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Inmunodeficiencia Variable Común

• Que es?

El trastorno de inmunodeficiencia comun variable (IDCV) es diverso, tanto en su presentacion clinica como en los tipos de deficiencias. Es un trastorno de inmunodeficiencia humoral primario caracterizado por niveles sericos reducidos de inmunoglobulina G (IgG) e inmunoglobulina A (IgA) o Inmunoglobulina M (IgM), estas alteraciones en la produccion de las inmunoglobulinas se debe a una función defectuosa de las celulas B, a pesar de haber un numero adecuado de estas. Pueden presentarse con manifestaciones clínicas heterogéneas como infecciones recurrentes, enfermedad pulmonar cronica, transtornos autoinmunes, enfermedad gastrointestinal o aumento del riesgo de malignidad.

Es el trastorno de inmunodeficiencia primaria sintomática más frecuente en todo el mundo. Más que una enfermedad, es una colección de síndromes de hipogammaglobulinemia resultantes de varios defectos genéticos (casi todos ellos son defectos moleculares específicos con una causa aún desconocida) denominada “variable” debido a su manifestación clínicas heterogéneas. CVID afecta aprox a 1 de 25000 personas, con una mayor prevalencia en el norte de Europa. Por lo general, se diagnóstica más después de la pubertad, siendo la mayoría entre los 20 y 45 años de edad. No muestra ninguna predilección por raza o género

• Etiología

La causa principal de CVID sigue siendo a pesar de más de cuatro décadas de investigaciones. Se sabe que puede estar involucrados factores ambientales y genéticos:

• Genéticos
• Aproximadamente el 20% de los pacientes con IDCV tienen un un familiar de primer grado con deficiencia selectiva de IgA
• La influencia de CVID, causa un defecto
• intrínseco de células B (CD19 deficiencia por mutaciones en CD19)
• Intrínseco de células T (ICOS- deficiencia por mutaciones en ICOS)
• Mutaciones en los receptores TNF (TSCI - deficiencia o BAFR - deficiencia por mutaciones en TNFRSF13B y TNFRSF13C respectivamente)
• Otros defectos monogenicos informados incluyen deficiencia de MSHS, CD81 y CD20

No hay un patrón claro y observable de herencia. Se han informado diferentes modos de herencia como las formas autosómica dominante con penetrancia variable, autosómica recesiva y ligadas al cromosoma X

• Epidemiología

CVID afecta aprox a 1 de 25000 personas, con una mayor prevalencia en el norte de Europa. Por lo general, se diagnóstica más después de la pubertad, siendo la mayoría entre los 20 y 45 años de edad. No muestra ninguna predilección por raza o género

• Fisiopatología

La variabilidad clinica de CVID sugiere que múltiples defectos inmunorreguladores pueden resultar en la vía final común de hipogammaglobulinemia

Existen informes de numerosas anomalias dels sistema inmunitario, la más común  es la formación defectuosa de anticuerpos. Cómo consecuencia, las respuestas linfociticas humorales y mediadas por células se ven afectadas, y algunos pacientes pueden tener un defecto en la capacidad de las células T para ayudar a las células B y/o en la respuesta de las células B a la ayuda de las células T

• Anomalías en las células B: el número de células B es normal en la mayoría de los pacientes,pero muchos de ellos tienen porcentajes reducidos de las células B de memoria con cambios de isotipo capaces de producir isótopos de inmunoglobulina que son criticos para la recuperacion de la respuesta de anticuerpos. Las anomalias que parecen ocurrir en la medula osea incluyen el reordenamiento aberrante del gen, la disminucion de los reemplazos del gen V, la reduccion de la diversidad del repertorio de celulas B virgenes, la hipermitacion somatica alterada y la expansion anormal de clones de celulas B no mutadas.

• Señalizacion del receptor tipo toll: La maduracion de las celulas B es defectuosa y la accion de los receptores tipo toll 7 y 9 (TLR7 y TLR9) se ve afectada debido a un mecanismo aun desconocido. La señalizacion defectuosa de TLR7 y TLR9 en las las celulas B y las celulas dendriticas plasmatoides, junto con la deficiencia de IFN-a, altera las funciones de las celulas B y evita el aumento de la inmuidad humoral mediada por TLR in vivo. La union ARN viral a TLR7 o del ADN bacteriano a TLR9 conduce a la activacion de las celulas B, la secrecion de citoquinas, la proliferacion y la supervivencia; en CVID, la perdida de estas funciones de estimulo pueden contribuir a los defectos de celulas B mencionados

• Celulas B de memoria: Determinar el numero de células B de memoria con cambio de isotipo es de sumo interés porque proporciona informacion sobre la inmadurez de la celula B, se relacion con la cantidad de celulas plasmaticas en la medula osea y brinda informacion sobre los posibles resultados clinicos. Varios estudios intentaron clasificar a los pacientes con CVID segun el numero de celulas B de memoria con cambio de isotipo

• Los pacientes que cambiaron celulas B de memoria CD27 +IgM-IgD tuvieron una mayor prevalencia de esplenomegalia y citopenias autoinmunes. Esto propuso una nueva clasificacion rapida y confiable para pacientes con CVID con cuantificacion de citometria de flujo de memoria con cambio de clase y celulas inmaduras

• Ciertos transtornos fueron mas prevalentes en pacientes con el recuento bajo de celulas B de memoria (esplenomegalia, proliferacion linfoide, enfermedad granulomatosa)

• Los niveles mas bajos de celulas B de memoria IgM se asociaron con enfermedad pulmonar cronica (bronquiectesia)

• Disminucion del recuento de celulas CD4 o aumento del celulas CD8, alterando la relacion CD4/CD8. Aumento de los niveles de CD26 y CD30 (estos ultimos asociados a esplenomegalia y maalignidad)

• La menor capacidad de las celulas dendriticas para secretar IL-12

• Una gota de celulas plasmaticas en el trato gastrointestinas y la medula osea

• Historia y físico

Se han delineado cinco fenotipos clínicos para CVID. Alrededor del 80% de sus pacienres tenían solo uno de estos fenotipos, y el 12,6% tenia criteios para dos

• Sin complicaciones (los pacientes suelen sufrir solo infecciones)
• Autoinmunidad
• Infiltracion linfocitica policlonal (esto incluye neumonitis intersticial linfoide, granulomas inexplicables, hepatomegalia y/o esplenomegalia y linfadenopatia)
• Enteropatia (infiltracion comprobada por bipsia en lamina propia y mucosa interepitelial co atrofia de las vellocidades)
• Malignidad linfoide

Cualquier paciente diagnosticado con IDCV se debe considerar dos complicaciones al evaluar la presentacion clinica: infecciosa y no infecciosa

Los pacientes pueden sufrir las siguientes manifestaciones clinicas al inicio de la enfermedad a lo largo de su vida

• Infecciones: Orfanismos comunes como Haemophilus influenzae, streptococcus, Maraxella catarrhalis y Straphylococcus aureus; y organismos poco comunes como Pheumocytis jirovecii y Mycoplasma pneumoniae

• Infecciones sinopulmonares que pueden ser recurrentes y resultar en bronquiestasias: neumonia, bronquitism sinusitis

• Otitis

• Conjuntivitis

• Artritis septica

• Meningitis Bacterial

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Glosario

• Manifestaciones clínicas Heterogéneas: Las enfermedades raras son un grupo de enfermedades heterogéneas con un pronóstico muy variable que, normalmente, implican peligro de muerte o de discapacidad crónica. Su principal característica común es la baja prevalencia (proporción de la población que tiene una enfermedad en un momento específico en el tiempo).

• hipogammaglobulinemia: Trastorno en el que la concentración de inmunoglobulinas (anticuerpos) en la sangre es baja y el riesgo de infección es alto.

• Etiología: Parte de la medicina que estudia el origen o las causas de las enfermedades.

• Epidemiología: Parte de la medicina que estudia el desarrollo epidémico y la incidencia de las enfermedades infecciosas en la población.

• Isótopos: En inmunología, el isotipo de inmunoglobulina (Ig) está codificado por los segmentos de región constante del gen de la inmunoglobulina que forman la porción Fc (fragmento cristalizable) de un anticuerpo y la porción inferior del fragmento de unión a antígeno (Fab). La expresión de un isotipo específico determina la función de un anticuerpo a través de la unión específica a los distintos receptores Fc en diferentes células efectoras inmunes. La expresión de isotipos refleja la etapa de maduración de una célula B.

Clase y subclases de anticuerpos (isotipos), existen 5 clases diferentes de anticuerpos en base al tipo de cadena pesada: IgG, IgM, IgA, IgE e IgD. Depende de los dominios constantes tanto de la cadena pesada como de la cadena ligera. Tambien recibem el nombre de clases y subclases

	Isotipo
Cadena Pesada (dominios constantes)	Cadena Ligera (dominios constantes)

Funciones: Neutralizacion, opsonizacion , activacion via complemento via clasica, citotoxidad celular dependiente de Ab

• Inmunoglobulinas

• la hipermutación somática alterada: Diversificación de los genes de los anticuerpos, un proceso conocido como hipermutación somática

Preguntas

• Como pueden identificar la cantidad de celulas de memoria B
• Que es cambio de Isotipo