5.III NIET-MENDELIAANSE OVERERVING

TRIPLET REPEATS

  • “merkers” komen vaak voor (niet in genen), maar meestal geen effect

  • enkele uitzonderingen — triplet repeat expansies;


    • Fragile X — CGG repeat

      • meer CGG-herhalingen (n>50) → grotere kans op methylatie van de CpG-eilanden in de promotor van het FMR1-gen

      • methylatie maakt het DNA compacter, vermindert de acetylering van histonen en leidt tot inactivatie van de promotor

      • → geen transcriptie van het FMR1-gen mogelijk, wat de symptomen van Fragile X veroorzaakt


    • Steinert — CTG repeat


    • andere voorbeelden;



  • kenmerken die toepasbaar zijn op alle bovenstaande triplet expansies;

    • dynamische mutatie = mutatie verandert in de tijd door repeat expansie; tijdens mitose en/of meiose kunnen repeats expanderen

    • anticipatie = fenotype wordt steeds ernstiger en komt vroeger tot uiting bij opeenvolgende generaties



GESLACHTSGEBONDEN OVERERVING

mannelijke lethaliteit

  • dominant X-gebonden

  • vb. Rett syndroom

    • aandoening lethaal bij mannen, tenzij

      • man met XXY (Klinefelter), waarvan één random geïnactiveerd

      • hypomorf = MECP2 wordt gevormd, maar niet 100% functioneel

(skewed) X-inactivatie

  • = ziekte-manifestaties in vrouwelijke draagsters voor X-gebonden aandoeningen

  • genen in pseudoautosomale regio’s (PAR1 en PAR2) ontsnappen aan X-inactivatie



MOZAÏCISME

somatisch

  • = aanwezigheid van 2 verschillende cellijnen in een individu, afkomstig van eenzelfde zygoot

  • mutatie tijdens celdeling;

    • verschillen: punt mutaties, chromosoomafwijkingen, …

    • fenotype: afhankelijk van de weefseldistributie van de genetische afwijking

    • gonaden kunnen al dan niet getroffen zijn, en dus al dan niet mogelijk doorgegeven


gonadaal/germinaal

  • = mozaïcisme beperkt tot de gonaden (testes of ovaria)

  • hogere frequentie bij oudere vaders

  • vb. dominante aandoening

    mutatie niet aantoonbaar bij vader, maar 2 kinderen: identiek defect



PSEUDODOMINANTIE


IMPRINTING

  • = slechts één kopie v/e gen is actief, gen v/d andere ouder is epigenetisch inactief gemaakt

    • komt voor bij 100 à 200 genen v/d 20.000 genen v/h menselijk genoom

      is dus een normaal proces voor die groep genen, maar als je bovendien een deletie hebt van het andere “actieve” gen dan heb je geen werkende variant meer → aandoening


    • random

      • vb. X-inactivatie bij vrouwen

    • niet-random/geprogrammeerd

      • steeds hetzelfde allel (maternaal of paternaal) is actief of inactief, afhankelijk van het gen



  • mechanisme

    • onderdrukte allel is gemethyleerd in de imprint control region (ICR).

    • methylatie zorgt ervoor dat het betreffende gen niet wordt getranscribeerd

      • = mono-allelische expressie

      • gevaar; mutatie of deletie i/h actieve allel → geen back-up v/h andere allel → ziekte/aandoening!!

    • wordt doorgegeven via eicellen of zaadcellen



Prader-Willi vs Angelman syndroom

  • beide syndromen kunnen op 2 manieren ontstaan;

    • genomic imprinting + 15q11.2q13 deletion

    • genomic imprinting + UPD = uni parentale disomie


  • Prader-Willi; paternaal allel zou actief moeten zijn

    • deletie paternaal allel

      • door genomic imprinting wordt (bij dit gen) het maternaal allel steeds epigenetisch “uitgeschakeld”, wat een normaal proces is

      • alleen vond er nu ook op het paternaal allel een deletie plaats

      • bijgevolg is er dus geen actief gen meer aanwezig → aandoening


    • maternaal UPD

      • door genomic imprinting wordt (bij dit gen) het maternaal allel steeds epigenetisch “uitgeschakeld”, wat een normaal proces is

      • alleen hebben we nu ook te maken met UPD; in dit geval kwamen 2 allelen van de moeder en werd het allel v/d vader door “trisomic rescue” uitgestoten

      • bijgevolg is er dus geen actief gen meer aanwezig → aandoening



  • Angelman; maternaal allel zou actief moeten zijn

    • deletie maternaal allel

      • door genomic imprinting wordt (bij dit gen) het paternaal allel steeds epigenetisch “uitgeschakeld”, wat een normaal proces is

      • alleen vond er nu ook op het maternaal allel een deletie plaats

      • bijgevolg is er dus geen actief gen meer aanwezig → aandoening


    • paternaal UPD

      • door genomic imprinting wordt (bij dit gen) het paternaal allel steeds epigenetisch “uitgeschakeld”, wat een normaal proces is

      • alleen hebben we nu ook te maken met UPD; in dit geval kwamen 2 allelen van de vader en werd het allel v/d moeder door “trisomic rescue” uitgestoten

      • bijgevolg is er dus geen actief gen meer aanwezig → aandoening




  • imprinting + deletie

    • 2 allelen, elke van een andere ouder;

      • ene allel geïmprint (= inactief)

      • andere allel ontbreekt (door deletie)

    • gevolg; geen functioneel gen → ziekte/aandoening

    • 50% kans op doorgeven

      • opm; als het zich bevindt op een geslachtschromosoom, speelt ook het geslacht een rol

      • opm; moeder op zoon of vader op dochter kan leiden tot “wisseling van syndroom”, afhankelijk van welke ouder het gen doorgeeft en welk allel actief zou moeten zijn


  • imprinting + UPD = uni parentale disomie

    • 2 allelen komen van dezelfde ouder;

      • zaadcel/eicel heeft 2 chromosomen (ipv 1); non-disjunctie meiose

      • bevruchte eicel heeft trisomie (3 allelen, waarvan een dubbele)

      • natuur probeert dit te herstellen door er willekeurig één v/d drie uit te stoten (trisomic rescue), kan toevallig het ene zijn waar er geen dubbel van aanwezig was én bij imprinting maakt de oorsprong uit!!

    • UPD ontstaat meestal tijdens bevruchting/vroege celdeling (postzygotisch)

      • het is enkel aanwezig in de lichaamscellen, niet i/d gonaden

      • niet erfelijk; ~0% kans op doorgeven v/d aandoening aan de volgende generatie

      • opm; de fout die leidde tot de trisomie kan eventueel wél een herhalingsrisico geven, afhankelijk van de oorzaak




MITOCHONDRIALE OVERERVING

  • verschilt sterk van nucleair DNA

  • (bijna) elke cel heeft mitochondriën;

    • # is sterk afhankelijk v/h energieverbruik, 100’en tot 100.000’en

    • elk mitochondrium bevat enkele kopiën v/h (circulair) mtDNA

    • afhankelijk van homo-/heteroplasmie zijn ze al dan niet allemaal identiek


  • hoofdzakelijk aangetaste organen: spieren, hart, hersenen …

  • kenmerken: diabetes en lactaat acidose

  • ziekte-ernst: mutatie type en aantal van mutante mtDNA per cel


  • enkel moeder kan doorgeven aan zonen én dochters, maar hoeft niet per se aan al haar kinderen door te geven; verklaring homo- vs heteroplasmie

    • homoplasmie = alle mtDNA zijn identiek, dus allemaal normaal of allemaal aangetast wat kan leiden tot ernstig aandoeningen

    • heteroplasmie = niet alle mtDNA zijn identiek, dus bepaalde zijn aangetast en anderen dan weer niet

      • overerfbaar!! (itt somatisch mozaïcisme)


  • disease threshold afhankelijk van;

    • variant

    • weefsel

    • individu




  • bottle neck

    • bij oögonia

    • random selectie





FENOKOPIJEN

DIGENISCHE, POLYGENISCHE, MULTIGENISCHE OVERERVING…