Apparato Genitale Femminile – Vulva e Vagina: Anatomia, Patologie, Neoplasie

Anatomia della Vulva

• Insieme degli organi genitali esterni femminili; situata sotto il Monte di Venere (cute sovrastante la sinfisi pubica)
• Componenti principali:
  • Grandi labbra (due cuscinetti cutaneo-adiposi facilmente visibili)
  • Rivestimento: epidermide con follicoli piliferi → suscettibile a tutte le dermatosi
  • Piccole labbra (due pieghe mucose al di sotto delle grandi labbra)
  • Rivestimento: epitelio squamoso NON corneificato
  • Vestibolo vulvare → zona compresa tra piccole labbra
  • Orifizio uretrale
  • Orifizio vaginale
  • Clitoride (organo erettile ricco di terminazioni nervose)
  • Ghiandole vestibolari:
  • Ghiandole di Bartolino
    • Ghiandole mucose acinose composte; secrezione lubrificante
    • Drenaggio linfatico: linfonodi inguinali profondi
  • Ghiandole di Skene (parauretrali)
    • Sboccano lateralmente all’orifizio uretrale
    • Emissione di secrezione “a spruzzo” durante l’orgasmo
    • Possibili patologie infiammatorie e neoplastiche
• Drenaggio linfatico vulvare
  • Maggior parte: linfonodi inguinali superficiali
  • Clitoride e ghiandole di Bartolino: linfonodi inguinali profondi + pelvici (triangolo di Scarpa)

Patologie Vulvari: Classificazione Generale

• Patologie infiammatorie
• Lesioni bollose (autoimmuni)
• Lesioni distrofiche (alterazioni trofiche croniche)
• Patologie neoplastiche
  • Benigne
  • Maligne intra-epiteliali (VIN)
  • Maligne invasive (carcinomi, melanomi, sarcomi, Paget)

Patologie Infiammatorie Vulvari

Origine e agenti eziologici

• Infezioni
  • Batteriche (Gram+ / Gram−)
  • Virali
  • Micotiche (opportuniste)
• Eziologia, sintomi: prurito, bruciore, secrezioni, dolore variabile

Vulviti Micotiche

• Frequenza variabile con l’età; tipico agente: Candida spp.
• Diagnosi: laboratorio (strisci cervice-vaginali)
• Presentazione: prurito/bruciore + secrezioni biancastre

Vulviti Batteriche

• Sifilide
  • Lesione iniziale: sifiloma (ulcera indolente circoscritta che guarisce spontaneamente, ma l’infezione persiste)
• Chlamydia trachomatis
  • Linfogranuloma venereo: lesioni multiple con centro necrotico; colliquazione/fistolizzazione linfonodi inguinali → cicatrici/deformità
  • Granuloma inguinale

Vulviti Virali

• Herpes genitalis: vescicole/pustole dolorose che lasciano ulcerazioni essudanti pus
• HPV → Condiloma acuminato
  • Lesione arborescente/peduncolata di piccole dimensioni
  • Istologia: asse stromale + cellule piatte superficialmente coilocitotiche (citoplasma chiarificato, ipercromasia, picnosi)
  • WHO: neoplasia benigna; raramente malignizza
• Mollusco contagioso (Poxvirus)
  • Noduli duri (grandi labbra, talvolta palmo/piede); ipercheratosi + inclusi basofili (corpi di Lipschutz)
  • Contagio: piscine, palestre; terapia antivirali o exeresi

Lesioni Bollose Autoimmuni

• Pemfigo volgare
  • Bolla intraepiteliale sovra-basale di grandi dimensioni
  • Perdita di liquidi e sali; rischio sovrainfezione
  • Autoanticorpi anti-cheratinociti (diagnosi IF diretta)
• Pemfigo bolloso (forme meno gravi rispetto al volgare)

Lesioni Distrofiche Vulvari

• Spettro di chiazze biancastre, ispessimento epiteliale, intenso prurito
• Periodi a rischio: pre-pubertà e post-menopausa (epitelio ormono-dipendente → ipotrofia)

Tumori Benigni Vulvari

• Tumori annessiali: idroadenoma, siringoma (dotti a “virgola”), discheratoma verrucoso
• Tumori melanocitari: lentigo, melanosi vulvare, nevi (giunzionali, intradermici, nevo blu)
  • Lentigo simplex: iperplasia lineare melanociti basali (rapporto $1:1$ con cheratinociti)
  • Nevi: rischio trasformazione in melanoma eccezionale, eccetto nevi grandi/congeniti
• Tumori mesenchimali: angiomi, angiocheratoma (epitelio ipercheratosico + neoangiogenesi)

VIN – Neoplasie Intra-epiteliali Vulvari

• Classificazione OMS 2014 (analoga a CIN):
  • $\text{VIN 1}$ ⇒ basso grado; atipie limitate al 1/3 inferiore
  • $\text{VIN 2–3}$ ⇒ alto grado (CIS quando interessa tutto lo spessore)
• Gestione clinica
  • Basso grado → sorveglianza
  • Alto grado → escissione (rischio infiltrazione precoce)
• Evento molecolare chiave alto grado/carcinoma: mutazione $\text{p53}$
• Sottotipi morfologici VIN-HSIL
  • Basaloide: cellule simili a basali, nuclei piccoli
  • Warty (condilomatoso): papillomatosi, atipie e mitosi aberranti; HPV-correlato (giovani)
  • Differenziato-simplex: donne mature, spesso su lichen sclero-atrofico; cheratinociti apparentemente normali ma mitosi atipiche
• Clinica: prurito/rossore sovrapponibili a lichen; possibile bleeding nelle forme avanzate o cervicali concomitanti
• Comportamento
  • Donne mature: lesione monofocale
  • Giovani/HPV: lesioni plurifocali, “a salto”
• Trattamento chirurgico: resezione con margine ≥$1\,\text{cm}$; intra-operatorio con congelazione margini; recidiva ≈$50\%$
• Nei casi di margini positivi o plurirecidiva → vulvectomia parziale/radicale; laser terapia in selezionate giovani

Carcinoma Squamoso della Vulva

• Rappresenta $80\%$ dei carcinomi vulvari; incidenza $3–5\%$ di tutte le neoplasie genitali femminili
• Età tipica: $70–75$ aa (HPV-negativo) – donne <$40$ aa spesso HPV-positivo
• Fattori di rischio: lichen sclero-atrofico, scarsa igiene, deficit vit A, endocrinopatie
• Presentazione
  • Lesioni uni/plurifocali (grandi labbra > altre sedi)
  • Aspetto: chiazze bianche/eritematose, ulcerazioni, papillomatosi
  • Sintomi tardivi: dolore, sanguinamento (infiltrazione nervosa, perineurale)
• Istologia & grading
  • G1 ben differenziato cheratinizzante: perle cornee abbondanti
  • G2 moderato, G3 scarso, G4 anaplastico: perdita cheratina
• Varianti: basaloide (aggressiva), verrucosa (superficiale, sopravvivenza $95\%$/5 aa), cheratinizzante (85 %), non-cheratinizzante (10–20 %)
• Metastasi linfonodali
  • Presenti all’esordio nel $65\%$; correlazione con dimensioni/durata più che grading
  • Sopravvivenza 5 aa: $90\%$ (linfonodi –), $70\%$ (linfonodi +)

Melanoma Vulvare

• Secondo tumore maligno vulvare (≈$5\%$ dei melanomi femminili)
• Origine spesso da nevi displastici (familiare > sporadico)
• Sedi: soprattutto piccole labbra; lesioni diffuse alla cute limitrofa
• Varianti di crescita
  • Superficiale (radiale “a ombrello”) → prognosi migliore
  • Nodulare (verticale, penetra derma/ipoderma) → prognosi scadente
• Tipologie citologiche: epitelioide, fusata, mista
• Immunoistochimica: $\text{S100}$+, HMB-45+, Melan-A+, vimentina+
• Trattamento avanzato: radio/chemioterapia; chirurgia demolitiva poco utile nei casi diffusi

Malattia di Paget Extra-Mammaria (Vulvare)

• Adenocarcinoma in situ intra-epidermico (≈$1\%$ carcinomi vulvari)
• Clinica: placca/nodulo a margini netti (grandi labbra > regione perianale)
• Istologia: grandi cellule anaplastiche citoplasma ampio eosinofilo
• IHC: citocheratina 7 positiva; differenziale con melanoma (S100, HMB-45)

Tumori Mesenchimali Vulvari Maligni (cenni)

• Leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma embrionale, dermatofibrosarcoma protuberans (CD34+), istiocitoma fibroso maligno, angiosarcoma, sarcoma di Kaposi (↑ HIV/trapianti)

Linfonodo Sentinella nelle Neoplasie Vulvari

• Sopravvivenza dipende da presenza/numero linfonodi metastatici
• >70\% pazienti precedentemente operate con linfadenectomia radicale risultavano linfonodi – → necessità di approccio selettivo
• Concetto: primo linfonodo di drenaggio (inguinale superficiale) riflette lo status dell’intera catena
• Tecnica
  • Iniezione perilesionale di colorante vitale ± tracciante radioattivo ($\gamma$-probe)
  • Ex temporanea + ultrastaging con sezioni seriali ogni $50\,\mu m$ + IHC
  • Micrometastasi: cluster $0.2–2\,\text{mm}$, solitamente sottocapsulari
• Linfonodo + → opzione radioterapia inguinale superficiale per evitare 2° intervento

Anatomia e Fisiologia della Vagina

• Organo impari/mediano di $9\,\text{cm}$ che collega vestibolo vulvare ↔ cervice
• Epitelio squamoso pluristratificato non corneificato, ciclicamente ormono-dipendente
  • Fase estrogenica (ovulatoria/proliferativa)
  • Cellule poligonali grandi, nucleo picnotico piccolo, citoplasma eosinofilo
  • Fase progestinica (maturativa)
  • Cellule superficiali grandi, bordi ripiegati, citoplasma cianofilo ricco di glicogeno
  • Glicogeno → Lactobacillus vaginalis → \text{pH}<4 (protezione)
  • Ovulazione: presenza fisiologica di neutrofili
  • Post-menopausa & pre-pubere: epitelio sottile → suscettibile a traumi/infezioni
• Pap-test utilizza la citologia vaginale per valutare fase ciclo

Anomalie Congenite Vaginali

• Imperforazione imene → ristagno mestruale, rischio endometriosi
• Agenesia vaginale (difetto fusione dotti di Müller) + malformazioni genito-urinarie
• Cisti congenite (resti dotti di Gartner / Turner)

Vaginite: Patologia Infiammatoria Principale

Fattori predisponenti

• Lavaggi eccessivi → perdita flora Doderlein (bacillo lattico + batteri aerobi/anaerobi)

Forme Infettive

• Micotica: Candida albicans (trasmissione sessuale, immunodeficit, diabete, antibiotici, contraccettivi orali)
  • Erosioni superficialmente granulose + pseudomembrane fibrino-purulente
  • Prurito intenso, leucorrea “a ricotta”, chiazze eritematose su cute esterna
  • Diagnosi: colorazioni argento/metodo fresco (spore + miceli)
• Batterica: Gardnerella e anaerobi → prurito + secrezione abbondante maleodorante
• Virale: HSV-2 → cellule multinucleate “a vetro smerigliato”
• Protozoaria: Trichomonas vaginalis → prurito + secrezioni giallastre fetide; parassita aderente alle cellule squamose

Forme Non Infettive

• Lichenee (giovane età): neoformazioni peduncolate con tessuto di granulazione cronica
• Desquamative: ulcerazioni con pseudomembrane di eziologia ignota
• Distrofiche (senile): atrofia + riduzione glicogeno → alterata flora batterica

Lesioni Cistiche Vaginali

• Cisti da inclusione di epitelio squamoso (rilievi pseudo-papillari)
• Cisti dei residui mesonefrici (dotti di Gartner)
• Cisti mulleriane (epitelio cubico mucosecernente)

Lesioni Simil-Tumorali Vaginali

• Adenosi: iperplasia ghiandolare, aspetto moriforme biancastro
• Nodulo post-operatorio episiotomico: fascetti di cellule fusate + ricca vascolarizzazione + linfociti
• Granuloma piogenico: angioma capillare con infiltrato linfo-plasmacellulare; differenziale con recidiva neoplastica
• Endometriosi vaginale

Tumori Benigni Vaginali

• Papilloma squamoso: asse fibro-vascolare + singolo strato cellule squamose (no coilocitosi, HPV-negativo)
• Polipo fibro-epiteliale: massa polipoide, stromale, risposta recettoriale (DD con sarcoma botrioide)
• Condiloma acuminato: HPV; proliferazione esofitica peduncolata + coilocitosi
• Leiomioma: analogo uterino (origine muscolare liscia)

Neoplasie Maligne Vaginali

• VaIN (Neoplasia intra-epiteliale vaginale) – schema Bethesda
  • $\text{VaIN 1}$ → LSIL (basso grado): ispessimento basale + lievi atipie
  • $\text{VaIN 2}$ → HSIL: acantosi, polimorfismo, coilocitosi diffusa
  • $\text{VaIN 3}$ → HSIL severo/CIS: assenza maturazione a tutto spessore
• Carcinoma squamoso (≈$90\%$)
  • Mini-invasivo o invasivo; tipico post-menopausa (stroma appiattito facilita invasione)
• Carcinoma verrucoso
  • Escrescenza sessile biancastra, margini netti, lenta crescita → difficile terapia se invasivo
• Adenocarcinoma a cellule chiare (DES-correlato)
  • Ghiandole con citoplasma chiaro (glicogeno estratto); DD con iperplasia microghiandolare (assenza mucine)
  • Metastasi linfatica/emoglobinica frequente
• Rabdomiosarcoma embrionario (sarcoma botrioide)
  • Esclusivo età infantile, vegetazioni sanguinanti, mixoide con rabdomioblasti; metastasi linfatica/ematica (fegato, polmoni, ossa)
• Melanoma vaginale
  • Origina su melanosi; massa polipoide ulcerata; stadiazione di Chung (I: epidermico; II: <$1\,\text{mm}$; III: $1–2\,\text{mm}$; IV: >$2\,\text{mm}$)
  • IHC: HMB-45+, S100+, vimentina+

Neoplasie Secondarie Vaginali

• Invasione diretta: carcinoma retto, vescica
• Recidive: carcinoma cervicale G3 (aggregati epidermoidi scarsamente cheratinizzanti); adenocarcinoma endometriale G3

Connessioni e Implicazioni Cliniche

• Alterazioni distrofiche (lichen sclero-atrofico) → sorveglianza serrata per rischio carcinoma
• HPV strumentale in patologia vulvo-vaginale (condilomi, VIN HSIL, carcinoma squamoso giovani)
• Importanza biomarcatori: $\text{p53}$ (VIN HSIL/carcinoma), CK7 (Paget), S100/HMB-45 (melanoma), CD34 (dermatofibrosarcoma)
• Scelte terapeutiche bilanciano radicalità oncologica vs preservazione funzionale (laser/escissioni limitate nelle giovani vs vulvectomia/isterectomia nelle mature)
• Linfonodo sentinella e radioterapia riducono morbilità da linfadenectomia inguinale radicale
• Igiene corretta (no eccessivi lavaggi) mantiene flora Doderlein → prevenzione vaginiti