Bio Mol 02/04

Estrutura e função do dedo zinc DNHA binding domain

Recetor no núcleo de algumas células, onde se ligam as hormonas masculinas (testosterona e diidrotestosterona). - cromossoma X?

fator de transcrição nuclear ativado por hormônios androgênicos, como a testosterona e a dihidrotestosterona (DHT). Ele pertence à família dos receptores nucleares de hormônios esteroides e desempenha um papel fundamental na regulação da expressão gênica relacionada ao desenvolvimento e manutenção das características sexuais masculinas, além de funções em outros tecidos.

O domínio de ligação ao DNA (DBD) do AR é um motivo (um motivo é uma sequência recorrente e conservada de aminoácidos (em proteínas) ou nucleotídeos (em DNA/RNA) que desempenha uma função específica.) de dedo de zinco (zinc finger), o que permite sua interação com sequências específicas de DNA conhecidas como elementos de resposta a andrógenos (AREs, Androgen Response Elements).

Função do DBD no AR

1. Reconhecimento Específico do DNA: O DBD se liga a sequências palindrômicas ou repetitivas dos AREs presentes em promotores e intensificadores de genes-alvo.

2. Dimerização: Para ativar a transcrição, o AR se dimeriza (forma um dímero) sobre os AREs, facilitando o recrutamento de coativadores e da RNA polimerase II.

3. Regulação da Expressão Gênica: Após a ligação ao DNA, o AR ativa ou reprime genes envolvidos em processos como crescimento muscular, desenvolvimento sexual e metabolismo. - regula a transcrição de genes que contem o ARE

4. Vai para o nucleo depois de ligar com o DHT.

Os finger zinc interagem com coreguladores como a proteina RAS-responsive elemnt binding protein (RREB1)

O DBD do AR é um alvo de estudo para terapias hormonais, especialmente em doenças como o cancro de próstata e distúrbios hormonais.

Estrutura do DBD no AR

• Contém dois motivos de dedo de zinco altamente conservados.

• O primeiro dedo de zinco é essencial para a ligação ao DNA e interage diretamente com os elementos de resposta a andrógenos (AREs).

• O segundo dedo de zinco está envolvido na dimerização do receptor, permitindo que duas cópias do AR se unam para regular a expressão gênica.

• Cada dedo de zinco é estabilizado por quatro resíduos de cisteína que coordenam um íon de zinco (Zn²⁺).

• A estrutura permite que o AR se ligue ao sulco maior do DNA de forma específica.

• A região de ligação ao DNA está entre os exons 2 e 3 do gene do AR.

2. Sequência de Ligação ao DNA (ARE)

• O AR reconhece uma sequência específica de DNA chamada Androgen Response Element (ARE), que geralmente tem o padrão 5’-AGAACAnnnTGTTCT-3’.

• Essa sequência é simétrica e palindrômica, permitindo que dois monômeros do AR se liguem ao DNA de maneira estável.

🏋 3. Papel Fundamental no Crescimento Muscular

• A ativação do AR por testosterona ou DHT aumenta a transcrição de genes envolvidos na síntese de proteínas musculares, como a miostatina e IGF-1.

• Isso explica por que esteróides anabolizantes aumentam a massa muscular: eles intensificam a atividade do AR!

🦸 4. O AR Tem "Superpoderes" na Próstata e Câncer

• Em células normais, o AR regula funções essenciais da próstata.

• No câncer de próstata, mutações no AR podem torná-lo hipersensível ou até ativado por outros hormônios (como estrógenos!), levando à progressão da doença.

• Algumas variantes mutantes do AR podem ser ativadas sem hormônio, tornando os tratamentos antiandrogênicos ineficazes.

🧪 5. Uso do AR em Terapias Genéticas

• Cientistas estudam a possibilidade de usar o domínio DBD do AR para engenharia genética, criando proteínas de fusão que controlam genes específicos apenas na presença de andrógenos.

• Isso pode ser útil para terapias contra distúrbios hormonais e até para aplicações em biotecnologia.

REF

Livros de Referência:

• Alberts, B. et al. Molecular Biology of the Cell (6ª edição).

• Lodish, H. et al. Molecular Cell Biology (8ª edição).

• Lehninger, A. et al. Principles of Biochemistry (7ª edição).

📄 Artigos Científicos e Revisões:

• Mangelsdorf, D.J. et al. (1995). The nuclear receptor superfamily: the second decade. Cell 83(6), 835-839.

• Jenster, G. (1999). The role of the androgen receptor in the development and progression of prostate cancer. Seminars in Oncology 26(4), 407-421.

🔬 Recursos Online Confiáveis:

• NCBI (National Center for Biotechnology Information)

• UniProt (para estrutura e função do AR)

• PDB (Protein Data Bank) para estruturas cristalográficas

OI