Obat Anti Dislipidemia_dr Herni

Agen yang Digunakan dalam Dislipidemia

DR Herni Suprapti dr MKes
Maret 2026

Aterosklerosis

Aterosklerosis merupakan penyebab utama kematian baik bagi pria maupun wanita di dunia Barat. Obat-obatan yang dibahas dalam bab ini mencegah konsekuensi aterosklerosis (serangan jantung, angina, penyakit arteri perifer, stroke iskemik) dan mengurangi mortalitas pada pasien dengan riwayat penyakit kardiovaskular dan hiperlipidemia. Meskipun obat-obatan ini umumnya aman dan efektif, mereka dapat menyebabkan masalah termasuk interaksi obat dan reaksi toksik pada otot skeletal dan hati. Maret 2026

Obat Penurun Lipid

• HMG-CoA Reduktase Inhibitor

• Resin (kolestiramin)

• Inhibitor Transport Kolesterol (ezetimibe)

• Niacin (asam nikotinat)

• Fibrat (gemfibrozil)

• Inhibitor PCSK9 (alirocumab)
  Maret 2026

Istilah Tinggi yang Harus Dipelajari

• Lipoprotein: Kompleks makromolekul dalam darah yang mengangkut lipid.

• Apolipoprotein: Protein di permukaan lipoprotein; memainkan peran kritis dalam regulasi metabolisme lipoprotein dan pengambilan ke dalam sel.

• Low-density lipoprotein (LDL): Lipoprotein kaya kolesterol yang pengambilannya diatur oleh reseptor LDL.

• High-density lipoprotein (HDL): Lipoprotein kaya kolesterol yang mengangkut kolesterol dari jaringan ke hati.

• Very-low-density lipoprotein (VLDL): Lipoprotein yang mengangkut trigliserida dari hati ke periphery.

• HMG-CoA Reduktase: Enzim yang mengkatalisis langkah penghambat dalam biosintesis kolesterol.

• Lipoprotein lipase (LPL): Enzim yang melepaskan asam lemak bebas dari trigliserida dalam lipoprotein.

• Peroxisome proliferator-activated receptor-alpha (PPAR-α): Regulator transkripsi yang berpartisipasi dalam regulasi proses metabolik; menjadi target obat fibrat dan asam lemak omega-3.

• Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9): Mengangkut reseptor LDL ke lisosom untuk degradasi; target untuk evolocumab dan alirocumab.
  Maret 2026

Hiperlipoproteinemia

A. Patogenesis

Perkembangan aterosklerosis yang prematur atau dipercepat sangat terkait dengan tingginya konsentrasi lipoprotein plasma tertentu, terutama LDL yang berperan dalam transportasi kolesterol. Tingkat HDL yang rendah juga terkait dengan peningkatan risiko aterosklerosis. Dalam beberapa keluarga, hipertrigliseridemia berkorelasi dengan aterosklerosis. Chylomicronemia, yaitu adanya chylomicrons dalam serum saat puasa, adalah sifat resesif yang berhubungan dengan insiden tinggi pankreatitis akut dan dikelola dengan pembatasan asupan lemak total. Regulasi tingkat lipoprotein plasma melibatkan interaksi kompleks dari asupan lemak diet, pemrosesan hepatic, dan pemanfaatan di jaringan perifer. Gangguan primer pada regulasi terjadi dalam beberapa kondisi genetik yang melibatkan mutasi pada apolipoprotein, reseptornya, mekanisme transportasi, dan enzim yang memetabolisme lipid. Gangguan sekunder terkait dengan diet Barat, banyak kondisi endokrin, dan penyakit hati atau ginjal.
Maret 2026

B. Strategi Pengobatan

1. Diet

2. Obat-obatan
   Maret 2026

1. Diet

Kolesterol dan lemak jenuh adalah faktor diet utama yang berkontribusi terhadap tingginya kadar lipoprotein plasma. Tindakan diet yang dirancang untuk mengurangi asupan total substansi ini adalah metode pertama dari manajemen dan mungkin cukup untuk mengurangi kadar lipoprotein ke kisaran yang aman. Karena alkohol meningkatkan kadar trigliserida dan VLDL, maka harus dihindari oleh pasien dengan hipertrigliseridemia.
Maret 2026

2. Obat-obatan

Untuk setiap pasien, pilihan pengobatan berbasis pada kelainan lipid yang ada. Obat-obat yang paling efektif dalam menurunkan kolesterol LDL termasuk inhibitor HMG-CoA reduktase, resin, ezetimibe, inhibitor PCSK9, dan niacin. Turunan asam fibrat, niacin, dan omega-3 laut paling efektif dalam menurunkan konsentrasi trigliserida dan VLDL serta meningkatkan konsentrasi kolesterol HDL.
Maret 2026

TABEL 35-1 Hiperlipoproteinemia Primer dan Pengobatannya.

Metabolisme Lipoprotein yang Berasal dari Hati

(Berdasarkan Gambar 35-1)
Nascent VLDL disekresikan melalui aparatus Golgi. Mereka memperoleh lipoprotein tambahan dari HDL. VLDL diubah menjadi VLDL remnants dengan lipolisis yang terjadi melalui lipoprotein lipase yang terkait dengan kapiler di jaringan perifer. Proses ini mengembalikan beberapa apolipoprotein ke HDL. Sebagian dari VLDL remnants diubah menjadi LDL melalui kehilangan trigliserida lebih lanjut dan kehilangan apoE. Jalur utama degradasi LDL meliputi endositosis LDL oleh reseptor LDL di hati dan jaringan perifer, di mana apoB-100 berfungsi sebagai ligan. Maret 2026

INHIBITOR HMG-COA REDUKTASE

A. Mekanisme dan Efek

Langkah penghambat dalam sintesis kolesterol hepatik adalah konversi HMG-CoA menjadi mevalonate oleh HMG-CoA reduktase. Statin adalah analog struktural dari HMG-CoA yang menghambat kompetitif enzim ini. Meskipun penghambatan sintesis kolesterol hepatik berkontribusi sedikit terhadap efek penurunan kolesterol serum total dari obat ini, efek yang jauh lebih besar berasal dari respons terhadap pengurangan kadar kolesterol yang diatur ketat di hati. Hati berkompensasi dengan meningkatkan jumlah reseptor LDL afinitas tinggi yang membersihkan LDL dan VLDL remnants dari darah. Inhibitor HMG-CoA juga memiliki efek antiaterosklerotik dan anti-inflamasi langsung serta telah terbukti mencegah kehilangan tulang.
Maret 2026

B. Penggunaan Klinis

Statin dapat mengurangi kadar kolesterol LDL secara dramatis (Tabel 35-2), terutama ketika digunakan dalam kombinasi dengan obat penurun kolesterol lainnya. Obat ini umumnya digunakan karena efektif dan dapat diterima dengan baik. Uji klinis besar menunjukkan bahwa mereka mengurangi risiko kejadian koroner dan mortalitas pada pasien dengan penyakit jantung iskemik, serta juga mengurangi risiko stroke iskemik. Rosuvastatin dan atorvastatin adalah statin intensitas tinggi yang dapat mengurangi LDL-C hingga 50%; pitavastatin dan simvastatin adalah statin intensitas sedang (30-50% pengurangan LDL-C); dan statin lainnya adalah statin intensitas rendah (<30% pengurangan LDL).
Maret 2026

C. Toksisitas

Peningkatan kadar aminotransferase serum ringan umum terjadi tetapi tidak sering dihubungkan dengan kerusakan hati. Pasien dengan penyakit hati pra-ada mungkin mengalami reaksi yang lebih serius. Peningkatan kreatin kinase yang dilepaskan dari otot skeletal terjadi pada sekitar 10% pasien; pada beberapa, nyeri otot yang parah bahkan dapat terjadi. Sebagian besar inhibitor HMG-CoA degradasi dimetabolisme oleh sistem sitokrom P450; obat atau makanan (misalnya, jus jeruk) yang menghambat aktivitas sitokrom P450 meningkatkan risiko hepatotoksisitas dan miopati. Karena bukti bahwa inhibitor HMG-CoA adalah teratogenik, obat ini harus dihindari selama kehamilan.
Maret 2026

RESIN

A. Mekanisme dan Efek

Lebih dari 90% asam empedu, produk sampingan metabolisme kolesterol, diserap kembali di saluran pencernaan dan dikembalikan ke hati untuk digunakan kembali. Resin pengikat asam empedu (kolestiramin, kolestipol, dan kolesevelam) adalah polimer besar yang tidak dapat diserap yang mengikat asam empedu dan steroid serupa di usus dan mencegah absorpsinya. Dengan mencegah daur ulang asam empedu, resin ini mengalihkan kolesterol hati untuk sintesis asam empedu baru, sehingga mengurangi jumlah kolesterol dalam kolam yang diatur ketat. Ini menyebabkan peningkatan kompensasi dalam sintesis reseptor LDL afinitas tinggi yang meningkatkan penghapusan lipoprotein LDL dari darah. Resin menyebabkan pengurangan ringan pada kolesterol LDL tetapi sedikit atau tidak ada efek pada kolesterol HDL atau trigliserida. Maret 2026

B. Penggunaan Klinis

Resin digunakan pada pasien dengan hiperkolesterolemia. Mereka juga telah digunakan untuk mengurangi pruritus pada pasien dengan kolestasis dan akumulasi garam empedu.

C. Toksisitas

Efek samping dari resin meliputi kembung, sembelit, dan rasa tidak enak. Penyerapan vitamin (misalnya, vitamin K, folat diet) dan obat (misalnya, diuretik thiazide, warfarin, pravastatin, fluvastatin) terganggu oleh resin ini.
Maret 2026

EZETIMIBE

A. Mekanisme dan Efek

Ezetimibe adalah prodrug yang diubah di hati menjadi bentuk aktif glukuronida. Metabolit aktif ini menghambat transporter yang memediasi penyerapan kolesterol dan fitosterol di saluran pencernaan. Dengan mencegah penyerapan kolesterol diet dan kolesterol yang diekskresikan dalam empedu, ezetimibe mengurangi kolesterol dalam kolam hepatik yang diatur ketat.
Maret 2026

B. Penggunaan Klinis

Ezetimibe digunakan untuk pengobatan hiperkolesterolemia dan fitosterolemia, gangguan genetik langka akibat gangguan ekspor fitosterol.

C. Toksisitas

Ezetimibe ditoleransi dengan baik. Ketika dikombinasikan dengan inhibitor HMG-CoA reduktase, itu dapat meningkatkan risiko hepatotoksisitas. Konsentrasi serum bentuk glukuronida meningkat oleh fibrat dan dikurangi oleh kolestiramin.
Maret 2026

NIACIN (ASAM NIKOTINAT)

A. Mekanisme dan Efek

Melalui beberapa tindakan, niacin (tetapi bukan nikotinamid) mengurangi LDL, trigliserida, dan VLDL serta sering meningkatkan HDL. Di hati, niacin mengurangi sintesis VLDL, yang selanjutnya mengurangi kadar LDL. Di jaringan adiposa, niacin tampaknya mengaktifkan jalur sinyal yang mengurangi aktivitas hormon-sensitif lipase dan dengan demikian menurunkan kadar lemak asam plasma dan trigliserida. Dengan demikian, pembentukan LDL berkurang, dan ada penurunan kolesterol LDL. Meningkatkan eliminasi VLDL oleh lipoprotein lipase yang terkait dengan sel endotel kapiler juga telah dibuktikan dan kemungkinan menjelaskan pengurangan konsentrasi trigliserida plasma. Niacin juga mengurangi tingkat katabolik untuk HDL, menurunkan fibrinogen sirkulasi, dan meningkatkan aktivator plasminogen jaringan.
Maret 2026

B. Penggunaan Klinis

Karena menurunkan kadar kolesterol LDL dan trigliserida serta meningkatkan kadar kolesterol HDL, niacin memiliki kegunaan klinis yang luas dalam pengobatan hiperkolesterolemia, hipertrigliseridemia, dan kadar HDL yang rendah.

C. Toksisitas

Muka kemerahan adalah efek samping umum dari niacin. Pra-perawatan dengan aspirin atau NSAID lain mengurangi intensitas kemerahan ini. Toleransi terhadap reaksi kemerahan biasanya berkembang dalam beberapa hari. Mual dan ketidaknyamanan abdomen tergantung pada dosis sering terjadi. Pruritus dan kondisi kulit lainnya dilaporkan. Peningkatan moderat enzim hati dan bahkan hepatotoksisitas yang serius mungkin terjadi. Fungsi hati yang berat telah terkait dengan sediaan pelepasan diperpanjang. Hiperurikemia terjadi pada sekitar 20% pasien, dan toleransi karbohidrat dapat terganggu secara moderat.
Maret 2026

DERIVAT ASAM FIBRAT

A. Mekanisme dan Efek

Derivatif asam fibrat (misalnya gemfibrozil, fenofibrat) adalah ligan untuk protein peroxisome proliferator-activated receptor-alpha (PPAR-α), yang mengatur transkripsi gen yang terlibat dalam metabolisme lipid. Interaksi ini dengan PPAR-α menghasilkan peningkatan sintesis lipoprotein lipase oleh jaringan adiposa, yang berasosiasi dengan sel endotel kapiler dan meningkatkan pembersihan lipoprotein kaya trigliserida. Di hati, fibrat merangsang oksidasi asam lemak, yang membatasi pasokan trigliserida dan mengurangi sintesis VLDL. Mereka juga mengurangi ekspresi apoC-III, yang menghambat eliminasi VLDL, dan meningkatkan ekspresi apoA-I dan apoA-II, yang selanjutnya meningkatkan kadar HDL. Pada sebagian besar pasien, fibrat memiliki sedikit atau tidak ada efek pada konsentrasi LDL. Namun, fibrat dapat meningkatkan kadar kolesterol LDL pada pasien dengan kondisi genetik yang disebut hyperlipoproteinemia kombinasi familial (FCH), yang terkait dengan peningkatan gabungan dalam VLDL dan LDL.
Maret 2026

B. Penggunaan Klinis

Gemfibrozil dan fibrat lainnya digunakan untuk mengobati hipertrigliseridemia. Karena obat ini hanya memiliki kemampuan moderat untuk mengurangi kolesterol LDL dan dapat meningkatkan kolesterol LDL pada beberapa pasien, mereka mungkin dikombinasikan dengan obat penurun kolesterol lain untuk pengobatan pasien dengan konsentrasi LDL dan VLDL yang tinggi. Karena penambahan fibrat pada statin intensitas tinggi tidak memberikan pengurangan risiko kardiovaskular lebih lanjut, tetapi meningkatkan risiko toksisitas, kombinasi ini tidak lagi direkomendasikan sebagai pendekatan awal untuk mengobati sebagian besar pasien dengan LDL-C dan trigliserida yang tinggi.
Maret 2026

C. Toksisitas

Mual adalah efek samping yang paling umum dengan semua anggota subkelompok derivatif asam fibrat. Ruam kulit umum terdapat pada gemfibrozil. Beberapa pasien menunjukkan penurunan jumlah darah putih atau hematokrit, dan obat ini dapat memperkuat aksi antikoagulan. Terdapat peningkatan risiko batu empedu kolesterol; obat ini harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan riwayat kolesistitis. Ketika digunakan dalam kombinasi dengan inhibitor reduktase, fibrat secara signifikan meningkatkan risiko miopati.
Maret 2026

TERAPI KOMBINA

Semua pasien dengan hiperlipidemia diobati pertama dengan modifikasi diet, tetapi ini sering tidak cukup dan obat harus ditambahkan. Kombinasi obat sering diperlukan untuk mencapai penurunan maksimum yang mungkin dengan toksisitas minimal dan untuk mencapai efek yang diinginkan pada berbagai lipoprotein (LDL, VLDL, dan HDL). Kombinasi obat tertentu memberikan keuntungan, sementara kombinasi lain menyajikan tantangan tertentu. Karena resin mengganggu penyerapan beberapa inhibitor HMG-CoA reduktase, ini harus diberikan setidaknya 1 jam sebelum atau 4 jam setelah resin. Kombinasi inhibitor reduktase dengan fibrat atau niacin meningkatkan risiko miopati.
Maret 2026

DAFTAR OBAT: Obat untuk Pengobatan Hiperlipidemia

RINGKASAN

Lomitapide adalah inhibitor protein transfer trigliserida mikrosomal (MTP) yang menurunkan sekresi VLDL dan meningkatkan akumulasi LDL. Bempedoic acid adalah prodrug yang menghambat faktor pemicu sintesis kolesterol di atas HMG-CoA reduktase tetapi memiliki efek samping berupa hiperurikemia. Mipomersen adalah oligonukleotida antisense yang menargetkan apoB-100. Evolocumab dan alirocumab adalah antibodi manusia yang menargetkan PCSK9 mengurangi kadar LDL hingga 70%. Evinacumab adalah antibodi monoklonal yang sangat efektif karena mekanisme aksinya tidak bergantung pada fungsi reseptor LDL. Maret 2026