Benigne Hämatologie II - Anämien

Anämie: Definition und Grundlagen

  • Anämie ist definiert als eine Verminderung der Hämoglobinkonzentration (Hb) und/oder des Hämatokrits (Hkt) unterhalb des Normalbereichs einer vergleichbaren Referenzpopulation.

  • Hämoglobin (Hb): Gehalt von Hämoglobin pro Volumeneinheit Blut.

  • Hämatokrit (Hkt): Volumenanteil der zellulären Erythrozyten.

Referenzbereiche für Hb, Hkt und Erythrozyten

  • Männer:

    • Hb: 13–17 g/dl13 – 17 \,\text{g/dl}

    • Hkt: 42–50 %42 – 50 \,\%

    • Erythrozyten: 4,3–5,6 T/l4,3 – 5,6 \, \text{T/l}

  • Frauen:

    • Hb: 12–16 g/dl12 – 16 \, \text{g/dl}

    • Hkt: 38–44 %38 – 44 \,\%

    • Erythrozyten: 4,0–5,4 T/l4,0 – 5,4 \, \text{T/l}

  • Besonderheiten:

    • Bei Kindern, Patienten über 70 Jahre und in der Schwangerschaft sind die altersentsprechenden Referenzbereiche zu beachten.

Häufigkeit von Anämien

  • Europa und USA: ca. 1% (Männer) bzw. 14% (Frauen)

  • Afrika: ca. 27% (Männer) bzw. 48% (Frauen)

  • Südostasien: ca. 40% (Männer) bzw. 57% (Frauen)

Retikulozytenproduktionsindex (RPI)

  • RPI wird als Anteil der Retikulozyten an den Erythrozyten angegeben (in Prozent).

  • Bei erniedrigtem Hämatokrit kann ein fälschlich hoher Retikulozytenanteil ermittelt werden.

  • RPI > 2: Effektive Erythropoese (Anstieg der Retikulozyten als Reaktion auf die Anämie)

  • RPI < 2: Ineffektive Erythropoese (unzureichende Reaktion des Knochenmarks)

Einteilung der Anämien nach Ätiologie

  • Blutung:

    • Üblicherweise klinisch auffällig: Meläna (schwarzer Stuhl), Hämatochezie (frisches Blut im Stuhl), Hämatemesis, kaffeesatzartiges Erbrechen.

    • Diagnostik: Hämoccult-Test (3x), ÖGD (Ösophagogastroduodenoskopie), Koloskopie.

    • Bei unauffälliger Klinik: Patienten mit Blutverdünnern und retroperitonealer Blutung; Diagnostik mittels Sono (Sonographie), CT (Computertomographie).

  • Bildungsstörung:

    • Endokrin/Ernährung: Eisenmangel, Vitamin B12-/Folsäuremangel.

    • EPO-Problem/Eisenstoffwechsel: Chronische Erkrankung (Eisenretention), Dialyse-Patienten (niedriges EPO).

    • Knochenmarkschäden: Toxine (Ethanol), Chemotherapie, Myelodysplastisches Syndrom, Leukämien, Aplastische Anämie.

  • Gesteigerter Abbau (Hämolyse):

    • Angeboren:

      • Enzymmangel: G6PDH (Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel, X-chromosomal rezessiv) & Pyruvatkinase-Mangel (autosomal rezessiv).

      • Membrandefekte: Sphärozytose, Elliptozytose.

      • Hämoglobinopathien: Sichelzellanämie, Thalassämie.

    • Erworben:

      • Hämolytische Anämien: DIC (Disseminierte intravasale Koagulation), TTP (Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura, ADAMTS13 AK), HUS (Hämolytisch-urämisches Syndrom, EHEC, Shiga-Toxin), HELLP-Syndrom, Mechanische Herzklappen.

      • Autoimmun: Warm vs. Kalt.

      • Paroxysmale Nächtliche Hämoglobinurie (PNH).

Einteilung nach Morphologie

  • MCV (Mean Corpuscular Volume): Mittleres Erythrozytenvolumen, berechnet als Hkt/EryHkt / Ery in Femtoliter (fL).

    • Normozytär: Normales MCV.

    • Makrozytär: Erhöhtes MCV.

    • Mikrozytär: Erniedrigtes MCV.

  • MCH (Mean Corpuscular Hemoglobin): Mittlerer Hämoglobingehalt eines Erythrozyten, berechnet als Hb/EryHb / Ery.

    • Normochrom: Normaler Hämoglobingehalt.

    • Hypochrom: Erniedrigter Hämoglobingehalt.

    • Hyperchrom: Erhöhter Hämoglobingehalt (selten, meist Artefakt).

  • MCHC (Mean Corpuscular Hemoglobin Concentration): Mittlere Hämoglobinkonzentration in den Erythrozyten, berechnet als Hb/HktHb / Hkt.

    • Nur bei Sphärozytose relevant.

Morphologische Einteilung und Differentialdiagnose

  • Mikrozytär & Hypochrom:

    • Eisenmangel.

    • Thalassämie.

  • Normozytär & Normochrom:

    • Akute Blutung.

    • Renale Anämie.

    • Chronische Erkrankung.

  • Makrozytär & Hyperchrom:

    • Vitamin B12- oder Folsäuremangel.

Renale Anämie

  • Knochenmark: Hypoplasie der Erythropoese.

  • Nierenerkrankungen → verminderte EPO-Bildung → normochrome, normozytäre Anämie → erniedrigte Retikulozytenzahl.

Tumor- und Infektanämie

  • Knochenmark: Hypoplasie der Erythropoese.

  • IL-1, IL-6, TNFα: Makrophagen-Ferritin↑, Erythropoetin↓ → normochrome, normozytäre Anämie.

Vitamin B12 und Folsäure Mangel

  • Folsäure wird im Duodenum aufgenommen.

  • Vitamin B12:

    • Bindung an Intrinsic Factor (aus Parietalzellen des Magens).

    • Aufnahme im Ileum via rezeptorvermittelter Endozytose.

    • Transport im Blut durch Transcobalamin.

Ursachen für Makrozytäre Anämie

  • Vitamin B12- und Folsäuremangel (Folsäureantagonisten, Alkoholismus, perniziöse Anämie).

  • Klinik: Allgemeinsymptome, bei B12-Mangel auch funikuläre Myelinolyse (Hinterstrangschädigung) → Verlust des Vibrationsempfindens und des Lagesinns.

Eisenaufnahme und Transport

  • Aufnahme im Duodenum:

    • Nahrungseisen meist als Fe3+Fe^{3+}.

    • Reduktion durch DCYTB zu Fe2+Fe^{2+}.

    • Transport von Fe2+Fe^{2+} in Enterozyten via DMT1 ( divalent metal transporter 1).

    • Fe2+Fe^{2+} ist löslicher und reaktiver im leicht sauren pH des Duodenums → besser absorbierbar.

  • Intrazellulär:

    • Bindung an Apoferritin → Ferritin, ggf. Speicherung als Hämosiderin.

  • Export:

    • Fe2+Fe^{2+} über Ferroportin an Blut abgegeben.

    • Oxidation durch Hephaestin zu Fe3+Fe^{3+}.

    • Transport im Plasma gebunden an Transferrin (Fe3+Fe^{3+}).

    • Im Blut muss Eisen sicher transportiert werden, da freies Fe2+Fe^{2+} toxisch ist (Fenton-Reaktion → Bildung freier Radikale).

Eisenmangelanämie

  • Häufigste Anämie in Deutschland.

  • Resorption im oberen Dünndarm.

  • Ursachen:

    • Mangelhafte Zufuhr: Anorexie, Vegetarier.

    • Mangelhafte Resorption: Zöliakie, M. Crohn.

    • Gesteigerter Bedarf: Menstruation, GI-Blutung (2/3 oben).

  • Klinik: Müdigkeit, Kopfschmerzen, Schwäche, helle Schleimhäute, Cheilosis, Plummer-Vinson-Syndrom (Atrophie und Brennen der Zungen- u. Ösophagusschleimhaut).

  • Labor: Hb↓, MCV↓, MCH↓, Ferritin↓ (cave Akute-Phase-Protein), Ausstrich: Anulozyten.

  • CAVE: Niemals Eisen substituieren ohne Ursache zu suchen!

Hämolytische Anämien

  • Verkürzte Erythrozytenüberlebenszeit (< 120 Tage).

  • Einteilung:

    • Angeboren vs. Erworben.

    • Korpuskulär vs. Extrakorpuskulär.

    • Intravasal vs. Extravasal.

  • Klinik: Allgemeine Symptome einer Anämie + Ikterus (Skleren-> Haut, intravasal) oder Splenomegalie (extravasal).

Angeboren - Membrandefekte

  • Sphärozytose

    • Angeborener Defekt von Strukturproteinen (Ankyrin AD, Spektrin AR)

    • Vasookklusion

    • Organinfarkte

    • MCHC↑

    • Osmotische Resistenz erniedrigt

    • Therap. Splenektomie: Cave: OPSI

Angeboren - Enzymdefekte

  • Glukose-6-Phosphat Dehydrogenase Mangel

    • Favismus

    • X-chromosomal rezessiv

    • Frauen sind Konduktorinnen

    • Leichte Malaria Resistenz

    • Hämolytische Krisen nach oxidativem Stress: Bauch-, Rückenschmerzen, Schüttelfrost und Fieber

  • Pyruvatkinase Mangel

    • Autosomal rezessiv

    • Aerobe Glykolyse gestört (weniger ATP)

    • Therapie: n/a

Erworben - Immunologisch

  • Autoimmunhämolytische Anämie (AIHA)

    • Autoantikörper

    • IgG Wärmeantikörper

    • IgM Kälteantikörper (Mykoplasmen!)

    • Idiopathisch, Infektionen, Medikamente, Lymphoproliferative Erkrankungen

    • Nachweis: Direkter Coombs Test

    • Therapie: Grunderkrankung Therapieren, Trigger meiden, ggf. Cyclophosphamid bei Kälteantikörpern

Erworben - Alloimmunologisch

  • Morbus haemolyticus neonatorum

    • Mutter ist RhD negativ-> erstes und zweites Kind RhD positiv

    • Mutter bildet IgG Anti D AK

    • Fetus: Hepatomegalie, Ikterus, Anämie

    • Gefahr: Kernikterus

    • Direkter Coombs Test beim Kind positiv

    • Therapie: Austauschtransfusion, Phototherapie macht Bilirubin wasserlöslich

    • Prophylaxe: RhD negative Mütter kriegen vor Geburt Anti-D Antikörper

Erworben - Physikalisch

  • Marschhämoglobinurie

  • Trommelhämoglobinurie

  • Mechanische Herzklappe

  • Fragmentozyt/Schistozyt

  • Nach drei Studen wird freies Hb über Urin ausgeschieden

Erworben - infektiologisch

  • Malaria und hämolytische Fieber (Ebola, Marburg Virus)

  • Malaria Tropica: Schwarzwasserfieber (Hämoglobinausscheidung) mit Nierenversagen

Erworben - korpuskulär

  • Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie

    • Einzig erworbene korpuskuläre Anämie

    • Erworbene Erkrankung der myeloischen Stammzelle

    • Verändertes Oberflächenprotein

    • Komplementhemmung funktioniert nicht mehr

    • Nächtliche hämolytische Krisen

    • Morgendliche Hämoglobinurie

    • Aktivierung der Thrombozyten mit atypischen Thrombosen (Pfortader)

    • Nachweis über PCR

    • Therapie: Komplementinhibitoren: Eculizumab

Hämoglobinopathien – Thalassämia ß

  • Quantitative Störungen der Hämoglobinsynthese

  • ß-Thalassämie (β-Ketten sind vermindert)

  • Mittelmeerraum

  • α-Ketten akkumulieren und führen zur Hämolyse

  • ß-Kette↓, γ-Kette ↑ (HbF), δ-Kette ↑ (HbA2)

  • häufigste Thalassämie

  • hypochrome, mikrozytäre Anämie,

  • Targetzellen

Thalassämia ß

  • Heterozygote: Thalassaemia Minor

    • leichte Hämolyse- und Anämiezeichen, Prognose: günstig

  • Homozygote: Thalassaemia Major, Cooley-Anämie

    • manifestiert in der ersten Lebensmonaten (Hepatosplenomegalie, Hämolyse, Hämosiderose – Haut, Leber, Pankreas, Herz –Kardiomyopathie, Knochenmarkhyperplasie führt zu typischen Knochenveränderungen)

α-Thalassämie

  • selten, Gebiete des Vorkommens von Malaria

  • Es gibt zwei genetische Loci für α-Globin und deshalb vier Gene in diploiden Zellen.

  • Verlaufsform je nach Anzahl der betroffenen Gene

    • alle 4 Gene: Hydrops fetalis

    • 3 Allele sind betroffen: Splenomegalie, mentaler Retardierung

    • 2 Allele: minimale Anämie

    • 1 Allel: asymptomatisch

    • Therapie: Transfusion, Eisenchelatbildner, Splenektomie, KM-Transplantation

Sichelzellkrankheit

  • häufigste Hämoglobinopathie

  • Mutation der ß-Kette, Bildung

  • Punktmutation Chr.11: Glutamin-Valin

  • Homozygoten vs. Heterozygoten

  • Resistenz gegen Malaria

  • Das Hb-S polymerisiert und deformiert die Erys

  • Vasookklusive Krisen: Herz-, Milz-, Hirn-, Nieren- , Knocheninfarkt

  • Autosplenektomie: Infektionen (z.B. Streptococcus pneumoniae)

  • Therapie: allogene Stammzelltransplantation, Hydroxiurea

Anämie - Algorithmus

Algorithmus bei verminderter Produktion

RPI:

  • <2%

  • >2%

MCV:

  • > 100 Makrozytär

  • 80-100 Normozytär

  • < 80 Mikrozytär

LDH:

  • erhöht Hämolyse

  • normal Blutverlust

DCT:

  • DCT+ Autoimmun

  • DCT- = Nicht Autoimmun

Differentialdiagnose bei verminderter Produktion

Mikrozytär

  • Eisenmangel (RDW↑, Ferritin↓)

  • Chronische Erkrankung (RDW norm)

  • Thallasämie (MCV<70 aber Erys normwertig)

  • Mentzner index MCV/RBC<13

  • Target Zellen

  • Bei Thalassämie: viele kleine Erythrozyten → MCV ↓, aber Erythrozytenzahl hoch → Index niedrig

  • Bei Eisenmangel: MCV ↓, aber auch Erythrozytenzahl ↓ → Index hoch

Makrozytär

  • Labor: Folsäure, B12, TSH

  • VitB12 Screening 200-400 inkonklusiv

  • Holo-Transcobolamin = 35-50 inkonklusiv,

  • Methylmalonsäure und Homocystein erhöht

  • EtOH Anamnese

  • MM, MDS

  • Medis: 5FU, MTX, HIV-Meds etc. pp.

Normozytär

  • MDS, MM

  • Chronische Erkrankung

Differentialdiagnose bei vermehrten Abbau

Autoimmun (DCT+)

Warme AK: IgG+
* Virale infektionen (Kinder)
* Tranfusions Reaktion
* Hodgkin's or NH lymphoma
* CLL (11% bekommen das !), manchmal: ALL
* MM
* Thymoma
* (SLE, RA, Hashimoto’s, M. Basedow)
* Medis:
* Cephalosporine (#1)
* NSAID
* Quinine
Kalte AK: IgM+
* Mycoplasma (25% d. Infektionen)
* CLL>Lymphoma
* EBV
* AdenoCA
* Syphilis

Nicht Autoimmun (DCT-)

  • Anamnese: Hämoglobinopathien / G6PD

  • Thrombosen: PNH

  • Trauma: Marathon, Trommeln ?

  • Fieber: Malaria?

Ausstrich:

  • Sphärozyten

  • Elliptozyten

  • Sichelzellen

  • Target Zellen: Thallasämie

  • Schistozyten:

    • MAH, TTP/HUS, DIC, Herzklappe, HELLP syndrome

  • Bite cells: G6PD deficiency

  • Inclusion bodies: Malaria, babesiosis, bartonella