Mechanisms of Cellular Sphingolipid Signalling

Os lipídios são categorizados em classes funcionais:

Lipídios estruturais (5-10% da massa seca)
Lipídios de armazenamento (80% da massa de adipócitos, encontrados em gotículas lipídicas)
Lipídios mensageiros (envolvidos na sinalização celular)

Os lipídios incluem:

Adipócitos contêm vacúolos ocupados por gotículas lipídicas e uma borda citoplasmática.

As vias de sinalização incluem:

Glicose é convertida em Glicerol-3-P.
Gliceráldeo-3-P pode ser convertido em Piruvato.
Citrato do ciclo TCA é convertido em Acetil-CoA por ACLY.
α-KG (alpha-cetoglutarato) é derivado do ciclo TCA e está relacionado ao metabolismo da glutamina.

Ácidos graxos são produzidos através de:
- FASN (Síntese de Ácidos Graxos) usando Acetil-CoA e Malonil-CoA, regulada por ACC (Carboxilase de Acetil-CoA).
- SCD1 introduz monoinsaturações nos AGs.
- FADS introduz poli-insaturações; AGs essenciais devem ser obtidos na dieta.
Eicosanoides como PGE2 e PGH2 são sintetizados a partir do Ácido Araquidônico por COX1/2.

Esfingolipídios incluem S1P (Fingosina-1-Fosfato), CER (Ceramida), e SPH (Fingosina), que são interconvertidos por SPHK (Cinase de Fingosina).
A síntese de colesterol envolve: Acetoacetil-CoA, HMGCS, HMG-CoA, HMGCR (Redutase HMG-CoA), Mevalonato e Farnesil-PP.
Farnesil-PP também está envolvido na prenilação de proteínas.
O colesterol pode ser convertido em Ésteres de colesterol por ACAT, ou usado para sintetizar hormônios esteroides.

Membrana Plasmática (PM): Contém CER, PC, PtE, PS, CHOL (colesterol), e GC (glucosilceramida).
Mitocôndrias: Contêm CHOL, PC, PtE, e PS.
Gotículas Lipídicas: Local de armazenamento de lipídios.
Aparelho de Golgi: Contém CERT (proteína de transferência de ceramida), CHOL, PC, PtE, e PS.
Retículo Endoplasmático (ER): Contém GC, CER, CHOL, PC, PtE, e PS.
Núcleo: Contém CHOL, PC, PtE, e PS.

A sinalização lipídica muitas vezes segue vias de transdução de sinal canônicas.
PI3K fosforila fosfatidilinositol para PIP2 e PIP3.
PTEN desfosforila PIP3 de volta para PIP2.
PIP3 ativa Akt e mTOR, promovendo proliferação, migração e diferenciação.
Ceramida pode ser fosforilada por ceramida quinase para ceramida-1-fosfato (C1P).
Fingosina pode ser fosforilada por kinases de esfingosina para esfingosina-1-fosfato (S1P).
S1P pode ativar H Akt H, promovendo sobrevivência, proliferação e inflamação.
PKCδ (Proteína Quinase C delta) e a Fosfatase 2A de Proteína também estão envolvidas nessas vias.

Os esfingolipídios consistem em uma estrutura de espingosina.
Espingosina (SPH) possui H nas posições R e X.
Fingosina-1-Fosfato (S1P) possui um grupo fosfato na posição X.
Ceramida (CER) possui um ácido graxo na posição R.
Ceramida-1-Fosfato (C1P) possui um grupo fosfato na posição X.
Glucosil-/Galactocerebrosídeo (GlcCer/GalCer) possui uma glicose ou galactose na posição X.
Esfingomielina (SM) possui uma fosfocolina na posição X.
Globosídeo contém vários açúcares neutros (glicose, galactose, N-acetilgalaxtosamina).
Glicosídeo contém vários açúcares (glicose, galactose, N-acetilgalaxtosamina) e 1 a 4 ácido N-acetilneuramínico (NANA).

Síntese de novo dos esfingolipídios começa com Serina e Acil-CoA, catalisada por SPT (Serina Palmitoiltransferase).
Mutações do SPTLC1 podem causar Neuropatia Sensitiva Hereditária Tipo I.
O caminho prossegue através de 3-Cetosphinganine, Esfinganina, Dihidroceramida e Ceramida.
CERS1-6 (Sintetases de Ceramida) adicionam ácidos graxos de Acil-CoA à Esfinganina para formar Dihidroceramida.
Ceramida pode ser convertida em:
- Glucosilceramida por GCS (Sintetase de Glucosilceramida).
- Esfingomielina por SMS (Sintetase de Esfingomielina) usando DAG + PC.
- Ceramida-1-fosfato por CERK (Cinase de Ceramida).
Caminho de Salvamento: Esfingosina pode ser reciclada.
Esfingomielina é degradada por SMase (Esfingomielinase); a mutação SMPD1 causa a doença de Niemann-Pick (Tipo C).
Glucosilceramida é degradada por GlcCDase; a deficiência de GlcCDase causa a doença de Gaucher.
Galactosilceramida é degradada por GCDase; a deficiência de GCDase causa a doença de Krabbe.
Fingosina-1-fosfato (S1P) é degradado por S1P liase, resultando em Etanolamina-1-fosfato e um aldeído graxo C16.
Lactosilceramida e Glicosfingolipídios são outros Glicosfingolipídios.
A mutação AC causa doença de Farber.
SGPP