Drug Interactions

Drug Interactions

Sasaran Belajar

• Setelah mengikuti kuliah ini mahasiswa mampu:

  • Menjelaskan definisi interaksi obat, penyebab dan akibatnya.

  • Menjelaskan tipe-tipe interaksi obat.

  • Menjelaskan mekanisme terjadinya interaksi obat secara farmakokinetik dan farmakodinamik.

  • Memahami pencegahan interaksi obat yang merugikan.

Definisi Interaksi Obat

• Interaksi obat terjadi ketika efek suatu obat berubah karena adanya obat lain, obat herbal, makanan, minuman, atau bahan kimia lingkungan.

  • Object Drug: Obat yang efeknya diubah oleh obat lain.

  • Precipitant Drug: Obat yang mempengaruhi atau mengubah efek obat lain.

Konsekuensi Interaksi Obat

• Interaksi obat dapat menyebabkan efek yang tidak diinginkan atau mengurangi efek terapeutik.

• Polifarmasi pada pasien lanjut usia meningkatkan risiko interaksi obat secara signifikan.

Tipe Interaksi Obat

• Interaksi obat bisa bermanfaat atau berbahaya.

  • Interaksi yang berbahaya menyebabkan 10-20% reaksi obat yang merugikan dan memerlukan rawat inap, dan seringkali dapat dihindari.

• Pasien lanjut usia lebih rentan karena:

  • Usia yang meningkat

  • Jumlah obat yang diresepkan

  • Frekuensi potensi interaksi obat

Penyebab Efek Obat yang Tidak Diinginkan dan Interaksi

• Pemilihan obat yang salah

• Tidak memperhitungkan fungsi ginjal

• Dosis yang salah

• Rute pemberian yang salah

• Kesalahan dalam penggunaan obat

• Kesalahan transmisi

Tingkat Keseriusan dan Keparahan Interaksi Obat

• Kematian

• Mengancam jiwa

• Memerlukan rawat inap (awal atau diperpanjang)

• Disabilitas: perubahan signifikan, persisten, atau permanen, gangguan, kerusakan atau disrupsi dalam fungsi/struktur tubuh pasien, aktivitas fisik, atau kualitas hidup.

• Anomaly kongenital

• Memerlukan intervensi untuk mencegah gangguan atau kerusakan permanen

Tipe-Tipe Interaksi Obat

• Behavioral: perubahan kepatuhan pasien

• Pharmaceutic: terjadi di luar tubuh

• Pharmacokinetic: perubahan konsentrasi obat

  • Bioavailability: absorpsi atau first-pass metabolism

  • Clearance: metabolism atau ekskresi obat aktif

  • Distribution: transport membran sel ke lokasi aksi

• Pharmacodynamic: perubahan efek obat

  • Mechanism: sinyal molekuler (e.g., receptor)

  • Mode: efek fisiologis

Interaksi Obat Behavioral

• Terjadi ketika suatu obat mengubah perilaku pasien sehingga memengaruhi kepatuhan terhadap obat lain.

• Misalnya, pasien depresi yang mengonsumsi antidepresan mungkin menjadi lebih patuh terhadap pengobatan seiring dengan perbaikan gejala.

Interaksi Obat Farmaseutik

• Terjadi ketika formulasi suatu obat diubah oleh obat lain sebelum diberikan.

• Misalnya, presipitasi natrium tiopenton dan vekuronium dalam set pemberian intravena.

Tindakan Pencegahan untuk Menghindari Interaksi Obat Farmaseutik

• Jangan memberikan suntikan campuran kecuali yakin tidak ada interaksi antar obat.

• Perhatikan petunjuk pemberian obat (manufacture leaflet) untuk melihat peringatan-peringatan pencampuran dan cara pemakaian obat.

• Sebelum memakai larutan obat infus, IV, IM, perhatikan bahwa tidak ada perubahan warna, kekeruhan, atau presipitasi dari larutan.

• Botol infus harus selalu diberi label tentang jenis larutan, obat-obat yang sudah dimasukkan, termasuk dosis dan waktunya

• Jika harus memberi per infus dua macam obat, berikan lewat 2 jalur infus, kecuali bila yakin tak ada interaksi

• Jangan ragu-ragu konsul apoteker rumah sakit

Interaksi Obat Farmakokinetik

• Terjadi ketika suatu obat mengubah konsentrasi sistemik obat lain, mengubah 'seberapa banyak' dan 'berapa lama' obat tersebut berada di lokasi aksi.

• Interaksi farmakokinetik memengaruhi proses absorpsi, distribusi, metabolisme, dan ekskresi obat (ADME interactions).

Interaksi pada Proses Absorpsi Obat

• Sebagian besar obat diberikan secara oral untuk absorpsi melalui membran mukosa saluran pencernaan.

• Mayoritas interaksi yang terjadi di dalam usus mengurangi absorpsi.

• Perbedaan penting:

  • Penurunan laju absorpsi

  • Perubahan jumlah total yang diabsorpsi

• Obat yang diberikan jangka panjang, dalam dosis multipel (misalnya, antikoagulan oral), laju absorpsi biasanya tidak penting.

• Obat yang diberikan sebagai dosis tunggal dan harus diabsorpsi dengan cepat (misalnya, hypnotics atau analgesics), penurunan laju absorpsi dapat mengakibatkan kegagalan mencapai efek yang memadai.

Pengaruh Perubahan pH Gastrointestinal

• Passage obat melalui membran mukosa dengan difusi pasif sederhana bergantung pada sejauh mana mereka ada dalam bentuk yang tidak terionisasi dan larut dalam lipid.

• Absorpsi dipengaruhi oleh:

  • $pKa$ obat

  • Kelarutan lipidnya

  • pH isi usus

• Absorpsi asam salisilat oleh lambung lebih besar pada pH rendah daripada pada pH tinggi.

• Perubahan pH lambung yang disebabkan oleh obat-obatan seperti antagonis reseptor H2 memengaruhi absorpsi.

• Peningkatan pH karena 'proton pump inhibitors', 'H2-receptor antagonists' dapat mengurangi absorpsi ketoconazole secara signifikan.

Adsorpsi, Chelation dan Mekanisme Kompleks Lainnya

• Activated charcoal bertindak sebagai adsorben dalam usus untuk mengobati overdosis obat atau menghilangkan bahan beracun lainnya dan dapat memengaruhi absorpsi obat yang diberikan dalam dosis terapeutik.

• Antasida dapat mengadsorpsi sejumlah besar obat.

• Antibakteri tetrasiklin dapat chelate dengan sejumlah ion logam divalen dan trivalen, seperti kalsium, aluminium, bismuth dan besi, membentuk kompleks yang kurang diabsorpsi dan memiliki efek antibakteri yang berkurang.

• Ion logam ini ditemukan dalam produk susu dan antasida.

• Memisahkan dosis dengan 2 hingga 3 jam dapat mengurangi efek interaksi jenis ini.

• Penurunan bioavailability penicillamine yang disebabkan oleh beberapa antasida disebabkan oleh chelation, meskipun adsorpsi mungkin berperan.

• Colestyramine, resin penukar anionik yang mengikat asam empedu dan metabolit kolesterol dalam usus, mengikat sejumlah besar obat (misalnya, digoxin, warfarin, levothyroxine) dan mengurangi absorpsi mereka.

Perubahan Motilitas Gastrointestinal

• Sebagian besar obat diabsorpsi di bagian atas usus kecil.

• Obat yang mengubah laju pengosongan lambung dapat memengaruhi absorpsi.

• Propantheline, misalnya, menunda pengosongan lambung dan mengurangi absorpsi paracetamol (acetaminophen). Metoclopramide memiliki efek sebaliknya. Total obat yang diabsorpsi tetap tidak berubah.

• Propantheline juga meningkatkan absorpsi hydrochlorothiazide.

Induksi atau Inhibisi Protein Pengangkut Obat

• Bioavailability oral beberapa obat dibatasi oleh aksi protein pengangkut obat, yang mengeluarkan obat yang telah berdifusi melintasi lapisan usus kembali ke dalam usus.

• Saat ini, pengangkut obat yang paling dikenal adalah P-glikoprotein.

• Digoxin adalah substrat P-glikoprotein, dan obat yang menginduksi protein ini, seperti rifampicin, dapat mengurangi bioavailability digoxin.

• Neomycin menyebabkan sindrom malabsorpsi yang mirip dengan yang terlihat pada sprue non-tropis.

• Efeknya adalah mengganggu absorpsi sejumlah obat termasuk 'digoxin', dan 'methotrexate'.

Interaksi Pada Proses Absorbsi

Interaksi pada Distribusi Obat

Interaksi Pengikatan Protein

• Beberapa obat larut total dalam air plasma, tetapi banyak lainnya diangkut dengan sebagian molekul dalam larutan dan sisanya terikat pada protein plasma, terutama albumin.

• Sejauh mana pengikatan ini sangat bervariasi, tetapi beberapa obat sangat terikat.

• Misalnya, dicoumarol hanya memiliki empat dari setiap 1000 molekul yang tidak terikat pada konsentrasi serum 0.5 mg%.

• Pengikatan obat ke protein plasma bersifat reversibel.

• Hanya molekul yang tidak terikat yang tetap bebas dan aktif secara farmakologis, sementara yang terikat membentuk reservoir yang bersirkulasi tetapi tidak aktif secara farmakologis, yang, dalam kasus obat dengan rasio ekstraksi rendah, untuk sementara dilindungi dari metabolisme dan ekskresi.

• Ketika molekul bebas dimetabolisme, beberapa molekul terikat menjadi tidak terikat dan masuk ke dalam larutan untuk mengerahkan aksi farmakologis normal mereka, sebelum mereka, pada gilirannya, dimetabolisme dan diekskresikan.

Induksi atau Inhibisi Protein Transport Obat

• Semakin diakui bahwa distribusi obat ke dalam otak, dan beberapa organ lain seperti testis, dibatasi oleh aksi protein pengangkut obat seperti P-glikoprotein.

• Protein-protein ini secara aktif mengangkut obat keluar dari sel ketika mereka telah berdifusi secara pasif.

• Obat yang merupakan inhibitor transporter ini dapat meningkatkan pengambilan substrat obat ke dalam otak, yang dapat meningkatkan efek samping CNS, atau bermanfaat.

Interaksi Pada Proses Distribusi

Metabolism Obat (Biotransformasi) Interaksi

• Meskipun beberapa obat dibersihkan dari tubuh hanya dengan diekskresikan tidak berubah dalam urin, sebagian besar diubah secara kimiawi di dalam tubuh menjadi senyawa yang kurang larut dalam lipid, yang lebih mudah diekskresikan oleh ginjal.

• Jika tidak, banyak obat akan bertahan di dalam tubuh dan terus memberikan efeknya untuk waktu yang lama.

• Perubahan kimiawi ini disebut 'metabolisme', 'biotransformasi', 'degradasi biokimiawi' atau kadang-kadang 'detoksifikasi'.

• Beberapa metabolisme obat berlangsung di serum, ginjal, kulit dan usus.

• Proporsi terbesar dilakukan oleh enzim yang ditemukan di membran retikulum endoplasma sel hati.

• Enzim metabolisme hati sering disebut sebagai 'enzim mikrosomal hati'.

• Obat dimetabolisme oleh dua jenis reaksi utama.

  • Reaksi fase I (melibatkan oksidasi, reduksi atau hidrolisis) mengubah obat menjadi senyawa yang lebih polar,

  • Reaksi fase II melibatkan penggabungan obat dengan beberapa zat lain (misalnya, asam glucuronic, yang dikenal sebagai glucuronidation) untuk membuat senyawa yang biasanya tidak aktif.

• Mayoritas reaksi oksidasi fase I dilakukan oleh enzim yang mengandung heme cytochrome P450.

• Sitokrom P450 bukanlah entitas tunggal, tetapi sebenarnya adalah keluarga besar isoenzim terkait, sekitar 30 di antaranya telah ditemukan di jaringan hati manusia.

• Isoenzim yang paling penting adalah: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 dan CYP3A4.

• Enzim lain yang terlibat dalam metabolisme fase I termasuk monoamine oxidases dan epoxide hydrolases. Kurang dikenal tentang enzim yang bertanggung jawab untuk reaksi konjugasi fase II.

  • UDP-glucuronyltransferases (UGT)

  • Ethyltransferases

  • N-acetyltransferases (NAT)

Perubahan pada First-Pass Metabolism

• Setelah absorpsi di usus, sirkulasi portal membawa obat langsung ke hati sebelum mereka didistribusikan oleh aliran darah di sekitar seluruh tubuh.

• Sejumlah obat yang sangat larut dalam lipid mengalami biotransformasi substansial selama first-pass ini melalui dinding usus dan hati dan ada beberapa bukti bahwa beberapa obat dapat memiliki efek yang nyata pada sejauh mana first pass metabolisme dengan mengubah aliran darah melalui hati.

Induksi Enzim

• Barbiturat meningkatkan aktivitas enzim mikrosomal dan meningkatkan tingkat metabolisme dan ekskresi (auto-induksi).

• Fenomena stimulasi enzim atau 'induksi' ini tidak hanya menjelaskan kebutuhan untuk dosis barbiturat yang meningkat, tetapi jika obat lain yang dimetabolisme oleh rentang enzim yang sama juga ada, metabolisme enzimatiknya juga meningkat dan dosis yang lebih besar diperlukan untuk mempertahankan efek terapeutik yang sama.

• Jalur metabolisme yang paling umum diinduksi adalah oksidasi fase I yang dimediasi oleh isoenzim sitokrom P450.

Inhibisi Enzim

• Lebih umum daripada induksi enzim adalah penghambatan enzim.

• Hal ini mengakibatkan penurunan metabolisme à obat menumpuk di dalam tubuh, efeknya biasanya pada dasarnya sama seperti ketika dosis ditingkatkan.

• Tidak seperti induksi enzim, yang mungkin membutuhkan beberapa hari atau bahkan minggu untuk berkembang sepenuhnya, penghambatan enzim dapat terjadi dalam 2 hingga 3 hari, yang mengakibatkan perkembangan toksisitas yang cepat.

• Jalur metabolisme yang paling umum dihambat adalah oksidasi fase I oleh isoenzim sitokrom P450.

Faktor Genetik dalam Metabolisme Obat

• 'Polimorfisme genetik' à sebagian dari populasi memiliki varian isoenzim dengan aktivitas yang berbeda (biasanya buruk).

• CYP2D6, di mana sebagian kecil dari populasi memiliki varian dengan aktivitas rendah dan digambarkan sebagai metabolisme yang buruk atau lambat (sekitar 5 hingga 10% pada Kaukasia putih, 0 hingga 2% pada orang Asia dan orang kulit hitam).

• Mayoritas yang memiliki isoenzim disebut 'metabolisme cepat atau ekstensif'.

Isoenzim Sitokrom P450 dan Memprediksi Interaksi Obat

• Menarik untuk mengetahui isoenzim tertentu mana yang bertanggung jawab untuk metabolisme obat karena dengan melakukan tes in vitro dengan enzim hati manusia seringkali mungkin untuk menjelaskan mengapa dan bagaimana beberapa obat berinteraksi.

• Misalnya, ciclosporin dimetabolisme oleh CYP3A4, dan kita tahu bahwa rifampicin (rifampin) adalah penginduksi poten dari isoenzim ini, sedangkan ketoconazole menghambat aktivitasnya, sehingga tidak mengherankan bahwa rifampicin mengurangi efek ciclosporin dan ketoconazole meningkatkannya.

• Yang jauh lebih penting daripada secara retrospektif mencari tahu mengapa dua obat berinteraksi, adalah pengetahuan yang diberikan oleh tes in vitro tersebut tentang meramalkan obat lain mana yang mungkin juga berinteraksi.

• Ini dapat mengurangi jumlah studi klinis yang mahal pada subjek dan pasien dan menghindari menunggu sampai interaksi obat penting teramati dalam penggunaan klinis.

• Banyak upaya dilakukan di bidang pengembangan obat ini. Namun, saat ini prediksi semacam itu, seperti perkiraan cuaca, masih merupakan bisnis yang agak untung-untungan karena kita tidak mengetahui semua faktor yang dapat memodifikasi atau mengganggu metabolisme.

• Terlalu sederhana untuk berpikir bahwa kita memiliki semua jawaban hanya karena kita tahu isoenzim hati mana yang berkaitan dengan metabolisme obat tertentu, tetapi ini adalah awal yang sangat baik.

Tabel 2 Inhibitor dan Inducer untuk Isoenzim Sitokrom P450

_bold font indicates very strong inhibitors

Interaksi Pada Proses Metabolisme

Interaksi Pada Proses Metabolisme

Interaksi Ekskresi Obat

• Dengan pengecualian anestesi inhalasi, sebagian besar obat diekskresikan baik dalam empedu atau dalam urin.

• Darah yang memasuki ginjal di sepanjang arteri ginjal à dikirim ke glomeruli tubulus di mana molekul yang cukup kecil untuk melewati pori-pori membran glomerulus (misalnya, air, garam, beberapa obat) disaring ke dalam lumen tubulus.

• Molekul yang lebih besar, seperti protein plasma, dan sel darah ditahan di dalam darah.

• Aliran darah kemudian melewati bagian-bagian ginjal yang tersisa dari tubulus di mana sistem transportasi yang menggunakan energi aktif mampu menghilangkan obat dan metabolitnya dari darah dan mensekresikannya ke dalam filtrat tubular.

• Sel-sel tubulus ginjal juga memiliki sistem transportasi aktif dan pasif untuk reabsorpsi obat.

• Gangguan oleh obat-obatan dengan pH cairan tubulus ginjal, dengan sistem transportasi aktif dan dengan aliran darah ke ginjal dapat mengubah ekskresi obat lain.

Perubahan pH Urin

• Reabsorpsi pasif obat tergantung pada sejauh mana obat ada dalam bentuk yang tidak terionisasi dan larut dalam lipid, yang pada gilirannya tergantung pada $pKa$ obat dan pH urin.

• Hanya bentuk non-terionisasi yang larut dalam lipid dan mampu berdifusi kembali melalui membran lipid sel tubulus.

• Dengan demikian pada nilai pH tinggi (alkaline), obat asam lemah ($pKa$ 3 hingga 7.5) sebagian besar ada sebagai molekul yang terionisasi dan tidak larut dalam lipid, yang tidak dapat berdifusi ke dalam sel tubulus

Perubahan Ekskresi Tubular Ginjal Aktif

• Obat yang menggunakan sistem transportasi aktif yang sama di tubulus ginjal dapat bersaing satu sama lain untuk ekskresi.

• Misalnya, probenecid mengurangi ekskresi penisilin dan obat lain. Dengan meningkatnya pemahaman tentang protein pengangkut obat di ginjal, sekarang diketahui bahwa probenecid menghambat sekresi ginjal dari banyak obat anionik lain oleh pengangkut anion organik (OAT).

Perubahan Aliran Darah Ginjal

• Aliran darah melalui ginjal sebagian dikendalikan oleh produksi prostaglandin vasodilator ginjal.

• Jika sintesis prostaglandin ini dihambat, ekskresi ginjal dari beberapa obat dapat berkurang.

• Interaksi di mana ini adalah mekanisme yang disarankan adalah peningkatan serum lithium yang terlihat dengan beberapa NSAID

Ekskresi Empedu dan Shunt Entero-Hepatik

• Sejumlah obat diekskresikan dalam empedu, baik tidak berubah atau terkonjugasi (misalnya sebagai glucuronide) untuk membuatnya lebih larut dalam air.

• Beberapa konjugat dimetabolisme menjadi senyawa induk oleh flora usus dan kemudian direabsorpsi.

• Proses daur ulang ini memperpanjang masa tinggal obat di dalam tubuh, tetapi jika flora usus berkurang karena adanya antibakteri, obat tidak didaur ulang dan hilang lebih cepat.

• Ini mungkin menjelaskan kegagalan langka kontrasepsi oral yang dapat disebabkan oleh penggunaan bersamaan penisilin atau tetrasiklin,

Pengangkut Obat

• Peningkatan penelitian menunjukkan bahwa banyak protein pengangkut obat (baik dari keluarga ABC dan keluarga SLC, terlibat dalam ekstraksi hepatik dan sekresi obat ke dalam empedu.

• Relevansi banyak dari ini dengan interaksi obat masih belum jelas, tetapi pompa ekspor garam empedu (ABCB11) diketahui dihambat oleh berbagai obat termasuk ciclosporin, glibenclamide, dan bosentan.

• Penghambatan pompa ini dapat meningkatkan risiko kolestasis

Interaksi Pada Proses Ekskresi

Interaksi Obat Farmakodinamik

• Terjadi ketika obat yang berinteraksi memiliki efek aditif, dalam hal ini efek keseluruhannya meningkat, atau efek yang berlawanan, dalam hal ini efek keseluruhannya berkurang atau bahkan 'dibatalkan'.

• Interaksi farmakodinamik adalah interaksi di mana efek suatu obat diubah oleh keberadaan obat lain di lokasi kerjanya.

• Kadang-kadang obat secara langsung bersaing untuk reseptor tertentu (misalnya agonis beta2, seperti salbutamol, dan beta blocker, seperti propranolol) tetapi seringkali reaksinya lebih tidak langsung dan melibatkan gangguan dengan mekanisme fisiologis.

• Interaksi ini jauh lebih sulit untuk diklasifikasikan dengan rapi daripada jenis farmakokinetik.

Interaksi Aditif atau Sinergis

• Jika dua obat yang memiliki efek farmakologis yang sama diberikan bersama-sama, efeknya bisa bersifat aditif.

• Misalnya, alkohol menekan sistem saraf pusat dan, jika diminum dalam jumlah sedang dengan dosis terapeutik normal dari sejumlah besar obat (misalnya anxiolytics, hypnotics, dll.), Dapat menyebabkan kantuk yang berlebihan.

• Efek aditif dapat terjadi baik dengan efek utama obat maupun efek sampingnya, sehingga 'interaksi' aditif dapat terjadi dengan obat antiparkinson antimuskarinik (efek utama) atau butyrophenones (efek samping) yang dapat menyebabkan toksisitas antimuskarinik yang serius

• Kadang-kadang efek aditif hanya bersifat toksik (misalnya ototoxicity aditif, nefrotoksisitas, depresi sumsum tulang, pemanjangan interval QT).

• Adalah umum untuk menggunakan istilah 'aditif', 'sumasi', 'sinergi' atau 'potensiasi' untuk menggambarkan apa yang terjadi jika dua atau lebih obat berperilaku seperti ini.

Interaksi Antagonistik atau Berlawanan

• Berbeda dengan interaksi aditif, ada beberapa pasangan obat dengan aktivitas yang saling berlawanan.

• Misalnya, coumarin dapat memperpanjang waktu pembekuan darah dengan menghambat secara kompetitif efek vitamin K diet. Jika asupan vitamin K ditingkatkan, efek antikoagulan oral dilawan dan waktu protrombin dapat kembali normal, sehingga membatalkan manfaat terapeutik pengobatan antikoagulan

Target Organ yang Sama

• Reseptor yang sama

  • Efek aditif/antagonisme (kompetitif)

  • Misal: efek depresi morfin-nalokson

• Reseptor yang berbeda

  • Potensiasi/antagonisme (nonkompetitif = fisiologis)

  • Misal: Potensiasi adrenalin-teofilin ® ­cAMP ® bronkhodilatasi

Target Organ Berbeda

• Peningkatan efek kardiotoksik digoksin oleh hipokalemi akibat diuretik

Interaksi Pada Reseptor Yang Sama

Interaksi Pada Sistem Fisiologis Yang Sama

Contoh Interaksi Farmakodinamik Aditif dan Antagonistik

Interaksi Obat-Herbal

• Pasar untuk obat-obatan herbal dan suplemen di dunia Barat telah meningkat tajam dalam beberapa tahun terakhir, dan, tidak mengherankan, laporan interaksi dengan obat-obatan 'konvensional' telah muncul.

• Contoh yang paling terkenal dan terdokumentasi adalah interaksi St John's wort (Hypericum perforatum) dengan berbagai obat.

• Juga ada laporan terisolasi tentang interaksi obat herbal lainnya, yang disebabkan oleh berbagai mekanisme, termasuk efek farmakologis aditif.

Interaksi Obat-Makanan

• Sudah mapan bahwa makanan dapat menyebabkan perubahan klinis penting dalam absorpsi obat melalui efek pada motilitas gastrointestinal atau dengan mengikat obat

• Selain itu, diketahui dengan baik bahwa tyramine (hadir dalam beberapa bahan makanan) dapat mencapai konsentrasi toksik pada pasien yang mengonsumsi 'MAOI'. Dengan pertumbuhan dalam pemahaman mekanisme metabolisme obat, semakin diakui bahwa beberapa makanan dapat mengubah metabolisme obat.

• Saat ini, jus grapefruit menyebabkan interaksi yang paling relevan secara klinis dari interaksi ini

Sayuran Cruciferous dan Daging yang Dibakar Arang

• Sayuran cruciferous, seperti brussels sprouts, kubis, dan brokoli, mengandung zat yang merupakan induser dari isoenzim sitokrom P450 CYP1A2.

• Bahan kimia yang dibentuk oleh 'membakar' daging juga memiliki sifat-sifat ini.

• Makanan ini tampaknya tidak menyebabkan interaksi obat yang penting secara klinis dengan sendirinya, tetapi konsumsi mereka dapat menambahkan variabel lain untuk studi interaksi obat, sehingga memperumit interpretasi.

• Dalam studi interaksi obat di mana perubahan CYP1A2 adalah mekanisme yang diprediksi, mungkin lebih baik bagi pasien untuk menghindari makanan ini selama penelitian.

Jus Grapefruit

• Secara umum, jus grapefruit menghambat CYP3A4 usus, dan hanya sedikit mempengaruhi CYP3A4 hati.

• Hal ini ditunjukkan oleh fakta bahwa persiapan intravena obat yang dimetabolisme oleh CYP3A4 tidak banyak terpengaruh, sedangkan persiapan oral obat yang sama terpengaruh.

• Interaksi ini menghasilkan peningkatan kadar obat.

• Beberapa obat yang tidak dimetabolisme oleh CYP3A4 menunjukkan penurunan kadar dengan jus grapefruit, seperti 'fexofenadine', Alasan yang mungkin untuk ini adalah bahwa jus grapefruit adalah inhibitor dari beberapa transporter obat, dan mungkin mempengaruhi polipeptida pengangkut anion organik (OATP), meskipun penghambatan P-glikoprotein juga telah disarankan.

• Konstituen aktif jus grapefruit tidak pasti.

• Grapefruit mengandung naringin, yang terdegradasi selama pemrosesan menjadi naringenin, zat yang diketahui menghambat CYP3A4.

• Karena itu, diasumsikan bahwa seluruh grapefruit tidak akan berinteraksi, tetapi jus grapefruit olahan akan melakukannya. Namun, selanjutnya beberapa laporan telah melibatkan seluruh buah.

• Konstituen aktif lain yang mungkin dalam seluruh buah termasuk bergamottin dan dihydroxybergamottin.

Hal-hal yang Harus Diwaspadai

• Obat-obat dengan indeks terapi rendah

• Obat-obat yang efek terapinya sukar dipastikan, misal: antipsikotika

Upaya Untuk Mengurangi Resiko Terjadinya Interaksi Obat

1. Perhatikan pemberian obat, terutama:

   • Object drug: obat dengan indeks terapi sempit (digitalis, OHO, antiaritmia, antikonvulsan, antikoagulan, antidepresan, imunosupresif, sitotoksik)

   • Presipitan drug: obat induktor / inhibitor metabolisme obat-obat dgn ikatan protein plasma yg tinggi

2. Perhatikan karakteristik pasien, apakah berisiko tinggi ? (ggn ginjal/hepar, alkoholisme, usia)

3. Sebaiknya minum obat bersama dengan air putih

4. Perhatikan cara pemakaian obat

Software untuk pengecekan Drug Interactions

• Software checkers untuk drug interactions tersedia secara luas, tapi dengan clinical utility yang terbatas.

Mengurangi Bahaya Interaksi Obat

Pasien bisa mengurangi bahaya interaksi obat dengan:

• Menggunakan personal formulary

• Menggunakan sedikit obat dan mengenalnya dengan baik

• Mengenali obat-obat dengan major perpetrators dari interaksi

• Mengenali indeks terapi obat yang sempit karena rentannya terhadap interaksi

• Mengaplikasikan prinsip farmakologi klinik.

Tabel 1 Contoh Drug Classes yang mengandung narrow therapeutic index (object) drugs

Kriteria Kemungkinan Terjadinya Interaksi Obat

• Highly Predictable

  • Pada semua penderita yang menerima obat kombinasi. Misal: Antasid-tetrasiklin

• Predictable

  • Pada sebagian besar penderita

  • Misal: Simetidin-teofilin ® Metabolisme teofilin ¯

• Not Predictable

  • Hanya pada beberapa penderita

  • Misal: Terfenadin-eritromisin ® metabolisme terfenadin ¯ ® aritmia

• Not Established

  • Data yang ada tidak mencukupi

  • Misal: Siklosporin-aminoglikosida ® Nefrotoksisitas ­

Terimakasih