores o proteínas accesorias que modifican la respuesta (selectividad clínica).
Estrategias de desarrollo: inhibidores de tirosina cinasa (trastuzumab, cetuximab, gefitinib, erlotinib), que interfieren con la señalización en cáncer; terapia dirigida basada en mutaciones específicas (p. ej., mutaciones EGFR en cáncer de pulmón con gefitinib).
El progreso hacia el desarrollo de fármacos también se orienta al blanco de señales distales a los receptores (p. ej., inhibidores de quinasas, moduladores de quinasas).
Medicina personalizada y farmacogenética:
Identificar mutaciones somáticas (p. ej., EGFR) para predecir respuesta a inhibidores de cinasas.
Análisis genéticos para prever resistencia y personalizar terapias.
Ejemplos clínicos relevantes:
Tamoxifeno: antagonista de receptores de estrógeno en mama, but agonista en hueso; efecto adverso potencial en útero.
Opciones de tratamiento que mejoran la selectividad al receptor y reducen efectos tóxicos mediante enfoques como dosis dirigida, rutas de entrega y selectividad tisular.
Relación entre la dosis de fármacos y la respuesta clínica
Conceptos clave para la práctica clínica:
Potencia: relación entre dosis y efecto; se evalúa por EC50 (en dosis-respuesta graduales) o ED50 (en efectos cuantales). Mayor potencia significa menor dosis para lograr un efecto dado.
Eficacia (eficacia máxima): la respuesta máxima alcanzable; no siempre coincide con la potencia; un agonista parcial puede tener menor Emáx que un agonista completo, aun si tiene similar afinidad.
Forma de las curvas: la curvatura puede variar, con curvas muy pronunciadas que pueden producir efectos no deseados (p. ej., sedación excesiva).
Curvas dosis-efecto cuantitativas (curva cuantal):
Representa la proporción de individuos que exhiben un efecto específico frente a la dosis logarítmica.
ED50: dosis para un efecto cuantal específico en 50% de la población; TD50 y LD50 para toxicidad y letalidad, respectivamente.
El índice terapéutico (TD50/ED50) y la ventana terapéutica (diferencia entre dosis terapética y tóxica) son útiles para estimar seguridad.
Variabilidad en la respuesta entre pacientes:
Idiosincrasia (mutaciones genéticas, inmunológicas).
Tolerancia y taquifilaxia: reducción de respuesta con uso continuo.
Factores que influyen: edad, sexo, peso, estado de la enfermedad, genética y coadministración de otros fármacos.
Cuatro mecanismos generales de variación entre pacientes:
A) Cambios en la concentración del fármaco que llega al receptor (farmacocinética): absorción, distribución, metabolismo, excreción; transporte activo y MDR.
B) Variación en la concentración del ligando endógeno (p. ej., catecolaminas) que interactúa con el receptor; puede cambiar respuesta (p. ej., propranolol: mayor efecto en reposo si endógenos elevados; menor en reposo de atleta bien entrenado).
C) Cambios en el número o la función de los receptores (up/down-regulation; hormonas tiroideas aumentan receptores β en músculo cardíaco; cambios en los receptores pueden contribuir a taquicardia de tirotoxicosis y utilidad de propranolol).
D) Cambios en los componentes de la respuesta distal al receptor (postreceptor): compensaciones fisiológicas, tono simpático, retención de líquido; necesidad de fármacos adicionales o estrategias diferentes para lograr resultado terapéutico.
Selectividad clínica: beneficioso frente a efectos tóxicos depende de la distribución de receptores y de la capacidad de individualizar la dosis y la ruta de administración (ejemplos: inhaladores para glucocorticoides en asma; diferencias entre efectos deseados y no deseados dependiendo de tejido).
Farmacogenética y medicina personalizada:
Uso de variantes genéticas para guiar decisiones terapéuticas; ejemplo: mutaciones en EGFR en cáncer de pulmón aumentan sensibilidad a inhibidores de cinasas; pruebas genómicas para predecir respuesta y resistencia.
Importancia de diagnóstico correcto y terapias dirigidas:
Un diagnóstico correcto aumenta la probabilidad de respuesta terapéutica; errores diagnósticos o falta de comprensión de mecanismos pueden limitar la respuesta.
Implicaciones éticas, prácticas y ejemplos prácticos
En la práctica clínica, la elección de un fármaco debe considerar:
Eficacia terapéutica y seguridad, balanceando la potencia y la Emáx.
Especificidad y selectividad en el tejido objetivo para minimizar toxicidad.
Patrones de señalización y posibles efectos a largo plazo, especialmente con moduladores alostéricos y terapias dirigidas.
Considerar la farmacocinética del paciente para optimizar dosis y evitar toxicidad.
Caso práctico aplicado al caso de estudio:
Propranolol (antagonista β) puede reducir gasto cardíaco y resistencia vascular, pero bloquea β2 en bronquios y puede inducir broncoconstricción en pacientes con asma; por ello, descontinuar propranolol en un paciente con broncoespasmo y considerar un fármaco antihipertensivo menos propenso a broncoespasmo.
Verapamilo (bloqueador de canales de calcio) reduce la presión arterial y la contractilidad, sin bloquear β2 bronquios; su uso es razonable, aunque su mecanismo es distinto y puede presentar efectos en la conducción cardíaca.
Alternativa más selectiva para hipertensión en este caso: un bloqueador β1 selectivo (como metoprolol) que tiene afinidad menor por β2, reduciendo el riesgo de broncoconstricción.
Importancia de considerar comorbilidades y la selectividad de los receptores al elegir terapias.
Resumen de la respuesta al caso de estudio
El propranolol se considera desaconsejable en un paciente con asma por su bloqueo no selectivo de receptores β (β1 en corazón, β2 en bronquios), que podría precipitar broncoespasmos; por ello, la descontinuación es adecuada.
El verapamilo es una opción razonable para la hipertensión en este caso porque actúa sobre un objetivo diferente (canales de calcio) y es menos probable que cause broncoconstricción; además, puede mejorar la presión arterial y la frecuencia cardíaca relacionada con la contractilidad sin interferir con la broncodilatación.
Una alternativa plausible es usar un antagonista β1 selectivo, como metoprolol, que tiene mayor afinidad por β1 (corazón) y menor efecto sobre β2 (bronquios), reduciendo el riesgo de broncoespasmo en pacientes con enfermedad respiratoria.
En general, la elección del fármaco debe basarse en la comprensión de receptores y su selectividad, la farmacocinética y farmacodinámica del fármaco, y las condiciones clínicas y comorbilidades del paciente.
Notas de fórmulas clave utilizadas en el texto (para repasar)
Relación dosis-respuesta (ocupa receptor):
donde E es el efecto, C la concentración, EC50 la concentración para 50% del efecto máximo.Ocupación de receptores (afinidad):
Antagonismo competitivo (ecuación de Schild):
o, equivalentes,Mecanismos de señalización y segundos mensajeros se describen conceptualmente en términos de:
cAMP y PKA: generación por adenilil ciclasa; activación de PKA; fosforilación de sustratos; PDEs que degradan cAMP.
IP3/DAG/Ca2+: PLC actúa sobre PIP2 para generar IP3 y DAG; IP3 libera Ca2+; Ca2+-CaM regula múltiples proteínas.
cGMP y PKG: producción por guanilil ciclasa; relaxación de músculo liso; NO y péptidos natriuréticos regulan la vía; PDEs degradan cGMP.