Notas Exhaustivas de Farmacología y Dianas Terapéuticas

Introducción y Evolución Histórica de la Farmacología

• Tiempos Primitivos: La enfermedad era concebida como un castigo divino. Las aproximaciones iniciales consistían en ceremonias y cultos. Se inició el uso fortuito de hierbas medicinales con principios activos. Ejemplos específicos incluyen el uso de dedaleras (masticadas para ayudar al corazón) y la práctica de trepanaciones para expulsar "demonios" mediante orificios craneales.
• Antiguo Egipto: Primeros registros escritos en papiros. La farmacología era practicada por sacerdotes en templos. Aportaciones clave: embalsamamiento (estudio de la anatomía mediante la evisceración para evitar la putrefacción), uso de gasas, antisépticos y la práctica de sangrías con sanguijuelas (cuya saliva contiene una mezcla de vasodilatador, anestésico y antibiótico).
• China Antigua: Al estar prohibida la disección, desarrollaron la acupuntura, centrada en el equilibrio entre cuerpo y espíritu. Poseen una farmacopea basada en hierbas medicinales, destacando que el método de manipulación influye en la extracción del principio activo.
• Grecia Clásica: Concepción de la salud como armonía entre cuerpo, mente y espíritu. Teoría de los cuatro humores: sangre, flema, bilis amarilla y bilis negra. Las enfermedades se atribuían a causas naturales. Promovieron masajes e higiene (personificada en la diosa Hygieia).
• Roma: Pioneros en sanidad pública. Crearon acueductos y sistemas de cloacas para separar el agua limpia de la sucia. Énfasis en la prevención mediante dieta, ejercicio y medicación. Surgimiento de habitaciones para soldados heridos (precursores de hospitales). Mantuvieron la teoría de los humores.
• Edad Media: Retroceso científico; la enfermedad vuelve a verse como castigo por pecados, priorizando la plegaria sobre el estudio médico. La Peste Bubónica (parásitos de ratas) eliminó al $75\%$ de la población, renovando el interés médico. Los médicos árabes eran los más avanzados y se crearon las primeras facultades de medicina.
• Renacimiento: El hombre se convierte en el centro de estudio (antropocentrismo). William Harvey describe el corazón como una bomba. La imprenta facilita la difusión del conocimiento. Paracelsus destaca como padre de la toxicología, estableciendo el principio de que la dosis hace al veneno y utilizando sustancias químicas y minerales.
• Siglos XVII - XIX:     * Antoine Van Leeuwenhoek: Invento del microscopio y descubrimiento de los microorganismos (padre de la microbiología).     * Edward Jenner: Desarrollo de la primera vacuna (contra la viruela).     * Florence Nightingale: Fundamentos de enfermería y epidemiología.     * Robert Koch: Descubrimiento de Mycobacterium tuberculosis.     * Louis Pasteur: Sistema de pasteurización, refutación de la generación espontánea y vacunas contra ántrax, rabia y difteria.
• Siglo XX: Las Guerras Mundiales impulsaron los sistemas de salud pública y seguros privados. Alexander Fleming descubrió la penicilina. Avances en hematología (grupos sanguíneos, función de leucocitos), invención de la diálisis, máquinas corazón-pulmón, trasplantes y fecundación in vitro.
• Siglo XXI: Secuencia del genoma humano, difusión de información vía internet, regulación del tabaco, investigación en células madre, terapias contra el cáncer, cirugía mínimamente invasiva y cronificación del VIH.

Principios Fundamentales de la Farmacología

• Definición de Farmacología: Estudio de drogas y medicinas, abarcando su acción, uso y efectos en el cuerpo. Busca entender la interacción con sistemas biológicos para el uso racional en diagnóstico y tratamiento.
• Farmacocinética (PK): Estudio de lo que el cuerpo le hace a la droga. Comprende cuatro estadios (ADME):     1. Absorción.     2. Distribución.     3. Metabolismo.     4. Excreción.
• Farmacodinámica (PD): Estudio de lo que la droga le hace al cuerpo. Analiza las interacciones químicas con receptores celulares y la relación entre concentración y efecto.
• Disciplinas Relacionadas:     * Toxicología: Estudio de venenos, toxicidad de órganos y efectos adversos.     * Farmacología Molecular: Interacciones químicas a nivel molecular entre droga y receptor.     * Farmacognosia: Drogas aisladas de fuentes naturales (plantas, microbios, animales, minerales).     * Química Medicinal: Diseño y síntesis de drogas químicas.     * Química Farmacéutica: Formulación y estudio de propiedades de productos farmacéuticos.
• Concepto de Fármaco o Droga: Sustancia que provoca cambios biológicos vía acciones químicas al interactuar con un receptor.     * Agonista: Afinidad por el receptor y actividad intrínseca (modifica/activa la actividad).     * Antagonista: Afinidad por el receptor sin actividad intrínseca (inhibe la activación).
• Nomenclatura de las Drogas:     1. Nombre Químico: Derivado de la estructura molecular.     2. Nombre Genérico: Usado profesionalmente en medicina.     3. Nombre Propietario/Marca: Nombre comercial con fines de marketing.
• Clasificaciones y Agencias:     * Drogas de Prescripción: Requieren receta médica.     * OTC (Over the Counter): Venta libre.     * Agencias Regulatorias: FDA (EE. UU.), EMA (Europa), AEMPS (España).

Farmacodinámica Detallada y Mecanismos de Acción

• Tipos de Interacción Fármaco-Receptor:     * Covalentes: Muy fuertes e irreversibles (Ej: Ácido acetilsalicílico inhibiendo la ciclooxigenasa).     * Electrostáticas: Más comunes y débiles (fuerzas de Van der Waals, puentes de hidrógeno, interacciones iónicas).     * Hidrofóbicas: Importantes para fármacos lipofílicos en la membrana celular.
• Diana Terapéutica (Receptores):     * Canales Iónicos y Transportadores: Ej: GLUT4 (activado por insulina para entrada de glucosa) y Digoxina (inhibe la bomba $Na^+/K^+ ATPasa$ en el corazón).     * Mecanismo de la Digoxina: Al inhibir la bomba $Na^+/K^+$, el $Na^+$ se acumula intracelularmente, deteniendo el intercambiador $Na^+/Ca^{2+}$. Esto aumenta el $Ca^{2+}$ interno, potenciando la contracción de actina y miosina (mejora el latido).     * Enzimas: Ej: Metotrexato inhibe la dihidrofolato-reductasa (reduce replicación del ADN en cáncer); Atorvastatina inhibe la HMG-CoA reductasa (baja síntesis de colesterol).     * Proteínas Estructurales: Ej: Taxol se une a tubulinas evitando la división celular.     * Ácidos Nucleicos: Ej: Bleomicina se intercala en el ADN.     * Proteínas Receptoras (7TM/GPCR): Receptores de membrana acoplados a proteínas G. Ej: Receptor muscarínico (Acetilcolina es agonista, Solifenacina es antagonista).
• Relación Concentración-Respuesta:     * Eficacia: Intensidad máxima de la respuesta (actividad intrínseca). Independiente de la dosis.     * Potencia: Concentración necesaria para lograr un efecto determinado (afinidad). Se mide por la posición de la curva en el eje X.     * Inhibidor Competitivo: Se une al sitio activo; se puede desplazar aumentando la concentración del agonista.     * Activador Alostérico: Potencia la actividad del agonista uniéndose a otro sitio.     * Agonista Inverso: Reduce la actividad constitutiva (en reposo) del receptor.     * Agonista Parcial: Produce una respuesta menor que el agonista total incluso a ocupación completa.
• Mecanismos de Señalización:     1. Sustancias Liposolubles (Esteroides): Atraviesan la membrana y se unen a receptores intracelulares (Ej: Cortisona separa al receptor de hsp90 para permitir la unión al ADN).     2. Enzimas Transmembrana (Guanilil Ciclasa): El péptido ANP induce dimerización y conversión de $GTP \rightarrow GMPc$. El Óxido Nítrico (NO) también activa la forma soluble.     3. Tirosinas Quinasa (RTK): Ej: Receptor de Insulina o EGF. La unión del ligando induce dimerización y autofosforilación, activando sustratos que promueven el crecimiento.     4. Señalización JAK/STAT: Citoquinas inducen dimerización, JAK fosforila al receptor y a STAT, que viaja al núcleo como regulador transcripcional.     5. GPCR y Segundos Mensajeros:         * Adenilato Ciclasa: Activación de proteína Gs aumenta $cAMP$, que activa la PKA.         * Fosfolipasa C (PLC): Hidroliza fosfatidilinositol bisfosfato generando $DAG$ (activa PKC) e $IP3$ (libera $Ca^{2+}$ intracelular).         * Ácido Araquidónico: Liberado por Fosfolipasa A2; sustrato de COX-1 (constitutiva) y COX-2 (inducible).

Farmacocinética: Procesos ADME

• Parámetros de la Curva de Concentración-Tiempo:     * Cmax: Concentración máxima alcanzada.     * Tmax: Tiempo para alcanzar Cmax.     * AUC (Area Under the Curve): Exposición total del cuerpo al fármaco.     * CME (Concentración Mínima Eficaz): Umbral para el efecto terapéutico.     * CMT (Concentración Mínima Tóxica): Umbral de nocividad.     * Ventana Terapéutica: Rango entre CME y CMT.     * Periodo de Latencia: Tiempo hasta llegar a la CME.
• Vías de Administración:     * Enteral: Oral (afectada por metabolismo de primer paso), sublingual (rápida, evita primer paso), rectal.     * Parenteral: Intravenosa (biodisponibilidad del $100\%$, sin latencia), intramuscular, subcutánea.     * Transdermal: Parches para liberación lenta y sostenida.
• Absorción:     * Difusión Acuosa: En compartimentos grandes, limitada en capilares cerebrales o testiculares.     * Difusión Lipídica: Depende del coeficiente de partición lípido:agua y del pH.     * Efecto del pH: Ácidos débiles se absorben mejor en el estómago (pH bajo); bases débiles en el intestino (pH alto). Solo las formas no ionizadas cruzan membranas.
• Distribución: Influenciada por flujo sanguíneo, unión a proteínas plasmáticas (Albúmina para ácidos, glicoproteínas para bases) y Volume de Distribución ($V_d$).     * $V_d$ alto: El fármaco está mayormente en tejidos extraplasmáticos (vida media más larga).     * $V_d$ bajo: Fármaco concentrado en plasma (típico en deshidratación u obesidad).
• Metabolismo Hepático:     * Fase I: Oxidación (vía Citocromo P450), reducción, hidrólisis. Introduce grupos reactivos.     * Fase II: Conjugación con ácido glucurónico o sulfatos para ganar hidrosolubilidad.     * Citocromo P450 (CYP3A4): Principal enzima metabolizadora. Su inhibición (Ej: por pomelo o eritromicina) aumenta la toxicidad de otros fármacos; su inducción (Ej: alcohol o fenitoína) reduce su eficacia.
• Excreción: Principalmente renal. El pH de la orina afecta la eliminación; alcalinizar la orina con bicarbonato facilita la excreción de ácidos (Ej: aspirina).

Toxicología y Seguridad Farmacológica

• Causas de Toxicidad: Sobredosificación, sensibilidad aumentada y falta de especificidad (Ej: Atropina afectando tanto vejiga como glándulas salivales).
• Hepatotoxicidad: Medida por transaminasas (AST/ALT). Ejemplo del Paracetamol: en dosis altas satura la Fase II y el Citocromo P450 genera un intermedio tóxico que agota el glutatión. Tratamiento: N-acetilcisteína.
• Teratogénesis: Efectos en el desarrollo embrionario.     * Día 1-16: Muerte del embrión o supervivencia sin daños.     * Día 17-60 (Fase crítica): Malformaciones estructurales definitivas. Ej: Talidomida o déficit de folato.
• Mutagenicidad - Test de Ames: Uso de Salmonella auxótrofa para histidina para detectar si un fármaco o sus metabolitos (tras extracto de hígado de rata) inducen mutaciones.
• Alergias: Shock anafiláctico (expulsión masiva de histamina). Síntomas: exantema, broncoconstricción, hipotensión.

Desarrollo de Fármacos y Ensayos Clínicos

• Fases del Desarrollo:     * Descubrimiento: Identificación y validación de la diana. HTS (High-Throughput Screening).     * Preclínica: Estudios in vitro e in vivo (animales) para toxicidad y farmacocinética.     * IND (Investigational New Drug): Documento para solicitar ensayos en humanos.     * Fase I: Seguridad y PK en $20-100$ voluntarios sanos.     * Fase II: Efectividad en $100-200$ pacientes enfermos.     * Fase III: Confirmación en $1000-6000$ pacientes (doble ciego vs. placebo).     * NDA (New Drug Application): Solicitud de comercialización.     * Fase IV: Farmacovigilancia post-comercialización.
• Propiedad Intelectual: Patentes de 20 años para recuperar inversión. Fármacos genéricos deben demostrar bioequivalencia (mismo perfil de eficacia y seguridad).

Sistemas Nerviosos y Fármacos Específicos

• Sistema Nervioso Autónomo (SNA):     * Simpático (Lucha/Huida): Neurotransmisores: Acetilcolina (ganglio) y Noradrenalina (órgano). Receptores: Adrenérgicos ($\alpha_1$, $\beta_1$, $\beta_2$). Efectos: midriasis, aumento de ritmo cardiaco, broncodilatación.     * Parasimpático (Descanso/Digestión): Neurotransmisor: Acetilcolina. Receptores: Muscarínicos y Nicotínicos. Efectos: miosis, bradicardia, aumento de secreciones.
• Fármacos Adrenérgicos:     * Agonistas: Adrenalina (no selectivo), Salbutamol ($\beta_2$ para asma).     * Antagonistas: Propranolol ($\beta$ no selectivo), Prazosina ($\alpha_1$ para próstata).
• Fármacos Colinérgicos:     * Agonistas: Pilocarpina (glaucoma).     * Antagonistas: Atropina (induce midriasis), Escopolamina.
• Gases de Guerra: Sarín y VX actúan como inhibidores irreversibles de la acetilcolinesterasa, causando colapso por exceso de acetilcolina.

Analgésicos y Antiinflamatorios

• AINES (NSAIDs): Inhibidores de COX-1 y COX-2. Ej: Ibuprofeno, Aspirina, Celecoxib (selectivo COX-2). Efectos: antiinflamatorio, analgésico, antipirético.
• Opioides: Actúan sobre receptores mu, delta y kappa. Ej: Morfina (potente analgésico), Fentanilo. Antídotos: Naloxona (sobredosis aguda) y Naltrexona (prevención de recaídas).
• Anestésicos: Bloquean canales de sodio. Locales (Lidocaína, Benzocaína) y Generales (Propofol, Ketamina, Benzodiacepinas).

Terapias Antitumorales

• Ciclo Celular: Fases G1, S (replicación ADN), G2, M (mitosis). Checkpoints regulados por p53 (inductor de apoptosis).
• Agentes Citotóxicos:     * Alquilantes: Ciclofosfamida (uniones cruzadas en el ADN).     * Antimetabolitos: Metotrexato (inhibe DHFR), 5-Fluorouracilo.     * Inhibidores Mitóticos: Alcaloides de la vinca (evitan formación del huso), Taxol (evita que se deshaga).
• Terapias Dirigidas:     * Anticuerpos Monoclonales (mab): Ej: Cetuximab (bloquea EGFR), Bevacizumab (anti-angiogénico, inhibe VEGF).     * Small Molecules: Gleevec (Imatinib) para leucemia mieloide crónica (Cromosoma Filadelfia).

Antihipertensivos y el Sistema RAAS

• Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona (RAAS): Angiotensinógeno $\xrightarrow{Renina}$ Angiotensina I $\xrightarrow{ECA}$ Angiotensina II. La Angiotensina II produce vasoconstricción y secreción de Aldosterona (retención de $Na^+$ y agua).
• Clases de Drogas:     * IECAS (-pril): Captopril, Enalapril. Inhiben la ECA.     * ARA-II (-sartán): Losartán. Bloquean el receptor de Angiotensina II.     * Beta-bloqueantes (-olol): Reducen ritmo cardiaco y secreción de renina.     * Diuréticos: Eliminan fluidos (Ej: Hidroclorotiazida).

Salud Mental y Metabolismo

• Antidepresivos: Tricíclicos (TCAs), SSRI (Fluoxetina/Prozac, selectivos de serotonina), MAOIs.
• Ansiolíticos: Benzodiacepinas (Diazepam, potencian GABA). Efectos adversos: ataxia, tolerancia, dependencia.
• Diabetes:     * Tipo 1: Déficit absoluto de insulina. Tratamiento: Insulina inyectada.     * Tipo 2: Resistencia a insulina. Tratamiento: Metformina (disminuye producción hepática de glucosa), Sulfonilureas (estimulan secreción de insulina), Inhibidores de SGLT2 (-flozin, eliminan glucosa por orina).

Miscelánea: Hipolipemiantes y Digestivos

• Estatinas: Inhiben HMG-CoA reductasa para bajar el colesterol LDL.
• Protectores Gástricos: Inhibidores de la bomba de protones (-prazol como Omeprazol). Bloquean la $H^+/K^+ ATPasa$.
• Estrógenos y SERMs: Tamoxifeno bloquea receptores de estrógenos en cáncer de mama positivo para hormonas.