Aminosäuren, Proteine und Hämsynthese - Struktur, Funktion und Regulation

Aufbau und chemische Eigenschaften von Aminosäuren

Prinzipieller molekularer Aufbau: * Jede Aminosäure besteht aus einem zentralen $\alpha$ -Kohlenstoffatom ( $C_{\alpha}$ -Atom). * An dieses Zentralatom sind vier verschiedene Gruppen gebunden: * Eine Aminogruppe ( $-NH_2$ ), die bei physiologischem $pH$ meist protoniert als $-NH_3^+$ vorliegt. * Eine Carboxygruppe ( $-COOH$ ), die bei physiologischem $pH$ meist deprotoniert als $-COO^-$ vorliegt. * Ein Wasserstoffatom ( $H$ ). * Ein spezifischer Rest ( $R$ ), auch Seitenkette genannt, der die chemische Individualität der Aminosäure bestimmt.
D-/L-Nomenklatur und Fischer-Projektion: * Aminosäuren (außer Glycin) sind chiral, da das $C_{\alpha}$ -Atom vier verschiedene Substituenten trägt. * In der Fischer-Projektion steht die am höchsten oxidierte Gruppe (die Carboxygruppe) oben. * Befindet sich die Aminogruppe links, handelt es sich um eine L-Aminosäure; befindet sie sich rechts, um eine D-Aminosäure. * In menschlichen Proteinen kommen ausschließlich L-Aminosäuren vor.
Die 21 proteinogenen Aminosäuren: * Zu den klassisch bekannten 20 Aminosäuren tritt Selenocystein als 21. proteinogene Aminosäure hinzu (Einbau erfolgt über ein spezielles Stop-Codon $UGA$ ).
Eigenschaften der Seitenketten (Klassifizierung): * Unpolare, hydrophobe Reste: Glycin, Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Prolin, Phenylalanin, Tryptophan, Methionin. * Polare, ungeladene (neutrale) Reste: Serin, Threonin, Tyrosin, Cystein, Asparagin, Glutamin. * Saure Reste (negativ geladen bei $pH \approx 7$ ): Aspartat (Asparaginsäure), Glutamat (Glutaminsäure). * Basische Reste (positiv geladen bei $pH \approx 7$ ): Lysin, Arginin, Histidin (Histidin ist bei neutralem $pH$ nur teilweise geladen aufgrund eines $pK_a \approx 6.0$ ).
Redoxverhalten und Disulfidbrücken: * Cystein besitzt eine Thiolgruppe ( $-SH$ ). * Zwei Cysteine können unter oxidativen Bedingungen eine kovalente Disulfidbrücke ( $-S-S-$ ) bilden, wobei das Molekül Cystin entsteht. Dies ist entscheidend für die Stabilisierung der Tertiär- und Quartärstruktur von Proteinen.
Ladungsverhalten und Isoelektrischer Punkt ( $pI$ ): * Aminosäuren sind Ampholyte (Zwitterionen), da sie sowohl saure als auch basische Gruppen besitzen. * Der $pI$ ist der $pH$ -Wert, bei dem die Nettoladung des Moleküls Null ist. Formel für einfache Aminosäuren: $pI = \frac{pK_{a1} + pK_{a2}}{2}$ . * In Pufferbereichen (nahe der $pK$ -Werte) können Aminosäuren Änderungen des $pH$ -Werts abfangen.

Chemische Struktur und Stabilität von Proteinen

Die Peptidbindung: * Eine kovalente Amidbindung zwischen der $\alpha$ -Carboxygruppe einer Aminosäure und der $\alpha$ -Aminogruppe der folgenden Aminosäure unter Wasserabspaltung. * Partieller Doppelbindungscharakter: Durch Mesomerie (Resonanz) zwischen der $C=O$ und der $C-N$ Bindung ist die Peptidbindung nicht frei drehbar und planar konfiguriert. * Konfiguration: Fast alle Peptidbindungen liegen in der stabileren trans-Konfiguration vor, um sterische Hinderung der Seitenketten zu minimieren. * Peptidyl-Prolyl-Bindungen: Bei Prolin ist der Energieunterschied zwischen cis und trans geringer, weshalb hier vermehrt cis-Konfigurationen vorkommen können.
Hierarchische Proteinstruktur: * Primärstruktur: Die lineare Abfolge (Sequenz) der Aminosäuren, vom N-Terminus (freies Amino-Ende) zum C-Terminus (freies Carboxy-Ende). * Sekundärstruktur: Lokale Faltungsmuster durch Wasserstoffbrückenbindungen zwischen den Atomen des Peptidrückgrats (z. B. $\alpha$ -Helix, $\beta$ -Faltblatt). * Tertiärstruktur: Die vollständige räumliche Faltung einer Polypeptidkette durch Interaktionen der Seitenketten. * Quartärstruktur: Zusammenschluss mehrerer Polypeptidketten (Untereinheiten) zu einem funktionalen Komplex. * Proteindomänen: Funktionelle und strukturelle Einheiten innerhalb einer Polypeptidkette, die sich unabhängig falten können.
Stabilisierende Bindungsarten: * Kovalent: Peptidbindung (Primärstruktur), Disulfidbrücken (Tertiär-/Quartärstruktur). * Nicht-kovalent: Wasserstoffbrücken, hydrophobe Wechselwirkungen (Triebkraft der Faltung im wässrigen Milieu), van-der-Waals-Kräfte, ionische Wechselwirkungen (Salzbrücken).

Posttranslationale Modifikationen (PTM)

Phosphorylierung: * Anhängen einer Phosphatgruppe an die Hydroxylgruppe von Serin, Threonin oder Tyrosin. * Dient oft der Regulation der Enzymaktivität (An-/Ausschalten).
Glykosylierung: * N-Glykosylierung: Bindung an den Amid-Stickstoff von Asparagin. Beginnt im rauen Endoplasmatischen Retikulum ( $ER$ ) und wird im Golgi-Apparat modifiziert. * O-Glykosylierung: Bindung an die Hydroxylgruppe von Serin oder Threonin. Findet primär im Golgi-Apparat statt.
Weitere Modifikationen: * Acetylierung: Oft am N-Terminus oder an Lysin-Resten (wichtig bei Histonen). * Hydroxylierung: Einbau von OH-Gruppen (z. B. bei Prolin und Lysin in Kollagen, benötigt Vitamin C). * Ubiquitinylierung: Verknüpfung von Ubiquitin mit Lysin-Resten markiert Proteine für den Abbau im Proteasom.

Proteinfaltung und Chaperone

Chaperone: Proteine (z. B. Hitzeschockproteine wie $Hsp70$ ), die anderen Proteinen helfen, ihre korrekte native Konformität zu erreichen. Sie verhindern Fehlfaltungen und Aggregation (Verklumpung), indem sie hydrophobe Bereiche abschirmen.
Proteindomäne: Ein Teil der Proteinstruktur, der sich unabhängig vom Rest des Proteins stabil falten kann und oft eine spezifische Funktion besitzt.

Hämoglobin und Myoglobin

Prosthetische Gruppen: Nicht-Protein-Anteile, die fest an ein Protein gebunden sind. Bei Hämoglobin und Myoglobin ist dies der Häm-Komplex (Protoporphyrin IX mit einem zentralen $Fe^{2+}$ Ion).
Strukturvergleich: * Myoglobin: Monomer (eine Kette), dient der Sauerstoffspeicherung im Muskel. * Hämoglobin: Tetramer ( $\alpha_2\beta_2$ beim Erwachsenen), weist Quartärstruktur auf, transportiert Sauerstoff im Blut.
Sauerstoffbindungskurve: * Myoglobin: Hyperbolischer Verlauf; hohe Affinität auch bei niedrigem Partialdruck. * Hämoglobin: Sigmoidaler Verlauf aufgrund von Kooperativität (Bindung des ersten $O_2$ erleichtert die Bindung weiterer $O_2$ durch Übergang vom T-Zustand in den R-Zustand). * Einflussfaktoren: Ein Anstieg von $CO_2$ , $H^+$ (sinkender $pH$ , Bohr-Effekt), Temperatur oder $2,3-BPG$ führt zu einer Rechtsverschiebung der Kurve (leichtere Abgabe von Sauerstoff im Gewebe).

Hämsynthese

Lokalisation: Findet in fast allen Geweben statt, primär jedoch in der Leber (Häm für Cytochrome) und im Knochenmark (Häm für Hämoglobin).
Kompartimentierung: Die Synthese beginnt in den Mitochondrien, verläuft über das Zytosol und endet wieder in den Mitochondrien.
Schlüsselschritte und Enzyme: * Ausgangsstoffe: Succinyl-CoA (aus Citratzyklus) + Glycin. * Schlüsselenzym: $\delta$ -Aminolävulinatsynthase ( $ALAS$ ). In der Leber ( $ALAS-1$ ) durch Häm via Feedback-Hemmung reguliert; im Knochenmark ( $ALAS-2$ ) durch Eisenverfügbarkeit gesteuert. * Ferrochelatase: Das letzte Enzym der Kette, das das Eisen-Ion ( $Fe^{2+}$ ) in den Protoporphyrinring einbaut (findet im Mitochondrium statt).