biochemia 13

19. POZNÁMKY K NEUROTRANSMITEROM A NEUROTRANSMISII

19.1 Úvodné poznámky

  • Neurotransmitery: molekuly, ktoré slúžia ako chemické signály medzi nervovými bunkami. Ich chemickou podstatou sú:
    • amíny
    • aminokyseliny
    • puríny
    • plyny
    • peptidy
  • Neurotransmisia: prenos signálu pozdĺž nervovej bunky (neurónu) a medzi nervovými bunkami (neurónmi).

19.2 Poznámky k biochemickým princípom

  • Akčný potenciál: spôsobený zmenami v prietoku iónov cez bunkovú membránu. V normálnych podmienkach:
    • prevaha draslíkových iónov intracelulárne
    • prevaha sodíkových iónov extracelulárne
  • Tento stav určuje potenciálový rozdiel na oboch stranách membrány, udržiavaný pomocou Na/K ATP-ázy.
  • Nervová bunka má sodíkové a draslíkové kanály, ktoré sa rýchlo otvárajú a zatvárajú, a ovplyvňujú prenos akčného potenciálu.
  • Neurotransmitery ovplyvňujú aktivitu týchto kanálov:
    • Excitačné neurotransmitery: spôsobujú depolarizáciu.
    • Inhibičné neurotransmitery: hyperpolarizujú neurón.
  • Synapsy: spojenie medzi neurónmi, obsahujú:
    • intersynaptický priestor
      a pre a postsynaptickú membránu.
  • Neurotransmitery sa uvoľňujú do synapsií:
    • Difúzia neurotransmiteru z presynaptickej membrány cez synaptický priestor na receptor na postsynaptickej membráne.

19.3 Poznámky k uvoľneniu neurotransmiterov

  • Neurotransmitery sa uvoľňujú z vezikulov na presynaptickej membráne.
  • Receptory: neurotransmitery pôsobia na receptory na postsynaptickej membráne, čím otvárajú alebo zatvárajú iónové kanále.
    • Ionotropné receptory: priamo ovplyvňujú iónový kanál a pôsobia rýchlo; skladajú sa z viacerých podjednotiek, pričom najdôležitejšia je transmembránový proteín.
    • Metabotropné receptory: pripojené k „druhému posla" (second messenger), spojené s G-proteínom, majú 7 transmembránových oblastí. Tieto receptory pôsobia pomaly a typicky sa viažu na adenylovú cyklázu.

19.4 Regulácia neurotransmisie

  • Účinnosť neurotransmisie závisí od odstránenia neurotransmiterov zo synaptického priestoru.
    • Jednoduchá difúzia: najväčší regulačný mechanizmus odstraňovania neuropeptidov.
    • Enzýmové štiepenie: najvýznamnejší proces pre acetylcholín.
    • Recyklácia: významná pre katecholamíny.
  • Regulácia koncentrácie neurotransmiterov v synaptickom priestore sa dosahuje:
    • zmenou ich syntézy a uvoľňovania na presynaptickej membráne
    • vychytávaním na postsynaptickej membráne
    • degradáciou.

19.5 Aminokyseliny ako neurotransmitery

  • Účinnosť aminokyselín ako neurotransmiterov je ťažko dokázateľná, pretože sa nachádzajú vo veľkých koncentráciách vo všetkých tkanivách.
Glutamát
  • Glutamát: najvýznamnejší excitačný neurotransmiter v CNS, pôsobí na ionotropnej aj metabotropnej báze.
Kyselina gama-amino-maslová (GABA)
  • GABA: najvýznamnejší neuroinhibičný neurotransmiter mozgu.
Glycin
  • Glycin: blokuje impulzy, inhibuje prenos akčného potenciálu v neurónoch miechy.

19.6 Katecholamíny

  • Katecholamíny: adrenalín, noradrenalín a dopamín vznikajú z aminokyseliny tyrozínu.
  • Uvoľňujú sa pozdĺž celého axónu (nielen na synapsiách), umožňujú generalizovaný účinok, napríklad ovplyvnenie nálady.
    • Adrenalín a noradrenalín: hlavné transmitery sympatického systému; receptory sú nazývané adrenoreceptory.
    • Delia sa na:
    • alfa-receptory
    • beta-receptory
  • Degradácia katecholamínov: prebieha oxidáciou aminoskupiny katalyzovanou monoaminooxidázou a metyláciou pomocou katechol - O-metyl-transferázy.
  • Dopamín: intermediát medzi adrenalínom a noradrenalínom, pôsobí v oblasti limbického systému a emócií. Poruchy dopaminergného systému sú spojené so schizofréniou.

19.7 Serotonín

  • Serotonín: vzniká z tryptofánu, typický transmiter v stave bdenia, ovplyvňuje aj náladu.
    • Nadbytok serotonínu môže spôsobiť záchvaty paniky a má významné periférne pôsobenie ako vazokonstriktor.
    • Zvyšuje motilitu gastrointestinálneho traktu.

19.8 Acetylcholin

  • Acetylcholin: hlavný neurotransmiter parasympatického autonómneho nervového systému, antagonistom sympatického autonómneho nervového systému.
    • Na rozdiel od sympatického systému spôsobuje:
    • bradykardiu
    • bronchokonstrikciu
    • stimuláciu hladkého svalstva čriev.
  • Pôsobí aj ako transmiter na neuromuskulárnej platničke.
  • Existujú dva typy acetylcholínových receptorov:
    • nikotínové (ionotropné)
    • muskarínové (metabotropné).

19.9 Iné molekuly

  • Malé molekuly:
    • adenozíntrifosfát (ATP)
    • iné puríny
    • histamín

19.10 Plyny

  • Oxid dusnatý: vzniká katalýzou enzýmu nitrid-oxidsyntázy, spôsobuje relaxáciu hladkého svalstva (neuľubuje sa z vezikúl).

19.11 Peptidy

  • G-proteín, vazoaktívny intestinálny peptid (VIP). Mnohé peptidy sa vyskytujú vo forme multigénových rodín ako:
    • propiomelanokortín
    • proenkefalín A
    • prodynorfín

19.12 Klinický kontext

  • Poškodenie mozgu traumou alebo porážkou toxicky ovplyvňuje nervové tkanivo a receptory.
    • Príklady ťažkých kŕčov a príznakov podobných Huntingtonovej chorei, Parkinsonovmu syndrómu, demencii, súvisia s poruchami neurotransmisie, zvlášť amínových neurotransmiterov.
  • Inhibítory monoaminooxidázy bránia katabolizmu katecholamínov a serotonínu, a tak zabraňujú príznakom depresie.
  • Hypersenzitívna kríza po požití syra, červeného vína
    • Vysvetlenie: vysoký obsah tyramínu má podobnú štruktúru ako amínové transmitery.
  • Nádor kôry nadobličiek vylučuje adrenalín a noradrenalín, spôsobuje záchvatovú hypertenziu (feochromocytóm).
  • Nádor produkujúci nadmerné množstvá serotonínu: prejavy - záchvaty hnačiek a začervenania.
  • Myastenia gravis: choroba spôsobená nedostatkom acetylcholínu, ovplyvniteľná inhibítormi acetylcholinesterázy.

19.13 Zhrnutie

  • Neuróny komunikujú navzájom cez synapsy pomocou neurotransmiterov.
  • Existuje široký rozsah zlúčenín (nízkomolekulové biogénne amíny a vysokomolekulové neuropeptidy) pôsobiacich ako neurotransmitery.
  • Neurotransmitery pôsobia cez špecifické receptory; zvyčajne existuje viac receptorov na jeden neurotransmiter.
  • Rozličné neurotransmitery a rôzne receptory poukazujú na flexibilitu a komplexnosť pri prenose signálov v nervovom systéme.

19.14 Najvýznamnejšie vzorce a schémy

  • HN: Histamín
  • Adrenalín: CH₃OHNH₂
  • Acetylcholin: C₇H₁₆NO₃
  • Noradrenalín: C₈H₁₁NO₃

20. POZNÁMKY K NUKLEOTIDOM A ICH METABOLIZMU

20.1 Úvodné poznámky

  • Nukleotidy: predstavujú „energetickú menu“ vo forme fosforylovaných molekúl, intermediáty pre syntézu komplexných cukrov.
  • Metabolické dráhy nukleotidov zahŕňajú:
    • de novo syntéza
    • recyklácia
    • degradácia

20.2 Poznámky k biochemickým princípom

  • Zloženie DNA:
    • dusíkatá báza
    • pentóza
    • fosfát
  • Dusíkaté heterocykly:
    • puríny: guanín, adenín
    • pyrimidíny: tymín, cytozín, uracil
  • Nukleosid: dusíkatá báza + pentóza
  • Nukleotid: dusíkatá báza + pentóza + fosfát
  • Syntéza inozínmonofosfátu:
    • 1. fáza: aktivácia pentózy -> tvorba fosforibozylmonofosfátu
    • 2. fáza: syntéza prvého dusíkatého heterocyklu
    • 3. fáza: syntéza druhého dusíkatého heterocyklu a tvorba dusíkatej bázy
Syntéza purinových nukleotidov (ATP a GTP)
  • Inozínmonofosfát je prekurzor purinových nukleotidov.
  • Konverzia inozínmonofosfátu na guanozínmonofosfát je dvojkrokový proces.

20.3 Recyklácia a degradácia nukleotidov

  • Recyklácia nukleotidov: konverzia z adenínu na adenín monofosfát.
  • Metabolizmus pyrimidínov: pomocou fosforibozylfosfát transferázy.
    • Podobná konverzia hypoxantínu a guanínu.
  • Degradácia purínov:
    • Štiepenie purínmonofosfátu na fosfát a nukleosid (pomocou nukleotidázy).
    • Nukleosidu na cukor a dusíkatú bázu (pomocou nukleozidfosforylázy).
    • Dusíkaté bázy na intermediáty, koncovým produktom je kyselina močová.

20.4 De novo syntéza

  • Karbamoylfosfát: bikarbonát + glutamín.
  • Intermediáty: aspartatát + orotát.
  • Deaminácia + dekarboxylácia opakovane.
  • Prekurzor: uridínmonofosfát
  • Cytozín monofosfát: uridínmonofosfát.
    • Dvojkroková fosforylácia (pomocou kináz)

20.5 Tvorba deoxyribonukleotidov

  • Recyklácia:
  • Výživa: potrava
  • Enzýmy: fosforibozyltransferázy.
  • Degradácia:
    • Defosforylácia, nukleozidy sa štiepia pomocou fosforyláz na ribózu a pyrimidinové bázy.
    • Pyrimidinové bázy sa účinkom dehydrogenáz a deamináz rozpadajú na NH₃ a CO₂.

20.6 Purínové deoxyribonukleotidy

  • Vytvárané zo zodpovedajúcich ribonukleotidov mechanizmom redukcie za katalýzy reduktáz.
  • V prípade pyrimidínov tiež redukciou, avšak prebieha to komplikovanejšie.

20.7 Regulácia reduktázy

  • Rozhodujúci enzým rozhovoru ribonukleotidov na deoxyribonukleotidy je regulovaný spätnou väzbou na základe alosterických efektov.

20.8 Klinický kontext

  • Kyselina močová: konečný produkt metabolizmu purínov u ľudí, zvýšená koncentrácia spôsobuje chorobu známyu jako pakostnica - lámka (dna, arthritis urica).
    • Ukladanie kryštálikov kyseliny močovej do chrupaviek kĺbov.
  • Recyklačné mechanizmy: pozorované pri štúdiu metabolizmu nukleotidov u iných živočíchov.
  • Lesh-Nyhanov syndróm: porucha spôsobená nedostatkom enzýmu katalyzujúceho metabolizmus purínov.
  • Ťažké imunodeficientné stavy pri nedostatočnej tvorbe protilátok môžu byť spôsobené nedostatkom recyklačného enzýmu nukleotidov (adenozindeamináza).
Dedičná orotová acidúria
  • Dedičná metabolická choroba spôsobená deficienciou jedného z enzýmov katalyzujúcich reakcie metabolizmu pyrimidínov (uridínmonofosfát syntetázy).
  • Deriváty pyrimidínových nukleotidov ako Fluorodeoxyuridylát, Fluorocytozín sa používajú ako chemoterapeutiká (antimetabolity) pri liečbe rakoviny.

20.9 Zhrnutie

  • Nukleotidy sú syntetizované primárne z aminokyselinových prekurzorov a fosforibozylpyrofosfátov.
  • Recyklačné mechanizmy hrajú kľúčovú úlohu v metabolizme nukleotidov.
  • Všetky deoxyribonukleotidy (okrem jednej výnimky) vznikajú z ribonukleotidov redukciou za katalýzy reduktáz.
  • Recyklačné metabolické dráhy vedú k vzniku látok používaných ako antimetabolity pri terapii nádoru.