Yağ Asidi Metabolizması Notları

Yağ Asidi Metabolizması

Lipitlerin Görevleri

Enerji depolama ve hücre zarlarının temel bileşenleri.
Pigment (retinol, karoten).
Kofaktör (vitamin K).
Deterjan (safra tuzları).
Hormon (Vit D türevleri, cinsiyet hormonları).
Hücre içi ve hücre dışı haberci (eikosanoitler, fosfatidilinositol türevleri).
Zar protein bağlayıcısı (kovalent bağlı yağ asitleri, prenil grupları ve fosfatidilinositol).

Yağ Asitlerinin ve Eikosanoitlerin Biyosentezi

Yağ asidi sentezi ve yıkımı farklı yollarda, farklı enzimler tarafından gerçekleşir.
İki yolak hücrenin farklı bölümlerinde meydana gelir.
Sentez, yıkımda yer almayan 3 karbonlu ara ürün olan malonil-KoA'nın katılımını içerir.

Malonil-KoA Sentezi

Asetil-KoA ve bikarbonattan sentezlenir.
Asetil-KoA Karboksilaz enzimi katalizler.
Reaksiyon geri dönüşümsüzdür.
Bakteriyel enzim: Ayrı işlevlere sahip 3 polipeptit.
Hayvan hücrelerindeki enzim: Çok işlevli tek polipeptit.
Bitkilerde: Her iki tür enzim de bulunur.
Enzim, Lys kalıntısına bağlı biyotin prostetik grubu içerir.
Bikarbonattan sağlanan karboksil grubu önce biyotine, sonra Asetil-KoA'ya aktarılır.
1. reaksiyon ATP bağımlıdır.

Asetil-KoA Karboksilaz Reaksiyonu

Enzim 3 alt birimden oluşur:
1. Biyotin taşıyıcı protein
2. Biyotin karboksilaz: ATP bağlı reaksiyonla biyotindeki azota $CO_2$ bağlanması ile aktifleşir.
3. Transkarboksilaz: Aktifleşmiş $CO_2$ 'i biyotinden Asetil-KoA'ya aktarır. Bu reaksiyon sonucunda 3 karbonlu Malonil-KoA sentezlenir.

Yağ Asidi Sentezi

Tüm organizmalarda yağ asidi sentaz tarafından sentezlenir.
Dört basamaklı bir tepkime serisi ile zincir uzatılır:
1. Aktifleştirilmiş açil grubu Malonil-KoA’dan gelen 2C ile kondanse olur ve zincir uzar.
2. Kondensasyon sonucu oluşan asetoasetilin C-3 karbonil grubunun indirgenmesi ile β-hidroksibütiril oluşur.
3. Yapıdan su molekülünün ayrılması ile çift bağ oluşur.
4. Oluşan çift bağ $NADPH+H^+$ tarafından indirgenir ve doymuş yağ açil yapısı oluşur.
Her bir tepkime serisinde aktifleştirilmiş malonil grubu substrat olarak görev yapar. Doymuş bir açil grubu ürün olarak oluşur ve yağ asidi zinciri 2C uzar.
Her bir basamakta malonat $CO_2$ kaybederek aktifleşir ve zincire 2C eklenir. Böylece zincir 4C, 6C, 8C…. yağ asidine dönüşür. Son ürün olarak yukarıda 16 C’lu doymuş yağ asidi olan palmitat sentezlenir.
Başlangıç asetil grubu → sarı
Malonatın C-1 ve C-2 karbonları → pembe
Salınan $CO_2$ → yeşil

Yağ Asidi Sentaz Enzimi

İki farklı türü vardır:
- FAS I (Yağ asidi Sentaz I)
- FAS II (Yağ Asidi Sentaz II)
FAS I: Omurgalılarda ve mantarlarda bulunur. Farklı işlevlere sahip domeynleri içeren tek bir polipeptit (Mr 240.000).
- Memelilerde farklı tepkimeleri katalizleyen yedi bölge içerir. Enzim, homodimerdir ve iki alt birim bağımsız çalışır.
- Mantarlarda ve mayalarda iki farklı ve çok işlevli polipeptitten oluşur. Gerekli olan 7 bölgeden 3’ü α alt biriminde, 4’ü β alt biriminde bulunur.
- FAS I sisteminde ara ürün yoktur, tek ürün 16 C’lu palmitattır.
FAS II: Bitkilerde ve bakterilerde bulunur. Farklı basamaklar farklı enzimlerce katalizlenir. Ara ürünler vardır ve ara ürünler farklı sentez yollarına girebilirler.

Memeli FAS I Enzimi Aktif Bölgeleri

KS: β-Ketoaçil ACP Sentaz
MAT: Malonil/Asetil-KoA-ACP Transferaz
DH: β-dihidroksiaçil-ACP Dehidrataz
ER: Enoil-ACP Redüktaz
KR: β-Ketoaçil ACP Redüktaz
ACP: Açil Taşıyıcı protein
TE: Tiyoesteraz
Sentez süresince ara ürünler iki tiyol grubundan birine kovalent olarak bağlı kalır.
İlk bağlanma yeri KS bölgesindeki yer alan sisteinin –SH grubudur.
Diğer bağlanma bölgesi ACP’deki tiyol grubudur.

Açil Taşıyıcı Protein (ACP)

Sistemler arasında bir mekik görevi görmektedir.
E. coli ACP’si 4 fosfopantetein grubu içerir.
Bu grup, enzim kompleksinde büyüyen yağ açil zincirinin bağlandığı esnek koldur.
Tepkime ara ürünlerini enzimin bir aktif bölgesinden diğerine taşır.
Memeli ACP’si: Prostetik grup aynıdır.

Yağ Asidi Sentezi Basamakları

Asetil-KoA’nın asetil grubu Malonil/Asetil- KoA-ACP Transferaz (MAT) tarafından ACP’ye daha sonra da β-ketoaçil-ACP sentazın (KS) Cys-SH grubuna aktarılır.
Claisen Kondensasyonu: β-ketoaçil-ACP sentaz (KS) tarafından katalizlenir. Enzimin Cys-SH grubuna bağlı asetil, fosfopantetein üzerinden ACP’ye bağlı malonil grubuna aktarılır. Bir molekül $CO_2$ sistemden ayrılır.
Karbonil Grubunun İndirgenmesi: β- Ketoaçil ACP Redüktaz (KR) tarafından katalizlenen reaksiyonda elektronlar $NADPH$ ’den C-3 karbonil grubuna aktarılır ve D-β-hidroksibütiril-ACP oluşur.
Dehidrasyon: D-β-hidroksibütiril-ACP’nin C-2 ve C-3 karbonlarından, β-dihidroksiaçil-ACP Dehidrataz (DH) tarafından bir molekül su uzaklaştırılır ve çift bağlı trans-Δ2-butenoil-ACP oluşur.
Çift Bağın İndirgenmesi: Trans-Δ2- butenoil-ACP’deki çift bağlar enoil-ACP Redüktaz (ER) tarafından $NADPH$ aracılığı ile indirgenir ve bütiril-ACP oluşur.

Palmitat Oluşumu

Yağ asidi sentezinin başlangıcında bir geçişte yukarıda açıklanan basamaklar sonucunda dört karbonlu doymuş yağ açil-ACP oluşur.
Dört basamağın sonucunda oluşan bütiril-ACP, β-ketoaçil-ACP sentazın Cys-SH grubuna aktarılır.
Yeni 2 C’un zincire eklenebilmesi için boş kalan ACP’nin fosfopantetein–SH grubuna yeni bir malonil grubu bağlanır ve dört basamak yeniden tekrar edilir.
İlk basamakta bütiril grubu asetil grubu gibi davranır ve malonil-ACP’nin iki C’una bağlanır ve bir molekül $CO_2$ ayrılır (Kondensasyon).
Fosfopantetein–SH grubuna bağlı 6 C’lu açil grubunun β-keto kısmı diğer üç basamakta indirgenir ve tamamen doymuş 6 C’lu açil grubu oluşur.
Bu kondensasyon ve indirgenme tepkimelerinin 7 çevrimi sonucunda 16 C’lu palmitat oluşur.
ACP’ye bağlı palmitat tiyoesteraz (TE) aktivitesi ile hidroliz sonucu serbest kalır.

Palmitat Sentez Tepkime Denklemi

1-7 molekül malonil-KoA'nın sentezi
$7Acetyl-CoA +7CO_2 + 7ATP →7 malonyl-CoA + 7ADP +7Pi$
2-7 kondensasyon ve indirgenme tepkimesi çevrimi
$Acetyl-CoA +7 malonyl-CoA + 14NADPH + 14H^+ → palmitate +7C02 +8C0A + 14NADP^+ +6H2O$
Toplam tepkime denklemi
$8 Acetyl-CoA +7ATP +14NADPH + 14H^+ → palmitate + 8CoA +7ADP +7P₁ + 14NADP^+ + 6H2O$

Lipit Metabolizmasının Hücre İçi Yerleşimi

Yüksek ökaryotların çoğunda diğer biyosentez reaksiyonlarında olduğu gibi yağ asidi sentezi enzim kompleksi tamamen sitozolde yer alır.
Yıkım tepkimeleri ise genelde mitokondri matriksinde olur.
Anabolizmada (indirgeyici işlemler) elektron taşıyıcısı → $NADPH$ .
Katabolizmada (yükseltgeyici işlemler) elektron taşıyıcısı → $NAD^+$
Yağ asidi sentezinin olduğu bölmelerde $NADPH/NAD^+$ oranı yüksektir.
Hepatotsitlerde $NADPH/NAD^+$ oranı yüksektir.
Bu bölme hayvanlarda ve mayalarda sitozolken, bitkilerde kloroplasttır.
Mitokondrideki $NADH/NAD^+$ oranı da yağ asitlerinin, amino asitlerin, piruvatın ve asetil-KoA’nın oksidasyonundan $NAD^+$ ’a aktarılan elektronlar nedeniyle oldukça yüksektir ve bu solunum zinciri üzerinden oksijenin indirgenmesini mümkün kılmaktadır.

NADPH Üretimi

$NADPH$ , hepatositlerde ve adipositlerde pentoz fosfat yolu ve malik enzim tarafından üretilir.
Malik enzim tarafından oluşturulan pirüvat tekrar mitokondriye girer.
Hepatotsitler ve meme bezlerindeki yağ asidi biyosentezinde gerekli olan $NADPH$ ise pentoz fosfat yolağı tarafından sağlanır.
Bitkilerde kloroplastlarda gerçekleşen yağ asidi sentezinde kullanılan $NADPH$ ise fotosentezin ışık tepkimeleri tarafından üretilir.

Asetatın Taşınması

Oksidasyon ve yıkım reaksiyonları sonucu mitokondride oluşturulan asetil-KoA yağ asidi sentezinde kullanılmaktadır.
Mitokondri iç zarı asetil-KoA’ya geçirgen değildir.
Mitokondride asetil-KoA önce sitrat sentaz enzimi ile oksaloasetat ile tepkimeye girerek sitrat oluşturur.
Sitrat zardan sitrat taşıyıcı proteinler ile sitozole taşınır.
Sitozolde ATP bağımlı bir tepkime olan sitrat liyaz aracılığı ile sitrat yeniden asetil-KoA ve oksaloasetata çevrilir.
Oksaloasetat tekrar mitokondriye geçemediği için malat dehidrogenaz ile malata çevrilir.
Malat, malat-α-ketoglutarat taşıyıcı sistemi ile sitratla değiş tokuş yaparak mitokondriye girer.
Malat burada, mitokondrideki malat dehidrogenaz ile oksaloasetata çevrilir ve mekik tamamlanmış olur.
Sitozoldeki malatın çoğu malik enzim ile $NADPH$ üretmek için piruvata dönüştürülür.
Piruvat tekrar mitokondriye taşınır ve mitokondri matriksinde piruvat karboksilaz tarafından oksaloasetata çevrilir.
Yağ asidi sentezinde kullanılan asetil-KoA başına 2 ATP harcanır.
Sitratın parçalanması ile Asetil-KoA oluşur.
Yağ asidi sentezi için gerekli olan $NADPH$ 'ın yarısı malatın piruvata çevrimi sırasında oluşur, diğer yarısı ise pentoz fosfat yolağından karşılanır.

Yağ Asidi Sentezinin Düzenlenmesi

Hücrelerdeki fazla enerji triaçilgliseroller gibi lipitlere çevrilerek depolanır.
Bunun için yağ asidi sentezinin ilk basamağını katalizleyen Asetil-KoA karboksilaz enzimi hız sınırlayıcı ve düzenleyici bir basamaktır.
Palmitoil-KoA → geri dönüşümlü inhibitörü
Sitrat → $V_{max}$ ’ı artıran allosterik aktivatörü
Kovalent modifikasyonla düzenlenme:
- Glukagon ve epinefrin → fosforillenme ve enzimin monomerlerine ayrılması → inaktif enzim
- Defosforillenme → enzimin polimerleşmesi → aktif enzim
Gen ifadesi ile düzenlenme: Beslenme ile yağ alımı → karaciğerde lipogenik enzimlerin sentezi ↓
Bitki ve bakterilerde asetil-KoA karboksilaz, sitrat veya fosforillenme/defosforillenme ile düzenlenmez!
Bitkilerde stromal pH ve $Mg^{+2}$ konsantrasyonu ile düzenlenir.
Bakterilerde triaçilgliseroller enerji deposu olarak kullanılmaz.

Uzun Zincirli Doymuş Yağ Asitlerinin Sentezi

Uzun zincirli yağ asitlerinin ana maddesi yağ asidi sentezinin ana ürünü olan palmitattır.
Yağ asidi uzama sistemleri düz endoplazmik retikulum (ER) ve mitokondride yer alır.
ER’deki sistem sayesinde 16 C’lu palmitoil-KoA zincirine 2 C ekleyerek stearil-KoA oluşturulur.
Sistemdeki açil taşıyıcısı koenzim A’dır.
Palmitat sentezinde olduğu gibi malonil-KoA tarafından verilen iki C indirgenme ve dehidrasyon tepkimeleri sonucunda 18 C’lu stearil-KoA oluşturulur.
Palmitat ayrıca palmitoleat ve oleat gibi tekli doymamış yağ asitlerinin öncülüdür.

Doymamış Yağ Asitlerinin Sentezi

Hayvan dokularında en çok bilinen tekli doymamış yağ asidi palmitoleat (16:1 Δ9) ve oleat (18:1 Δ9)’tır.
Çift bağın oluşumu karışık işlevli oksidaz olan yağ açil-KoA desaturaz tarafından katalizlenir.
Bu reaksiyonda yağ asidi ve $NADH$ veya $NADPH$ eş zamanlı olarak oksidasyona uğrar.
Elektron akışında sitokrom b5 ve bir flavoprotein olan sitokrom b5 redüktaz görev alır.
Yağ açil-KoA desaturaz, sitokrom b5 ve sitokrom b5 redüktaz düz ER’da yer alır.
Bakterilerde iki tane sitokrom b5 redüktaz enzimi ( $NADH$ ve $NADPH$ için) var.
Oleat bitkilerde kloroplast stromasındaki stearil-ACP desaturaz tarafından üretilir. Elektron verici olarak ferrodoksin kullanılır.
Memeli hepatositlerinde Δ9 konumundaki çift bağlar kolayca oluşur fakat bu noktadan sonra metil ucuna kadar başka çift bağlar oluşturulamaz. Bu nedenle linoleat (18:2 Δ9,12) ve linolenat (18:3 Δ9,12,15) memeliler tarafından sentezlenemez. Diyetle dışarıdan alınmalıdır.

Triaçilgliserollerin Biyosentezi

Organizma tarafından tüketilen veya sentezlenen yağ asitlerinin iki sonu vardır:
1. Metabolik enerji olarak depolanmak için trigliserollere dönüşmek.
2. Zar bileşeni olan fosfolipidlerin yapısına katılmak.
Bu alternatif sonların oluşma durumu organizmanın o andaki ihtiyacına bağlıdır.
Her iki yolak da aynı noktadan başlar: Gliserolün yağ açil esterlerinin oluşturulması.
Kasta ve karaciğerde depolanan glikojen sadece 12 saatlik enerji ihtiyacını karşılar.
70 kg insanda 15 kg triaçilgliserol depolanır. Bu 12 haftalık bazal enerji ihtiyacını karşılar. 1gr’ı 38kJ. Adipoz dokuda depolanır.
Bitkilerde meyve, yemiş ve tohumlarda depolanır.
Hayvanlarda triaçilgliseroller ve gliserofosfolipidlerin yağ açil- KoA ve gliserol 3-fosfat olmak üzere iki öncülü bulunmaktadır.
Gliserol 3-fosfatın büyük bir miktarı sitozolik $NAD$ bağlı gliserol 3-fosfat dehidrogenaz ile dihidroksiaseton fosfattan (DHAP, glikolitik bir ara ürün) sentezlenir.
Bir miktar gliserol 3-fosfat ise karaciğer ve böbrekte gliserol kinaz tarafından gliserolden üretilir.
Triaçilgliserollerin diğer öncülü olan yağ açil-KoA’lar açil-KoA sentetaz tarafından yağ asitlerinden üretilir.
Triaçilgliserol sentezinde ilk aşamada gliserol 3-fosfatın iki serbest hidroksil grubu, iki molekül açil-KoA tarafından açillenir ve diaçilgliserol 3-fosfat yani fosfatiditik asit oluşur.

Fosfatiditik Asit Biyosentezi

Bir yağ açil grubu yağ-açil-KoA’nın oluşumu ile aktifleşir.
Aktifleşen bu bileşik sonra açil transferazın katalizlediği reaksiyonla gliserol 3-fosfata bağlı estere aktarılır.
Açil transferazın iki yağ açil grubunu gliserol 3- fosfata aktarması ile fosfatidik asit sentezlenmiş olur.

Lipit Biyosentezinde Fosfatidik Asit

Fosfatidik asit hücrede çok az bulunur.
Lipit biyosentezinin ana ara ürünüdür.
Triaçilgliseroller ve gliserofosfolipidler’e dönüşebilir.
Triaçilgliserol sentezinde ilk aşamada fosfatidik asit fosfataz’ın yapıdan P grubunu uzaklaştırması ile 1,2- diaçilgliserol oluşturulur.
İkinci aşamada ise açil transferaz ile bir açil grubunun eklenmesi ile triaçilgliserol molekülü sentezlenmiş olur.
Gliserofosfolipidler ise fosfatidik asidin fosfat grubuna serin, kolin, etanolamin gibi bir baş grubunun ilavesi ile oluşturulur.

Triaçilgliserol Biyosentezinin Denetlenmesi

Triaçilgliserollerin yapımı ve yıkımı anlık ihtiyaçlara ve metabolik kaynaklara bağlı olarak düzenlenir.
Hormonal Düzenleme:
- İnsülin karbohidratların triaçilgliserole dönüşümünü arttırır.
- İnsülin eksikliği olan diyabetli hastalarda yağ asidi sentezi azalır, protein ve karbohidratların yıkımı sonucu oluşan asetil-KoA keton cisimcikleri oluşumuna katılır.
- Diyabet tedavi edilmezse kişi zayıflar, ağır ketozis gelişir.

Yağ Asidi Yıkımı

Yağ asidi yıkımı memeli kalp ve karaciğerindeki ana enerji yolağıdır (%80).
Yağ asitleri β oksidasyon adı verilen ve tekrarlayan dört aşamada Asetil-KoA’ya yıkılır.
Ayrılan elektronlar ETS’ye taşınır ve ATP oluşturulur.
Asetil-KoA sitrik asit çevrimine girer ve $CO_2$ 'e yükseltgenir.
Karaciğerde Asetil-KoA keton cisimciklerine dönüştürülebilir (açlıkta beyin ve diğer dokular için enerji kaynağı).
Yüksek organizasyonlu bitkilerde Asetil-KoA, biyosentez reaksiyonları için öncü molekül olarak görev alır, enerji eldesi için kullanımları ikinci görevleridir.

Yağların Sindirimi

Enerji molekülü olarak yağ asitlerinin kaynağı:
1. Besinler (%40)
2. Depo yağlar
3. Bir organda sentezlenip diğerine taşınan yağlar
Bu kaynakların kullanımı organizmalar arasında değişiklik gösterir (ikisi ya da üçünü kullanabilirler).
Omurgalılar yağları besinle alır, adipositlerde yağları parçalamak için serbest bırakır ve besinle fazla alınan karbonhidratlar da karaciğerde yağa çevrilip depolanır.
İnsanların diyetle aldığı yağların günlük enerji ihtiyaçlarının %30’u geçmemesi gerekir. Endüstrileşmiş ülkelerde oran %40 veya daha fazladır.
Triaçilgliseroller karaciğer, kalp ve dinlenmedeki çizgili kas gibi bazı organların enerji ihtiyacının yarısından fazlasını karşılar.
Depo triaçilgliseroller kış uykusuna yatan hayvanların ve göç eden kuşların tek enerji kaynağıdır.
Protistler daha düşük organizasyonlu canlılar ile beslenerek yağ ihtiyacını karşılar ve bazıları yine lipit damlacıkları şeklinde depolar.
Yüksek bitkiler yağlara çok bağımlı olmasa da çimlenmede tohumlarında depolanan yağları yıkmak üzere serbestleştirirler.
Triaçilgliseroller ince bağırsaktan emilir.
1. Emilmeden önce emülsifiye edilerek mikroskobik misellere çevrilmelidir.
  - Taurukolik asit: Karaciğerde sentezlenir, safra kesesinde depolanır.
  - Safra Tuzları: Yağ asitlerini misellere dönüştüren hidrofilik ve hidrofobik gruplara sahip, biyolojik deterjan görevi gören amfipatik bileşiklerdir.
2. Misel oluşumu sayesinde lipitler küçültülür ve böylece ince bağırsakta suda çözünen lipaz enzimlerinin etkileyebileceği yüzey alanı artar. Lipaz etkisi ile lipid molekülleri triaçilgliserollere, monoaçilgliserollere, diaçilgliserollere, serbest yağ asitlerine ve gliserollere dönüşür.
3. Bu sindirim ürünleri, ince bağırsak yüzeyini kaplayan epitel hücrelerine difüzyonla taşınır.
4. Bu ürünler epitel hücrelerinde yeniden triaçilgliserollere dönüştürülür, kolestrol ve özel proteinler ile birlikte şilomikron denilen lipoprotein yığınları şeklinde paketlenirler.

Şilomikronlar

Organlar arasında triaçilgliserollerin, fosfolipitlerin, kolesterolün ve kolesterol esterlerinin taşınmasını sağlayan, kanda bulunan lipit bağlayıcı proteinlerdir.
İç kısımda hidrofobik lipitleri, yüzeyde hidrofilik protein yan gruplarını ve lipitlerin baş kısmını bulunduran küresel yapılar oluşturmak üzere lipitlerle birleşirler ve lipoproteinleri oluştururlar.
Lipoproteinler içerdikleri proteine göre hücre yüzey reseptörleri (ince bağırsak) tarafından tanınarak hücreye alınırlar.

Besinsel Yağların Emilimi

Lipoproteinlerin protein içeriği hücrede bulunan yüzey reseptörleri sayesinde tanınır ve emilim sırasında apolipoprotein C-II (apoC-II) içeren şilomikronlar bağırsak mukozasından lenf sistemine, oradan kana ve son olarak da kas ve yağ dokuya taşınır.
Bu dokuların kılcal kan damarında triaçilgliseroller, apoC-II ile aktifleştirilen lipoprotein lipaz ile yağ asidi ve gliserole hidrolizlenir.
Yağ asitleri kas dokusunda enerji eldesi için yıkıma uğrar ve yağ dokusunda yeniden triaçilgliserol oluşturulur.
- Şilomikron kalıntıları kan yoluyla karaciğere taşınıp endositozla karaciğer hücrelerine alınır.
- Karaciğere giren triaçilgliseroller ya enerji sağlamada kullanılır veya keton cisimlerinin sentezi için öncü moleküller oluşturulmasında kullanılır.
- Besinde çok fazla yağ asidi varsa önce triaçilgliserollere daha sonra özel apolipoproteinler ile VLDL’ye dönüştürülür.
- VLDL’ler adipositlere kan yoluyla taşınır ve orada depolanır.

Depo Triaçilgliserollerin Salınımı

Nötral lipitler:
- Yağ hücrelerinde,
- Adrenal korteks, testis ve ovaryumdaki yağ sentezleyen hücrelerde lipit damlacığı şeklinde depolanır.
- Yağ damlacığı: Merkezde sterol esterleri ve triaçilgliseroller bulunur ve bunu fosfolipitler kuşatır. Damlacık yüzeylerini ise perilipin proteinleri kaplar.
Perilipin proteinleri zamansız lipit yıkımını engellerler.
Hormonlardan sinyal geldiğinde triaçilgliseroller depo bölgesi dışına serbest bırakılıp iskelet kası, kalp ve böbrek korteksi gibi dokulara taşınır.
Kan glukozu düştüğünde glukagon ve epinefrin hormonları adipositlerdeki reseptörüne bağlanır.
G proteini aracılığı ile Adenilil siklaz enzimi uyarılır ve cAMP oluşturulur.
cAMP ise perilipinleri ve hormona duyarlı lipaz enzimini fosforilleyen PKA’yı aktifleştirir.
Fosforillenme enzimin yağ damlacığına ulaşmasına izin verir.
Hormona duyarlı lipaz, triaçilgliserolleri yağ asidi ve gliserole parçalar.
Yağ asidi hücreden ayrılır ve serum albümine bağlanarak kanda taşınır.
Serum albümin toplam serum proteinlerinin yarısını oluşturur.
Protein monomeri başına 10 kadar yağ asidini kovalent olmayan bağlarla bağlar.
Çözünür olan serum albümine bağlı çözünmez yağ asitleri iskelet kası, kalp kası ve böbrek korteksi gibi dokulara taşınır.
Serbest yağ asitleri hedef dokuda albüminden ayrılır, zardan hücre içine alınarak enerji kaynağı olarak kullanılırlar.

Gliserolün Glikolize Katılması

Triaçilgliserollerden elde edilen enerjinin %95’i uzun yağ asidi zincirinden %5’i gliserolden sağlanır.
Lipaz ile serbest bırakılan gliserol, gliserol kinaz tarafından fosforillenir ve oluşan gliserol 3- fosfat, dihidroksiaseton fosfata yükseltgenir.
Glikolitik enzim olan trioz fosfat izomeraz ile DHAP, gliseraldehit 3-fosfata dönüştürülür.
Gliseraldehit 3-fosfat glikoliz yoluyla yükseltgenir.

Yağ Asitlerinin Taşınması

Yağ asiti yükseltgenmesinden sorumlu enzimler mitokondri matriksinde bulunur.
≤ 12 C yağ asitleri doğrudan mitokondri zarından geçer. 14 C’dan büyükler geçemez!
Geçebilmesi için Karnitin mekiğinde 3 enzimatik tepkimeye girmelidirler;
- Mitokondri dış zarında bulunan Açil-KoA sentetazın katalizlediği Yağ asiti açil-KoA oluşumu
- Mitokondri dış zarında bulunan Karnitin açiltransferaz I ile Yağ asiti açil karnitin oluşumu
- Mitokondri iç zarında bulunan Karnitin açiltransferaz II ile Yağ asitinin açil grubunun mitokondri içindeki koenzim A’ya aktarılması
  1. $Yağ asiti + KoA + ATP ⇌ Yağ asiti açil-KoA + AMP + PPi$ ( $ΔG=-31kJ/mol$ )
  2. Yağ asiti açil-KoA →mitokondri→ + karnitin→ Yağ asiti açil-karnitin →mitokondri iç zarı/karnitin taşıyıcı→matriks
  3. Matrikste; Yağ asiti açil-karnitin → Yağ asiti açil-KoA

Yağ Asitlerinin Aktifleştirilmesi ve Mitokondrilere Taşınması

Mitokondri dış zarında bulunan açil-KoA sentetaz, ki bu enzimin kısa, orta ve uzun zincirliler için farklı izozimleri vardır, yağ asidi açil-KoA meydana getirir. Sonuçta koparılan fosfoanhidrit bağı yüksek enerjili bir bileşik oluşumu için gerekli enerji ile eşleşir. ∆G’°: -31 kj/mol. Tepkime iki basamaklıdır ve bir yağ asiti açil-adenilat ara ürünü meydana gelir.
$Yağ asidi + KoA + ATP ⇌ yağ asiti açil-KoA + AMP + PPi$
Yağ asiti açil-KoA esterleri; mitokondriye taşınabilir ve ATP oluşumu için yükseltgenir veya zar lipiti sentezi için sitoplazmada kullanılabilir. Yükseltgenme için kullanılacak olan yağ asiti açil-KoA, karnitin açiltransferaz I ile yağ asiti açil- karnitin oluşturur. Açil-KoA dış zardan geçer ve zarlar arası alana taşınır. Yağ asiti karnitin esteri mitokondri iç zarındaki açil karnitin/karnitin taşıyıcısı aracılığı ile gerçekleştirilen kolaylaştırılmış difüzyon ile matrikse girer.
Yağ asiti açil grubu karnitin açiltransferaz II ile karnitinden mitokondri içindeki KoA’ya aktarılır.

Yağ Asitlerinin Oksidasyonu

Yağ asitlerinin $CO2$ ve $H2O$ 'ya kadar oksidasyonu üç aşamada meydana gelir:
1. Yağ asitlerinin asetil-KoA şeklinde iki karbonlu birimlere oksidasyonu (β oksidasyon).
2. Oluşan Asetil-KoA’nın sitrik asit çevriminde $CO_2$ 'e oksidasyonu.
3. Oksidasyondan ortaya çıkan elektronların indirgenmiş elektron taşıyıcıları ile mitokondrideki solunum zincirine taşınması.

Doymuş Yağ Asitlerinin β Oksidasyonu

Dört Basamakta Gerçekleşir
1. Yağ asiti açil-KoA dehidrojenlenir ve α ve β karbonları arasında bir çift bağ meydana gelir ve bir trans-Δ2-enoil-KoA oluşur. Bu basamak mitokondri iç zarına bağlı üç açil-KoA dehidrogenaz izozimi ile katalizlenir (farklı uzunluklar için):
  - 12-18 karbonlu yağ asitlerinde etkili çok uzun zincirli açil-KoA dehidrogenaz (VLCAD)
  - 4-14 karbonlu yağ asitlerinde etkili orta zincirli açil-KoA dehidrogenaz (MCAD)
  - 4-8 karbonlu yağ asitlerinde etkili kısa zincirli açil-KoA dehidrogenaz (SCAD)
Üç izoenzim de prostetik grup olarak FAD bulundurur ve elektronlar FAD’a aktarılır (1,5 ATP). Karboksilik asitten itibaren α ve β karbonlar arasına çift bağ eklenir. Bu tepkimede açığa çıkan elektronlar FAD’a aktarılır.
Palmitat örneğine bakıldığında C16 Palmitat örneğinde Palmitoil-KoA’dan yağ asiti zincirinin karboksil ucundan asetil-KoA yapısında bir asetil kökü uzaklaştırılır.
Oksidasyon 7 defa tekrarlanır ve 8 adet aset