Cytokines Notes

Les cytokines sont des facteurs solubles de communication intercellulaire.
Production :
- Basale : Produites par de nombreuses cellules de l'organisme pour contrôler les phénomènes biologiques (prolifération, différenciation, apoptose).
- Accrue : Produites en grande quantité par des cellules activées suite à une agression ou un stress.
Rôles :
- Physiologique : Contrôle des processus biologiques comme la prolifération, la différenciation et l'apoptose.
- Pathologique : Médiateurs des réactions inflammatoires et immunitaires, et impliquées dans les cancers. C'est pourquoi certaines biothérapies les ciblent.

Action sur le système immunitaire.
Action sur l'hématopoïèse.
Action sur la réponse inflammatoire (IL6, IL1, TNF), produites par les macrophages, et déclenchent la fièvre et l'augmentation de la perméabilité vasculaire.

Glycoprotéines de PM > $10 000$ D.
Synthèse de novo en réponse à une activation spécifique (Ag) ou non spécifique (mitogène).
Demi-vie courte.
La production ne nécessite pas nécessairement une réponse proliférative (synthèse d'ARN requise, mais pas d'ADN).
La production d'une cytokine peut être modulée (positivement ou négativement) par divers facteurs et d'autres cytokines.

Cellule productrice :
- Un facteur peut être produit par différents types cellulaires.
- Une cellule donnée peut produire plusieurs cytokines différentes.
Cellule cible :
- Pléiotropie : Une cytokine est produite par différents types cellulaires et agit sur différents types cellulaires.
- Redondance : Plusieurs cytokines ont des effets similaires.
- Synergie : Potentialisation de l’effet d’une cytokine.
- Antagonisme : Inhibition de l’effet d’une cytokine.

Pléiotropie : IL-4
- Cellule TH activée agit sur différents types cellulaires (Cellule B, Thymocyte, Mastocyte) avec différents effets (Proliferation, Activation, Differentiation).
Redondance : IL-2, IL-4, IL-5
- Cellule TH activée agit via differentes cytokines sur les cellules B pour Proliferation.
Synergie : IL-4 + IL-5
- Cellule TH activée agit avec IL-4 et IL-5 en synergie pour induire la commutation de classe vers IgE sur les cellules B.
Antagonisme : IL-4 et IFN-y
- Cellule TH activée, ou IFN-y empeche la commutation de classe vers IgE induite par IL-4 sur les cellules B.

Les récepteurs (Rc) aux cytokines appartiennent à diverses familles selon leur conformation:
- Rc de type I : Rc des hématopoïétines
- Rc de type II : Rc des IFN
- Rc de type III : Rc du TNF
- Rc apparentées à la superfamille des Ig
- Rc des chimiokines
- Autres (ex : famille Th17)
Mécanisme d'action :
- Fixation sur un récepteur membranaire.
- Mise en action de seconds messagers intracellulaires.
- Induction d’une séquence d’événements biochimiques aboutissant à l’effet spécifique de la cytokine.

Petites protéines solubles (8-14 kDa).
Cytokines chimiotactiques qui contrôlent la migration et le positionnement des cellules immunitaires.
Rôle principal : activation cellulaire et stimulation de la migration des leucocytes.
Interagissent avec des récepteurs couplés aux protéines G (GPCRs).
Impliquées dans la régulation de processus biologiques (apoptose, prolifération, angiogenèse, hématopoïèse, organogenèse).
Maintiennent l’homéostasie du compartiment lymphocytaire et coordonnent le fonctionnement du système immunitaire.
Médiateurs de l'inflammation qui recrutent des cellules immunocompétentes selon un gradient chimiotactique.
Familles de chimiokines :
- CXC-chimiokines : Chef de file est l'IL-8, produite par les monocytes/macrophages.
- CC-chimiokines : Attractives pour de nombreuses cellules, sauf les polynucléaires.

IL-1 : Cytokine pro-inflammatoire impliquée dans la synthèse de prostaglandine (fièvre) et active la synthèse de molécules de la phase aiguë de l’inflammation dans le foie.
IL-4 : Produite par la cellule NKT, permet la différenciation des lymphocytes T-CD4 en lymphocytes T auxiliaire 2 (LTH2) et aide à la différenciation des LB en plasmocytes.
IL-6 : Cytokine pro-inflammatoire qui active la synthèse de molécules de la phase aiguë de l’inflammation dans le foie lors d’une infection.
IL-7 : Indispensable à la maturation des lymphocytes B (sécrétée par la moelle osseuse).
IL-10 : Cytokine anti-inflammatoire qui régule la réaction inflammatoire.
IL-13 : Produite par la cellule NKT.
IL-18 : Cytokine pro-inflammatoire qui module l’activation des lymphocytes T et permet la différenciation des lymphocytes T-CD4 en lymphocytes T auxiliaire 1 (LTH1).
IL-23 : Permet la différenciation des lymphocytes T-CD4 en lymphocytes T auxiliaire 17 (LTH17).
IL-12 : Cytokine pro-inflammatoire qui module l’activation des lymphocytes T et permet la différenciation des lymphocytes T-CD4 en lymphocytes T auxiliaire 1 (LTH1).

La plus importante des cytokines pro-inflammatoires.
Actions :
- Induit la synthèse de molécules de la phase aiguë de l’inflammation dans le foie.
- Induit la synthèse de protéines membranaires dans l’endothélium vasculaire, essentielles pour la diapédèse des cellules immunitaires.
Rôle de TNF-a dans les maladies induites par le TNF-α :
- Les macrophages, les neutrophiles et les cellules T sécrètent du TNF-α.
- Le TNF-a favorise l'activation et l'accumulation des cellules inflammatoires, induit la production de facteurs inflammatoires, forme un environnement inflammatoire local et conduit à la prolifération et à la destruction des tissus.

Cytokines induites suite à une infection virale, bactérienne, parasitaire ou à la présence de cellules tumorales (en réponse à un acide nucléique étranger).
Actions principales :
- Interférer avec la réplication virale.
- Action antibactérienne, antiproliférative et d’activation d’autres cellules immunitaires (cellules NK, macrophages, lymphocytes).
Interferon et Virus :
- Signale aux cellules voisines non infectées de détruire l'ARN et de réduire la synthèse des protéines.
- Signale aux cellules infectées voisines de subir l'apoptose.
- Active les cellules immunitaires.