Endokrin Sistem Fizyolojisi - Kemik Metabolizması ve Hormonlar

ENDOKRİN SİSTEM FİZYOLOJİSİ: KEMİK METABOLİZMASINA ETKİ EDEN HORMONLAR

Kalsiyum Metabolizması ve Etki Eden Hormonlar

  • Kemiğin Yapısı:

    • Başlıca kısımları:
      • Organik matriks
      • Kalsiyum tuzları
    • Kompakt kemikte (toplam kemik kitlesinin %80'i):
      • %20 matriks
      • %80 tuz
    • Süngersi kemikte (toplam kemik kitlesinin %20'si):
      • %75 matriks
      • %25 tuz

  • Kalsiyum metabolizmasının düzenlenmesinde süngersi kemiğin rolü, kompakt kemiğe göre 5 kat fazladır (yüzey alanı daha geniş).

  • Kemik Tuzları:

    • Başlıca kalsiyum ve fosfat tuzları
    • Ana kristal tuz hidroksiapatit
    • Ca/PCa/P oranı 1.3-2.0
    • Kollajen lifler gerilmeye karşı, kalsiyum tuzları sıkışmaya karşı güç kazandırır.

Kemik Hücreleri

  • Kemik dokusunun oluşmasında ve devamında 4 farklı tip kemik hücresi görev alır:
    • Osteojenik hücreler
    • Osteoblastlar
    • Osteositler
    • Osteoklastlar
Osteojenik Hücreler
  • Farklılaşmamış osteojenik hücreler periosteum, endosteum ve epifizyal plaklarda bulunur.
  • Osteoblastlara farklılaşırlar ve normal büyüme sırasında ve kırık iyileşmesinde aktiftirler.
Osteoblastlar
  • Kemik yapıcı hücreler
  • Kemik matriksinin yapımından sorumludur.
  • Kollajen sentezler, alkalen fosfataz salgılar (kemikte kalsiyum ve fosfat düzeyini artırır).
  • Osteositlere farklılaşır.
Osteositler
  • Olgun kemik hücreleridir.
  • Kemik matriksinin devamını sağlar.
  • Ölümleri kemik rezorpsiyonuna yol açar.
Osteoklastlar
  • Kemik eriten hücrelerdir.
  • Monosit öncüllerinden türer.
  • Kemik rezorpsiyonunu sağlar.
  • Asit salgılayarak kalsiyumu uzaklaştırır.
  • Sayı ve fonksiyonları paratiroit (PTH) ile uyarılır, kalsitonin ile inhibe edilir.

Kemik Kalsifikasyonu Mekanizması

  • Osteoblastlar tarafından kollajen ve ana madde sekresyonu (esas olarak proteoglikanlar).
  • Kollajen moleküllerinin kollajen lifler oluşturmak üzere polimerizasyonu ile “osteoid” dokusunun oluşumu.
  • Osteoblastların osteoid içinde osteosit haline gelmesi.
  • Kollajen lifler üzerine kalsiyumun çökmesi.
  • Kalsiyum tuzları normal dokuya çökmezler (pirofosfatlar tarafından inhibisyon).

Kemik Remodeling’i

  • Kemikteki sürekli depolanma ve rezorpsiyon (yaklaşık 100 gün).

  • Osteoklastlar kemiğe doğru villus-benzeri uzantılar uzatırlar.

  • Villuslardan sekrete edilenler:

    • Proteolitik enzimler (lizozomlardan)
    • Asitler (sitrik asit, laktik asit) (mitokondrilerden ve salgı veziküllerinden)

  • Osteoblastlar yeni kemikteki aynı bölgeye toplanır.

  • Büyüme gösteren kemikler hariç: mineralizasyon hızı = rezorpsiyon hızı. Total kemik kitlesi aynı kalır.

  • Osteositler kemik yorgunluğunu veya zayıflığını tespit eder. Osteoblastlara uyarı göndererek aktifleşmelerini sağlarlar. Osteoblastlar osteoklastları aktive ederler. Osteoklastların rezorbe ettiği alana osteoblastlar tarafından yeni kemik döşenir. Yeni kemikte osteoblastlar osteositlere farklılaşırlar.

  • Kemikte kompresyon yükü oranında depolanma olur. Sürekli fiziksel stres osteoblastik depolanmayı uyarır, kalsifikasyonu uyarır.

Kemik Hücrelerini Etkileyen Faktörler

Osteoblastları Uyaran Faktörler
  • PTH
  • Vitamin D3
  • Tiroid hormonlar
  • Östrojenler
  • PGE2PGE_2
  • Büyüme hormonu
Osteoblastları İnhibe Eden Faktörler
  • Kortikosteroidler
Osteoklastları Uyaran Faktörler
  • PTH
  • Vitamin D3
  • IL−1,IL−6IL-1, IL-6
  • TNF
Osteoklastları İnhibe Eden Faktörler
  • Kalsitonin
  • Östrojenler
  • PGE2PGE_2
  • IFN
    alfa

Kalsiyum ve Fosfor Metabolizması

Kalsiyum Metabolizması - Giriş
  • Kalsiyum iyonları bir grup önemli fizyolojik ve biyokimyasal olayları düzenler:
    • Kas-sinir uyarılabilirliği
    • Kan pıhtılaşması
    • Salgılama olayları
    • Zarın bütünlüğü ve plazma zarından taşınma
    • Enzim tepkimeleri
    • Hormon ve nörotransmitter salınması ve hormon etkisi
    • Kemiğin mineralizasyonu
  • Bütün bu işlemlerin normal şekilde çalışması için plazma Ca+2Ca^{+2}'u çok dar sınırlar içinde sürdürülür.
Kalsiyum Metabolizması - Biyomedikal Önem

  • İyonize kalsiyum düzeyinin normal dışına sapması yaşamı tehdit eden birçok bozukluğa neden olur.

  • Kalsiyum homeostaz bozukluğu vakaları hastaneye yatan hastaların %3'ünü oluşturur.

  • Kalsiyum kemik ve hücre dışı sıvıda bulunur.

    • İnsan vücudunda yaklaşık 1 kg kalsiyum bulunur.
    • Bunun %99'u fosfat ile birlikte hidroksiapatit kristalleri (CaPO4CaPO_4) şeklinde kemikte bulunur.
    • Kemik dinamik bir dokudur.
    • Kemik mekanik rolüne ek olarak bir kalsiyum deposu olarak hizmet görür.

  • Kemikteki kalsiyumun çoğu hücre dışı kalsiyum ile serbest değiş tokuşa uğratılamaz.

    • Ca+2Ca^{+2} 'un karışabilen havuzu: %1 kadar serbest değiş tokuşa uğratılan havuz + periostal aralıkta bulunan bir diğer %1 kadar kalsiyum.
    • Hormonlar kalsiyumun hücre dışı sıvı aralığı ile periostal sıvı aralığını ayıran zar üzerinden taşınmasını etkileyerek hücre dışı Ca miktarını düzenlerler (Primer olarak PTH).

  • Plazma kalsiyumu 3 biçimde bulunur:

    1. Organik asitlerle karma yapmış: %6 kadarı sitrat, fosfat ve diğer anyonlar.
    2. Proteine bağlı
    3. İyonlaşmış

  • İyonize kalsiyum biyolojik olarak aktif payı oluşturur. Bu düzeyin normal sınırlar dışına çıkmasına, vücudun çok az toleransı vardır.

    • Ca+2Ca^{+2} düzeyi azalırsa → Aşırı uyarılma ve tetanik çırpınmalar
    • Ca+2Ca^{+2} düzeyi artarsa → Kas felci, koma ve ölüm

  • Plazma protein konsantrasyonunda bir değişiklik olması total plazma Ca düzeyinde paralel değişikliklerle sonuçlanır (Her gr albumin düşmesi başına 0.8 mg Ca düşer).

  • Kalsiyumun plazma proteinleri ile birlikteliği pH'ya bağımlıdır.

    • Asidoz → iyonize formu artar.
    • Alkaloz → Bağlı formu artar,Ca+2Ca^{+2} düşer.

  • Hiperventilasyon sendromu → Akut solunumsal alkaloz → karıncalanma ve keçelenme.

Kalsiyum Metabolizmasının Düzenlenmesi

  • Kalsiyum metabolizmasının düzenlenmesinde temel olarak 3 hormon etkilidir:
    1. Parathormon: Ca+2Ca^{+2} artar, P azalır
    2. Kalsitriol: Ca ve P artar
    3. Kalsitonin: Ca ve P azalır
  • Bunlar üzerine hipotalamus ve hipofizin herhangi bir kontrol etkisi yoktur.
Kalsiyum ve Fosfor Metabolizmasını Düzenleyen Hormonlar
  • Parathormon
  • Kalsitonin
  • 1,25 dihidroksikolekalsiferol (kalsitriol)
Parathormon (PTH)
  • PTH kalsiyum homeostazını etkiler.
    • Hücre dışı Ca konsantrasyonunu doğrudan kemik ve böbrek üzerine etki yaparak ve dolaylı olarak barsak mukozası üzerine etki göstererek normale getirir.
    • En hızlı değişiklikler böbrek üzerine olan etki, en büyük etki ise kemik üzerine olandır.
    • PTH hipokalsemiyi kemik cevherinin sarfı pahasına önler.
  • Başlıca 3 etkisi vardır:
    1. Kemiklerden kalsiyumun salınımını artırır.
    2. Kalsiyumun böbreklerden atımını azaltır.
    3. Kalsitriol sentezini uyararak barsaktan kalsiyum emilimini artırır.
  • Intestinal kalsiyum emilimi vitamin D3D_3 tarafından regüle edilir.
  • Kalsiyumun böbreklerde geri emilimi paratiroid hormonu tarafından düzenlenir.
Paratiroid Hormonu (Devam)
  • Paratiroid bez aktivitesinin başlıca düzenleyicisi plazma kalsiyum düzeyidir.
  • Kalsiyum paratiroid hücrelerin büyüklüğünü ve sayısını etkiler.
    • Kalsiyum fazlalığında:
      • Paratiroid hücre kitlesi azalır
      • Glandüler depolar azalır
      • PTH salgılanması azalır
    • Kalsiyum eksikliğinde:
      • Yukarıdaki tüm etkiler artar
      • Bez büyür
      • PTH sekresyonu pulsatildir; gece artar; yaşlanmayla artar.
PTH’nın Hedef Dokuları
  • Böbrekler
  • Kemikler
  • İnce barsak (dolaylı etki)
  • Plazmaya kalsiyum geçişi artar.
  • Plazma kalsiyum konsantrasyonu normal düzeye yükselir.
  • PTH’nın en hızlı görülen etkisi böbreklere olan etkisidir (dakikalar içinde).
  • Barsağa etkisi daha yavaş (günler içinde).
  • Kemiklere etkisi en yavaş.
PTH’nın Kemikteki Etkileri
  • Hızlı etkisi: Kalsiyumun kemikten uzaklaşması
  • Yavaş etkisi:
    • Osteoklastları uyararak rezorpsiyonu sağlamak
    • Osteoklast sayısını, büyüklüğünü, proliferasyonunu uyarmak
  • Plazma kalsiyum düzeyinde artış
  • PTH'nın etkisiyle Ca2+ osteositler tarafından alınır, osteoblastlar tarafından yüzeye taşınır ve hücre dışına atılır.
PTH’nın Böbreklere Etkisi
  • Kalsiyum geri emilimini artırır:
    • Henle çıkan kolunda + distal tübülde
  • Fosfat geri emilimini inhibe eder:
    • Proksimal tübülde
PTH'nın İnce Barsağa Etkisi
  • Kalsiyum emilimini artırır (1,25-(OH)2OH)_2D sentezini uyararak)
  • Plazma kalsiyum düzeyi artar
Parathormon Düzenlenmesi
  • Serum iyonize kalsiyum düzeyi
    • Azalırsa → PARATHORMON artar ((-) feedback)
    • Artarsa → PARATHORMON azalır
  • Kronik Mg eksikliği PTH salgılanmasını baskılar.
  • Düşük kalsitriol seviyesi PTH sentezini engeller.

Patoloji

  • HİPOPARATİROİDİZM:
    1. Primer → bezlerin otoimmun yıkılımı
    2. Sekonder → cerrahi girişim
  • PTH azalır, serumda kalsiyum azalır, serumda fosfat artar.
  • Nöromusküler irritasyon, kramplar, tetani , laringospazm , konvulsiyon

Kalsitonin

  • Tiroid bezinin parafoliküler hücrelerinden (C hücreleri) salınır.
  • 32 amino asidli bir peptiddir.
  • Kan konsantrasyonu 10-100 pg/ml
  • Kemik kalsiyum düzeyine etkileri PTH’nin etkilerine zıttır.
  • Kalsitonin sekresyonu için başlıca uyaran plazma kalsiyum düzeyinde artıştır.
Kalsitonin’in İşlevleri
  • Osteoklastların absorptif aktivitelerini azaltır.
  • Yeni osteoklast oluşumunu azaltır.
  • Böbrek ve barsaklara etkisi çok düşük
  • Final etkisi: plazma kalsiyum düzeyini azaltmak
  • Anormal kalsitonin düzeyleri hızla kompanse edilir, PTH ve D vitamini düzeyleri üzerinden.
  • Böbrek → kalsiyum ve fosforun tübüler geri emilimini azaltır, renal klirens artar.
  • Etkileri parathormonun zıt yönündedir!
  • Serum iyonize kalsiyum artarsa → kalsitonin artar.
  • Serum iyonize kalsiyum azalırsa → kalsitonin azalır.
  • Gastrointestinal hormonlar → kalsitonin artar (gastrin, glukagon, sekretin…)
  • Tiroidin medüller karsinomunda kalsitonin önemli bir tümör belirteci.

D Vitamini

  • Ciltte UV radyasyonla sentezlenir.
  • D2D_2 vitamini (ergokalsiferol) ciltte ergosterolden UV radyasyonla sentezlenir.
  • D3D_3 vitamini (kolekalsiferol ) ciltte 7-dehydrocholesterol'den sentezlenir.
  • 1-alfa-hidroksilaz aktivitesini artıranlar:
    • Plazma kalsiyumunda azalma
    • Plazma fosfatında azalma
    • PTH'da artma
Vitamin D’nin Kemiklere Etkisi
  • Osteoblastlardaki reseptörleri rezorpsiyonu uyarır.
    • Osteoblastlardan kaynaklanan inflamatuvar sitokinler (IL) osteoklastları aktive eder
  • Vitamin D3D_3’ün final etkisi: kalsiyum ve fosfat düzeyini artırarak kemik mineralizasyonunu artırmak.