Chapitre_2_-_Proprietes_structurelles_et_fonctionnelles_du_CMH__1_

CMH : Complexe Majeur d'Histocompatibilité

• Découvert comme domaine génétique clé pour l'analyse de l'expression des gènes immunologiques.
• Rôle majeur dans la greffe et importance immunologique.
• Dialogue avec les lymphocytes T (via CMH I et II) et lymphocytes B (via BCR).

Présentation des Antigènes

• CMH de classe I
  • Présente des peptides antigéniques à l'intérieur des cellules, notamment viraux.
  • Interagit avec les lymphocytes T cytotoxiques (TCD8) pour éliminer les cellules infectées.
  • Expression ubiquitaire.
• CMH de classe II
  • Restreint aux cellules immunitaires (cellules présentatrices d'antigènes, lymphocytes B, macrophages, cellules dendritiques).
  • Présente des peptides issus de l'environnement extracellulaire (phagocytose).
  • Interagit avec les lymphocytes TCD4 helper.
• Lymphocytes T reconnaissent le complexe CMH-peptide, tandis que les lymphocytes B reconnaissent directement l'antigène.
• TCD4 reconnaît CMH II, TCD8 reconnaît CMH I.

Molécules HLA

• HLA de classe 1
  • Composée d'une chaîne α lourde et de la β-2 microglobuline (stabilise la chaîne α).
  • Domaines α1 et α2 forment une niche à peptide.
  • Domaine α3 a une structure de type immunoglobuline.
• HLA de classe 2
  • Formée de deux protéines : une chaîne α et une chaîne β.
  • Domaines α1, α2, β1 et β2.
  • CMH II présente aux lymphocytes TCD4+.
• CMH I : un gène unique code pour une protéine.
• CMH II : deux gènes (α et β) nécessaires.

Génétique du CMH

• Benacerraf, Dausset, Snell : Prix Nobel en 1980 pour leurs travaux sur les structures régulant la réponse immunitaire.
• CMH I : 3 régions (HLA A, B, C).
• CMH II : 3 régions (HLA DP, DQ, DR), avec 12 gènes (α et β pour chaque région).
• Chaîne alpha du CMH I est polymorphe, β-2 microglobuline non polymorphe.
• α1 et α2 sont plus polymorphes pour permettre la diversité antigénique.
• β2 interagit avec le corécepteur CD4.
• CMH I : peptides de 8 à 10 acides aminés.
• CMH II : peptides plus longs.

Polymorphisme et Système Immunitaire

• Variabilité des gènes du CMH essentielle pour la réponse immunitaire.
• Augmente la probabilité de présenter différents peptides.
• Une molécule de CMH présente 1000 à 10 000 peptides différents.
• Résidus d'ancrage importants pour la fixation des peptides.

Expression Cellulaire des Molécules HLA

• CMH I
  • Visible par lymphocytes TCD8 en cas d'infection ou transformation tumorale.
  • Promoteur ubiquitaire (sauf globules rouges et muscle squelettique au repos).
• CMH II
  • Restreint aux cellules présentatrices d'antigènes (CPA).
  • Facteur de transcription particulier : Ct2a.
• CMH I présente antigènes TCD8 (endogènes, voie cytosolique).
• CMH II présente antigènes TCD4 (exogènes, voie endocytique).

Génétique du CMH : Propriétés Fonctionnelles

• Gènes du CMH sur le chromosome 6 (bras court).
• Transmis en bloc (haplotype) : conséquence pour la compatibilité des greffes.

Système CMH

• Multigénique, multi-allélique, expression codominante, transmis en bloc.
• Multigénique : plusieurs gènes codant pour les molécules.
• Multi-allélique : nombreux allèles différents pour chaque gène.

Chiffres Importants

• Lymphocyte CD4 exposé à environ 1000 molécules.
• CMH I : 100 milles à 1 million d'exemplaires protéiques par cellule.
• CMH II : 1 million d'exemplaires protéiques par cellule.

Haplotype et Expression Codominante

• Notion de proximité des gènes CMH I et II.
• Taux de recombinaison faible (0.5%).
• Intérêt pour la détermination de l'histocompatibilité lors des greffes.
• Expression codominante : tous les gènes s'expriment simultanément.

Facteur Génétique et Prédisposition Génétique

• Maladie monogénique
  • Un seul gène muté (rare).
• Maladie multigénique
  • Plusieurs gènes impliqués.
  • Facteurs environnementaux (polluants, tabac, alcool, infections).
• Allèles du CMH : facteurs de susceptibilité pour certaines pathologies.
• HLA B27 : risque de spondylarthrite ankylosante.
• Calcul du risque relatif basé sur la fréquence des gènes chez les patients atteints.