Inleiding

  • Laatste deel van de theorie over PKPD-modellen.
  • Beperkt aantal slides en tijd voor oefeningbespreking.
  • Na de hoorcolleges volgen er nog twee oefeningenessies.

Farmacokinetiek en Farmacodynamiek

  • PK (farmacokinetiek) en PD (farmacodynamiek) zijn de kern van de presentatie.
  • Farmacokinetiek: Plasmaconcentratiespiegel in de tijd; afhankelijk van opname en afgifte van het geneesmiddel.
  • Farmacodynamiek: Geneesmiddeleneffecten op pathofysiologische ziekteparameters.

Interactie Tussen PK en PD

  • PK bepaalt de plasmaconcentratie in functie van tijd.
  • PD volgt het effect op de receptor en de pathofysiologie van de ziekte.
  • Bij toediening van een dosis treedt absorptie en distributie in het lichaam op.

Modellen voor PKPD

  • PKPD-modellen voorspellen het effect in functie van de concentratie van geneesmiddelen.
  • Belang van kennis over de werking van geneesmiddelen (direct/indirect effect).

Directe en Indirecte Werkingsmechanismen

  • Directe werking: Geneesmiddel heeft effect op farmacodynamische respons.
  • Voorbeeld: Theofyline voor bronchodilatatie (reversibel effect).
  • Indirecte werking: Geneesmiddel werkt op precursors, bijvoorbeeld Warfarine (remt vitamine K).
Tijdsrelatie tussen Plasmaconcentratie en Effect
  • Geen tijdsverschil: Effect komt snel na toediening bij directe reversibele effecten.
  • Tijdverschil komt vaak voor, vooral bij indirecte effecten (versterkte distributie).

Directlink Modellen

  • Models voor het voorspellen van effecten bij ontbreken van tijdsverschil.
  • Sigmoïdaal E-Max Model:
    • Beschrijft respons op basis van plasmaconcentratie in functie van tijd.
    • E-C-vijftig (EC50): concentratie waarbij 50% van het maximaal effect wordt bereikt.
    • Emax: maximaal effect van de geneesmiddel.
Formule van het Sigmoïdaal E-Max Model
  • E=E0+EmaximesCβEC50β+CβE = E_0 + \frac{E_{max} imes C^{\beta}}{EC_{50}^{\beta}+C^{\beta}}
    • Waarbij:
      • $E_0$: baseline effect
      • $E_{max}$: maximaal effect
      • $C$: concentratie van het geneesmiddel
      • $eta$: helling van de kromme.
Helling van de Kromme
  • De hellingsgraad beïnvloedt effectiviteit van geneesmiddelen bij verschillende concentraties.
  • Hoe steiler de curve, hoe gevoeliger het geneesmiddel.

Hysteresis en Tijdsdifferentiatie

  • Bij tijdsverschil spreken we van hysteresis: lijngrafiek laat een lus zien tussen plasmaconcentraties en effect.
  • Oorzaken van tijdsverschil kunnen zijn distributietijd, actieve metabolieten, of trage associatie.

Tolerantie

  • Tolerantie treedt op wanneer het effect van een geneesmiddel afneemt ondanks constante plasmaconcentraties.
    • Oorzaken zijn metabolieten die het effect tegenwerken, downregulatie van receptoren, of uitputting van precursoren.

Voorbeelden van Tolerantiemechanismen

  • Counter-regulatoir effect: Hartaanslagen bij bloeddrukdaling door vasodilatoren.
  • Receptor downregulatie: Verminderde receptorrespons bij langdurige toediening.

PK-PD Analyses in Geneesmiddelenontwikkeling

  • Toepassing van PK-PD om een dosis te bepalen en de effectiviteit van nieuwe geneesmiddelen te voorspellen.
  • Vergelijkingen tussen geneesmiddelen op basis van potentieel effectiviteit zichtbaar via EC50 of IC50.

Doseringsvariabiliteit in Diergeneeskunde

  • Verschillende doseringen mogelijk tussen diersoorten vanwege variaties in farmacokinetiek.
  • Toepassing van alometrische schaling of pragmatische benaderingen voor dosering.

Oefeningen en Voorbeelden

  • Oefeningen rond PK-parameters behandeld, inclusief plasma-concentratiecurve en eliminatie-snelheid.

  • Berekenen van doses afhankelijk van plasmaconcentratie en halveringstijd.

  • Huidige plasma concentratie effect op maximale en minimale concentratie bij meervoudige toediening.

  • Voorbeelden van Emax, EC50, en soorten kinetiek zoals nulde orde en eerste orde.

Conclusie

  • Afgerond met bespreking van alle behandelde PK-PD concepten en praktijkvoorbeelden.