Farmacologia: Autacoidi, AA e PG (FANS)

Farmacologia

Autacoidi

  • Gli autacoidi sono sostanze prodotte dall’organismo “on demand”.
  • Atto quando è richiesta una risposta fisiologica o patologica specifica.
  • Azione locale, agendo per:
    • Autocrina: sulla stessa cellula che li produce.
    • Paracrina: su cellule vicine.
  • Emivita:
    • Molto breve, si inattivano rapidamente.
    • Chimicamente instabili o metabolizzati velocemente nei tessuti.
  • Esercitano i propri effetti legandosi a recettori cellulari, prevalentemente recettori accoppiati a proteine G (GPCR).
  • Partecipano in:
    • Infiammazione.
    • Percezione del dolore.
    • Reazioni allergiche.
    • Regolazione del tono della muscolatura liscia (pressione arteriosa).
    • Funzione gastrointestinale (citoprotezione mucosa gastrica).
    • Meccanismi di emostasi.
    • Reattività bronchiale e funzione renale.
    • Diversi aspetti della riproduzione.

Tipi principali di autacoidi

  1. Amine:
    • Istamina.
    • Serotonina (neurotrasmettitori e mediatori locali).
  2. Peptidi:
    • Chinine, inclusive bradichinina, angiotensina (generalmente in sistema renina-angiotensina).
  3. Autacoidi gassosi:
    • Ossido nitrico (NO) prodotto dall’endotelio vascolare.
  4. Eicosanoidi:
    • Derivati dall’acido arachidonico (AA): includono prostaglandine, trombossani, leucotrieni.

Eicosanoidi e acido arachidonico

  • Definizione: Eicosanoidi = molecole con 20 atomi di carbonio (“eicosa”).
  • Derivano tutti dall’acido arachidonico (AA).
  • L'AA nelle cellule è normalmente esterificato alla posizione sn-2 dei fosfolipidi di membrana.
  • Concentrazione di AA libero è molto bassa in condizioni basali.
  • Stimoli per liberare AA:
    • Chimici:
    • Citochine infiammatorie (IL-1, TNF-α).
    • Lipopolisaccaride batterico (LPS).
    • PDGF, bradichinina, angiotensina II.
    • Fisici (ischemia, stress meccanico).

Enzimi coinvolti nel rilascio dell’acido arachidonico

  • Fosfolipasi A2 (PLA2):
    • Taglia fosfolipidi liberando AA.
    • Attività della PLA2 inibita dai glucocorticoidi.
  • Fosfolipasi C (PLC):
    • Taglia in una posizione diversa, producendo intermedi che portano alla liberazione dell’AA.

Via dei prostanoidi (via COX)

  • L'AA può essere metabolizzato tramite diverse vie enzimatiche.
  • Via dei prostanoidi, operativa per il tramite di PGH sintasi (COX):
    • Possiede attività cicloossigenasi e perossidasi.
    • Converte AA in PGG2 e poi in PGH2.

Isoforme dell’enzima COX

  • COX-1:
    • Costitutivamente espressa.
    • Funzioni omeostatiche (protezione mucosa gastrica, regolazione funzione piastrinica, funzionalità renale).
  • COX-2:
    • Inducibile, espressa in risposta a stimoli infiammatori (IL-1, TNF-α, LPS).
    • Gene di risposta precoce all’infiammazione; può anche essere espressa costitutivamente in alcuni tessuti.
  • Ruolo farmacologico di COX:
    • Rappresenta il bersaglio principale dei FANS.

Sintesi dei prostanoidi a partire da PGH2

  • PGH2 può essere convertito in vari prostanoidi tramite specifici enzimi:
    • Trombossano sintasi → TXA2 (trombossano A2): promuove aggregazione piastrinica e vasocostrizione, prodotto dal COX-1.
    • PGE sintasi → PGE2 (prostaglandina E2): coinvolta nella febbre, iperalgesia, citoprotezione gastrica, contrazione uterina.
    • PGF sintasi → PGF2α: partecipa alle contrazioni uterine.
    • PGI sintasi → PGI2 (prostaciclina): provoca vasodilatazione, inibizione aggregazione piastrinica.
    • PGD sintasi → PGD2: funzione meno definita, può modulare sonno e vie respiratorie.

Equilibrio tra TXA2 e PGI2

  • Importante equilibrio nel sistema cardiovascolare per mantenere omeostasi emostatica.
  • TXA2: favorisce aggregazione piastrinica e vasocostrizione.
  • PGI2: inibisce aggregazione e induce vasodilatazione.
  • Uno squilibrio può predisporre a eventi trombotici (infarto, ictus).

Ruolo delle piastrine e dell’endotelio

  • Piastrine: non hanno nucleo, quindi non possono sintetizzare nuove proteine; contenenti solo COX-1.
  • Cellule endoteliali: esprimono COX-2, quindi producono PGI2, contribuendo alla tromboresistenza della superficie vascolare.

Prostaglandine e controllo di febbre, dolore e infiammazione

  • Regolano tono vascolare, aggregazione piastrinica, infiammazione e dolore.
  • PGE2 = principale mediatore della febbre.

Citoprotezione gastrica delle prostaglandine

  • PGE2 svolge un ruolo critico nella protezione della mucosa gastrica:
    • Riduzione secrezione acida.
    • Aumento flusso ematico mucosa.
    • Stimolazione secrezione muco e bicarbonato.

Degradazione e durata d’azione delle prostaglandine

  • Emivita breve; inattivate rapidamente per degradazione enzimatica e chimica.

Implicazioni farmacologiche

  • Via delle prostaglandine è bersaglio farmacologico importante:
    • FANS inibiscono COX → riduzione sintesi prostaglandine → effetti su febbre, dolore, infiammazione.
    • Possono causare: perdita citoprotezione gastrica, ulcere, alterazioni funzione renale.

Uso clinico degli analoghi delle prostaglandine

  • Analoghi della PGE2, PGF2α: utilizzati per inducente contrazioni uterine o interrompere gravidanza precoce.

Farmacocinetica e Meccanismo d'Azione dei FANS

  • FANS generalmente assorbiti rapidamente; via orale è la modalità principale.
  • Assorbimento può essere influenzato da cibo/antiacidi.
  • Picchi plasmatici: 2–3 ore dopo somministrazione.
  • Emivita plasmatica varia tra molecole.
  • Elevato legame con albumina, distribuzione rapida nei tessuti infiammati.
  • Biotrasformazione epatica.
  • Meccanismo d’azione comune: inibizione COX con blocco sintesi trombossano A2 e prostaglandine.

Classi di FANS

  1. Classe I:
    • Inibizione competitiva, non tempo-dipendente (es. ibuprofene).
  2. Classe II:
    • Inibizione competitiva tempo-dipendente, lentamente reversibile (es. indometacina).
  3. Classe III:
    • Inibizione competitiva tempo-dipendente, blocco irreversibile (es. acido acetilsalicilico).

Selettività COX e Indicazioni Terapeutiche dei FANS

  • Classificazione FANS in base a struttura chimica e selettività per COX-1 e COX-2.
  • Differenze possono influenzare la selezione del farmaco.

Azioni terapeutiche dei FANS

  1. Antinfiammatoria.
  2. Analgesica.
  3. Antipiretica.
  4. Antiaggregante piastrinica.

Il Paracetamolo: Caratteristiche e Tossicità

  • Eccettuato dall’azione antinfiammatoria dei FANS.
  • Ottimo antipiretico e analgesico, scarsa azione antinfiammatoria.
  • Meccanismo d’azione non del tutto chiaro; coinvolge via COX, endocannabinoidi, canali TRP.
  • Basso rischio di effetti avversi gastrici e renali; prima linea terapeutica in bambini.

Dosaggio e tossicità epatica

  • Massima dose per adulti: 4 g al giorno.
  • Sovradosaggio può causare danni epatici gravi e irreversibili.
  • N-acetilcisteina utilizza per trattare tossicità.

Gastrolesività dei FANS

  • Inibizione cicloossigenasi riduce la protezione della mucosa gastrica.

Tossicità renale ed epatica

  • FANS possono causare tossicità renale e epatica; attenzione in patologie preesistenti.

Aggregazione piastrinica e sanguinamento

  • Effetti di inibizione dell’aggregazione piastrinica.

I Coxib e i Rischi Cardiovascolari

  • Sviluppati per essere selettivi verso COX-2 per ridurre danni gastrici.
  • Studi mostrano aumento eventi cardiovascolari acuti; inibizione selettiva COX-2 causa sbilanciamento trombosi.
  • Utilizzo limitato in pazienti con rischi cardiovascolari.