neurobiologie

Cours 1 & 2

potentiel gradué vs potentiel d’action

potentiel gradué est due au flux local de ions, il change selon la distance de l’épicentre et s’attenu “rapidement”, cependant c’est un avantage parce que le neurone peut alors prendre en compte plusieur input, les modulé et considérer la distance. L’amplitude du signal reflète alors la force du stimulus, on appelle ça l’intégration synaptique.

potentiel d’action suit la loi du tout ou rien, il se répend à travers l’axone à l’aide de canaux ionique voltage dépendant qui vont relancer l’amplitude du signal, donc l’amplitude reste constante afin de refleter la puissance du stimulus il faut l’encoder dans la fréquence de signal — sinon on peut aussi avoir des neurones qui fonctionnent en parallèle et stimulent alors plus le deuxième neurone cible. L’important pour lancer le potentiel d’action c’est d’atteindre le seuil à la zone gâchette. Il y a une période réfractaire pour que l’influ ne revienne pas en arrière.

les synapses

synapses chimiques

Il y a des synapses chimiques qui sont des structures polarisées — avec un neurone pré/post synaptique. La réponse du neurone post synaptique peut être excitatoire avec l’entrée de sodium ou inhibitoire avec l’entrée de chlorure (hyperpolarization de la cellule post synaptique). On appelle intégration synaptique l’addition des signaux que le neurone post synaptique reçoit.

La quantité de récepteurs à un certain neurotransmetteur définit la sensibilité à celui ci, on appelle cela l’efficacité synaptique et elle peut être modifiée dans le temps par exemple par habituation (diminution des récepteurs) ou sensibilisation (augmentation des récepteurs) — c’est le phénomène de plasticité.

Nous avons observé dans les muscles que les récepteurs à acétylcholine sont situer à des endroits stratégiques, proche des terminaisons axonales. Les effets sont à court portée si on emploi les sous unités  β et γ des récepteurs msucariniques.

quelques neurotransmetteurs typiques: 

• excitateur: acétylcholine, glutamate

• inhibiteur: GABA et glycine

On parle de signal synaptique, paracrine (un peu comme une synapse mais plus éloigné les uns des autres et effet plus large) et endocrine (transmission des molécules à travers le sang)

le délai à la synapse chimique n’est pas majoritairement dû au relachement des NT mais plustôt aux autres étapes comme l’entrée de calcium dans la cellule, vesicle docking at the presynaptic membrane, NT qui se lie aux récepteurs post-synaptiques. On sait cela parce que si on observe le délai en fonction de la température, la courbe ne ressemble pas à la diffusion de molécules dans un fluide, c’est beaucoup plus rapide donc ça dépend d’un autre facteur. Le délai cela dit est influencé par la température et à température ambiante c’est tellement rapide qu’on fait plus vite que l’intervalle de deux potentiels d’action.

        mécanisme d’exocytose

les vésicules se préparent à la fusion en liant leur protéines v-SNARE et t-SNARE mais il ne faut pas lancer la fusion imméditatement alors la synaptogrévine intervient et empêche la liaison complète. Lorsqu’il y a du calcium,  la synaptotagmin s’ajoute au complexe et et permet la fusion complète et la libération des vésicules, je crois qu’elle détache aussi la synaptogrévine. On a ensuite besoin de refaire des vésicules pour réduire la surface de la membrane ainsi que recycler les NT.

tétanos et botulique

ce sont deux toxines bactériennes qui agissent comme des protéases et dégradent les protéines SNARE. Elles visent la synaptobrévine et la fusion vésiculaire est inactivée.

tétanos: 

    Bloque la libération de neurotransmetteurs inhibiteurs (GABA et glycine) dans la moelle épinière. → Contractions musculaires permanentes et incontrôlées (spasmes/paralysie spastique).

botulique:

    Bloque la libération de neurotransmetteurs excitateurs (acétylcholine) au niveau de la jonction neuromusculaire. → Perte du tonus musculaire (paralysie flasque).

les synapses éléctriques

Elles se trouvent entre les neurones qui sont reliés par Gap junctions à l’aide de connexons. Ceux ci sont composés de 6 sous unités (connexines) qui peuvent être des hétéromères. Chaque sous unité est caractérisée par 4 hélices membranaires. Dans le “deuxième” neurone, on ne parle pas de potentiel gradué mais de potentiel de couplage. Pour la plus part du temps, ces structures sont bidirectionnelle et le courant peut aller des deux côtés mais il existe des exceptions où le courant passe très mal dans l’autre sens (rectifying synapse).

Ce mode de transmission est plus rapide que les synapses chimiques.

On peut à l’aide de synapse inhibitoire à GABA,  réduire le potentiel de couplage parce qu’on aura hyperpolarisé l’axone précédent. C’est aussi un mécanisme qui repose sur des canaux chlorure.

type de signal

On différencie la transmission direct de la transmission indirect. La première se fait par des récepteurs ionotropic, la liaison du ligand à son récepteur sur le canal l’ouvre. La deuxièeme se fait par des récepteurs metabotropic, la liaison du ligand à son récepteur — pas forcement sur un canal— déclanche une réaction métabolique dans la cellule cible qui va ensuite ouvrir un canal ionique.

Par exemple, si l’acétylcholine se lie à un récepteur nicotinique c’est un récepteur ionotropic, si elle se lie à un récepteur muscarinic c’est une récepteur metabotropic.

Il est possible d’inhiber le signal, soit par inhibition post synaptique (celle très connue sur les dendrites avec la somation spatiale) mais aussi l’inhibition présynaptique proche du bouton synaptique.

récepteur lié à une protéine G

c’est une protéine qui appartient à la famille des protéines avec 7 domaines transmembranaires. La partie C terminal à l’intérieur de la cellule est reliée à une protéine G qui est un trimère composé des unités α, β et γ. Chaque sous unité existe en plusieurs version ce qui permet de créer beaucoup de combinaison de protéine G. Lors de la liaison du ligand avec le récepteur, la protéine s’active en échangeant son GDP avec un GTP, elle libère aussi ses sous unité β et γ. Pour désactiver l’activité de la protéine, il suffit d’hydrolyser le GTP et GDP. 

Maintenant une protéine G activée peut avoir deux mécanismes de réponse: soit elle active directement un canal grâce à sa sous unité  β et γ, soit elle régule indirectement les canaux à l’aide de messagers secondaire qui sont activé par n’importe quelle sous unité. Dans une seule cellule on peut très bien observer les deux réponses, si nous employons le deuxième mécanisme avec le messager secondaire, la réponse peut se diffuser plus largement dans la cellule, elle peut aussi avoir un effet à plus long terme si elle impacte la transcription d’un gène.

Nous avons déjà mentionné qu’il existe plusieurs sorte de protéines G mais nous pouvons en retenir 4:

• G_s: stimule la cellule en augmentant l’AMPc et la protéine kinase A

• G_q: 

• G_i: inhibe la cellule en diminuant l’AMPc et ouvre les canaux K

• G_o: ferme les canaux de Ca et diminu la quantité de neurotransmetteurs libérés.

→ Le même neurotransmetteur peut avoir un effet différent suivant le récepteur auquel il se lie.  

            Exemple

            régulation du rythme cardiaque grâce à l’acétylcholine libérée par le système parasympatique:

les cellules du muscle atrial expriment des récepteur muscarinique d’acétylcholine. Ceux ci sont couplé à une protéine G qui va être activée. Ses sous unités  β et γ vont ouvrir les canaux à potassium → hyperpolarisation de la cellule et ralentissement du rythme. 

           effet du Gα sur le messager secondaire AMPc:

la norépinéphrine se lie à un récepteur β adrenergic et agit sur des canaux calcique voltage dépendant.grâce à l’adenylyl cyclase et AMPc. L’AMPc peut avoir un effet plus ou moins loin dans la cellule mais en gros là il va permettre d’activer une kinase qui va phosphoryler un canal et le rendre sensible au voltage. Il pourra être ouvert grâce à un changement de celui ci.

La norépinéphrine peut aussi agir grâce aux messagers diacylglycerol (DAG) et IP_³. Le IP_³ libère le calcium du RE dans la cellule. DAG recrute une protéine kinase C qui sera activée par le calcium. Le calcium est un messager secondaire très utiliser et efficace car il est très versatile.

le potentiel de la cellule

la cellule produit des protéines chargées négativement, l’ATPase fait sortir 3Na⁺ pour rentrer 2 K⁺ ce qui renforce le déséquilibre et l’environnement négatif de la cellule. On a aussi introduit trop de K⁺ dedans, comme la membrane est perméable à celui ci il resort pour trouver son équilibre de concentration mais ça rend la cellule encore plus négatif donc maintenant il veut rentrer → équilibre dynamique. Le sodium a très envie de rentrer mais il ne peut pas — la membrane l’en empêche, le Cl^- aimerait aussi sortir sans pouvoir. On profite de cet état pour faire fonctionner tout le potentiel membranaire! sortie du Cl pour réponse inhibitoire et entrée de Na⁺ pour excitatoire.

Afin de ramener les concentrations de ions à l’état normal après un influ nerveux on peut attendre un peu que l’équilibre soit atteint en suivant le processus ci dessus mais on peut aussi utiliser la pompe à Na⁺/K⁺ ATPase, celle ci en somme demande extrement d’energie que ce soit dans le système nerveu ou dans tout l’organisme en général.

En résumé il y a deux conditions pour assurer la stabilité du potentiel membranaire: les liquides intra et extracellulaire doivent être neutre (c’est simplement proche de la membrane que se concentre des charges qui forment un capaciteur), pas de mouvement spécifique d’un ion (comme pendant l’influx nerveux par exemple)

le potentiel d’action

les canaux ioniques à sodium (Na⁺) sont fermés s’il n’y a pas de changement d’élécronégativité, si il y a un changement — positif— et qu’il depasse le seuil ils s’ouvrent et à leur fermeture ils vont d’abord pendant un temps être inactivés.

Il y a dans le potentiel d’action une sommation de dépolarisation grâce aux canaux sodique (comme expliqué ici) et ensuite grâce aux canaux potassique. C’est dans un deuxième temps que les canaux à potassium s’ouvrent et laisse les ions entré ce qui permet la repolarisation de la membrane et même son hyperpolarisation.

Le potentiel d’action en soit c’est simplement une propagation d’une perturbation le long d’un axone.

les propriétées du potentiel élécrtique qui se propage dans la fibre nerveuse:

•    resistance longitudinale assez haute parce que la solution axoplasmique n’est pas un bon conducteur

•     resistance transversale pas très haute, la membrane ne permet pas une forte insulation

•     capacitance très importante car des charges s’accumulent à la surface de la cellule. — un signal trop court n’aurait pas le temps de charger completement le capaciteur et d’inverser la polarité.

→ la distance à laquelle se répend le courant dépend de la conductivité et de l’isolement de la membrane. Grâce à la myéline, on peut à la fois augmenter l’isolement de la membrane (moins de ions qui sortent) mais aussi diminuer la densité de charge et donc la capacitance.

Chaque noeud de ranvier avec des canaux voltage dépendant sert de repeater et c’est pour ça qu’on appelle un courant saltatoire.

[il existe des cas dont on parle moins où les dendrites peuvent avoir des potentiel d’action aussi]

cours 3 & 4

synapse musculaire

voir l’effet du tétanos et botulique

MEPP et EPP   

l’enzyme qui dégrade l’acétylcholine c’est l’acétylcholine esterase

MEPP

c’est un “miniature end plate potential”, ça ce passe entre les fibres nerveuses et musculaires. Normalement si on envoit un influ nerveux là on voudrait que dans tous les cas l’influx parte et déclanche la contraction du muscle mais là ce n’est pas le cas. En fait c’est dû au relachement accidentel d’une vésicule d’acétylcholine que l’on appellera quantum. Grâce à cela on a pu mesurer la quantité de molécule d’acétylcholine contenu dans une vésicule (7’000) cas on a introduit à l’aide d’une pipette des molécules d’ACh et on observe à quel moment la réponse mimique celle de la MEPP puis on regarde combien de moléculues on  mis.

EPP 

stimulus-evoked end plate potential: c’est un influ nerveux normal qui arrive à la fin du bouton synaptique et essaie d’activer le muscle. Il y a un relachement massif de vésicules à acétylcholine ce qui permet de déclancher l’influ nerveux suivant à chaque fois.

on peut réduire leur amplitude en diminuant la quantité de calcium extracellulaire ou ajoutant du magnesium extracellulaire.

structure

les synapses sont très bien organisées, on retrouve des zones où les vésicules synaptiques fusionnent et en face il y a les récepteurs à ACh (sensible donc aux vésicules que l’on vient d’envoyer). Proche des ces endroits avec les vésicules, il y a des canaux calciques qui pourront délencher la libération des vésicules.

Quand un influx nerveux arrive dans le bouton synaptique, l’influ de calcium dans la cellule est très localisé et il ne se diffuse pas trop. On a appris cela grâce à des chélateurs de calcium. Le premier est le BAPTA qui est très rapide, il a le temps d’intercepter le calcium avant que celui ci puisse délancher la libération de la vésicule. Le deuxième chélateu (EGTA) est moins rapide, il n’arrive pas à attraper tout le calcium avant que celui ci puisse délancher la libération des vésicules à l’aide de senseur calcium.

la fusion des molécules peut être mesurée en observant la capacitance de la membrane qui augmente car en effet, il y a maintenant une plus grand surface de cellule à dépolariser.

neurotransmetteurs

quelques exemples connus: ACh chez les vertébrés, norephinéphrines dans neurones sympatiques, GABA inhibitoire dans les jonction neuromusculaire chez les crustacées. Mais le même NT peut avoir un effet différent suivant le récépteur auquel il se lie. 

        co-release et co-transmission

beaucoup de neurone relachent plus d’un NT qui vont agir synergistically. (ensemble dans le même but) mais parfois il y a des relachements de NT excitateurs et inhiteurs en même temps.

• co-release: dans une vésicule plusieurs NT

• co-transmission: dans un bouton synaptique il peut y avoir des sortes de vésicules qui ont deux sensibilitées différentes au calcium ou alors il peut y avoir une ségrégation spatiale avec une division des boutons synaptique et chaque bouton est spécialisés.

types de NT

non peptidique: ils ne sont pas très grands, il y a l’ACh, norepinephrine, glutamate, des petits gaz comme NO ou CO. Ils sont formé proche de la synapse et n’ont pas besoin d’être beaucoup transportés — c’est que leur enzyme qui doit l’être.

peptidique: ce sont des neuropeptides plus grand, formé dans l’appareil de golgi.

        recyclage des neurotransmetteurs

les neurotransmetteurs classiques sont recylés par endocytose grâce à des clatherines coated vésicules, il y a une forme de cycle qui se crée dans le bouton synaptique entre le NT, sa libération, sa version réabsorbée et l’enzyme qui relance le cycle.

!! Les NT neuropeptidiques ne sont pas recyclés

transport

fast axonal transport

les organelles s’attache à des protéines moteurs (kinésine —direction axone et dynéine — direction cellbody). On appelle ça transport anterograd et retrograde.

slow axonal transport

c’est un flux axoplasmic qui transporte beaucoup plus lentement les composés solubles. Des fois ces ci s’attachent de manière transitoire au transport rapide.

Acetylcholine

l’équilibre entre la synthèse et la dégradtaion de l’acethylcholine dépend de l’enzyme CAT (acetylcholine transferase) qui la forme et l’enzyme AChE (acetylcholine esterase) qui la dégrade.

1. libération d’ACh

2. dégradation en acétate et choline. (en  même temps il y a un feedback grâce à l’adénosine)

3. réabsorption de choline qui sera emmenée vers des mitochondries qui auront produit des acétylCoA.

4. CAT peut faire les deux réactions de formation / dégradation d’ACh

5. nouvelle vésicule prête

norepinephrine

la norepinérphrine est produite à base de tyrosine, il y a un feedback négatif du produit sur la première enzyme (tyrosine hydroxylase)

La Dopamine (DA), une fois synthétisée dans le cytoplasme, est pompée dans les vésicules synaptiques par un transporteur. À l'intérieur de la vésicule, elle est convertie en norépinéphrine qui est ensuite stockée avec de l’ATP et des chromogranin.

Une fois libérée, la norépinéphrine est rapidement réabsorbée par des transporteurs. La cocaine bloque la recapture et prolonge l’effet du NT.

glutamate

Glutamate is synthesized from glutamine: after release, most of the glutamate is taken up by the presynaptic terminal or glial cells (via the action of transporters: excitatory amino acid transporter, EAAT) and converted back to glutamine →  glutamate detoxification. Si ce n’est pas le cas, on peut avoir des conséquences neurodégénérative, de l’épilepsie ou de la paralysie.

le glutamate libère les canaux NMDA qui sont normalement bloqué avec du magnesium ou alors il active les canaux AMPA qu laissent entrer le sodium et sortir le potassium

synaptic plasticity

Plasticity is the capacity of the nervous system to change in response to environmental stimuli, c’est essentiel pour le développement, l’apprentissage et la mémoire. Nous verrons que LTP et LTD peuvent former la base de la mémoire.

habituation

on répète un stimulus à plusieurs réprise et le comportement de réponse diminu. On observe pourtant que le neurone sensoriel ne modifie pas sa réponse c’est le moto neurone qui le fait. Il y a une réduction de la libération des NT à cause d’une inactivation des canaux calcique voltage dépendants. 

sensitization

La réponse à un stimulus est modifier si on l’associe à un autre stimulus (qui n’a rien à voir). Par exemple, on donne des chocs éléctriques dans la queue de l’animal ce qui module la voie principale et provoque une réponse de refraction branchial beaucoup plus forte. Un seul choc suffit à la sensibilisation car c’est déjà un signe de danger.

comment ça marche:

il y a deux voies biochimiques: 

1. la libération de sérotonine active des récepteurs metabotrophiques, du AMPc  se lie au unité régulatoire du PKA et ceux ci phosphoryle les canaux potassiques. Ces canaux se ferment → prologation du potentiel d’action dans le bouton synaptique et augmentation du taux de calcium donc plus grande libération de NT.

2. l’activation de phospholipase C (PLC) produit du diacylglycérol qui active le PKC, celui ci phosphoryle les protéines présynaptiques et plus de vésicules de glutamate vont être mobilisées. 

Dans les deux cas on active des protéines kinases PKC et on libère plus de NT. L’amplitude de la sensibilisation dépend du nombre de chocs et à quel point ils sont rapprochés. Il est cependant possible de faire de la “long term sensitization” qui va former des nouvelles connexions synaptiques.

Lorsqu’on fait trop régulièrement des chocs éléctriques au molusc en question, une plus grande quantité de AMPc sera produite, si celle ci est assez élévée, on va provoquer l’activation de nouveau facteur de transcription (comme CREB) à l’aide de PKA et ceux ci pourront lire de “nouveau” gènes. Ces produits vont à la fois avoir un effet feedback positif en maintenant l’effet du PKA et un effet de croissance synaptique.

Donc une plasticité synaptique est aussi liée à une plasticité structuale sur le long terme avec la formation de nouveau boutons synaptiques.

long term potentiation

La potentialisation à long terme (LTP) est une modification de la force synaptique induite expérimentalement par une forte stimulation directe des voies neuronales. Il faut stimuler brièvement et fortement la voie pour provoquer le LTP car des stimulations prolongées à base fréquences promouvoit le long term depression (LTD)

on peut étudier le LTP dans l’hippocampe où il y a une voie directe et une voie “schaffer collateral” CA3 qui stimulent ensemble les cellules CA1.

    homosynaptique

lorsque l’on fait une stimulation tetanic sur la une voie et ça conduit au LTD ou LTP, on va considérer ça comme un phénomène homosynaptique car elle sont déclanchées uniquement par l’activité répétée de la voie synaptique étudiée.

lors d’une LTP, s’il y a assez de glutamate, il n’active pas seulement les canaux AMPA dont on a parlé précedemment mais ouvre les NMDA aussi qui vont faire rentrer la sodium et le calcium. Le  Ca2+ est un messager secondaire important qui pourra avoir de multiples effets, notamment

• l’activation de la calmoduline qui activera le PKC qui lui recrutera des nouveaux canaux ionique. → plus de canaux AMPA sur la membrane implique une potentiation plus haute sur le long terme.

• Il y aura aussi les canaux AMPA qui seront phosphorylé par la calmoduline et augmente la conductance du canal, c’est à dire que les ions de sodium peuvent entrer plus facilement.

il y a deux phases: early phase qui augmente le nombre de canaux AMPA et late phase c’est la calmoduline qui a un impact supplementaire sur le neurone et augmente le nombre de boutons synaptiques.

    hétérosynaptique

on va faire un LTP associatif dans l’hippocampe. On s’intéresse à l’influence d’une activité répétés sur la réponse de la cellule à un autre neurone. Seulement une stiumlation tetanic sur les deux voies (direct et transynaptic) a un effet de LTP assicitive sur le long terme. Afin de pouvoir débloquer les canaux NMDA bloqués par le magnésium, il faut vraiment l’input des deux neurones.

long term depression

il y a la long term depression (LTD) homosynaptique et celle hétérosynaptique, nous parlons uniquement de l’homosynaptique. La LTD homosynaptique est généralement induite par une activité prolongée à basse fréquence (des stimulations lentes et répétées) de la voie synaptique. Elle cause un affaiblissement durable de la transmission synaptique. L'activité de la synapse A modifie la synapse A.

Mécanisme:

une faible concentration de calcium provoquée par une activation espacée des NMDAR va activer une calcineurin phosphatase qui déphosphorylera les récepteurs AMPA sensibles au glutamate → endocytose des canaux.

La différence avec avant c’est la quantité de calcium dans la cellule post-synaptique.

cellules gliales

avant on les condiderait commes simplement des cellules colle mais on s’est rendu compte qu’elles pouvaient aussi avoir un effet modulatoire sur les neurones. Si jamais, les neurones et les cellules “macroglia” donc celles qui ne sont pas des microglies viennent du même endroit.

fonction des cellules ependymal: blood-brain barrier entre trois liquides (sang, fluide cérébrospinal, fluide intracellulaire). Nous verons plus en détails les astrocytes.

les cellules gliales peuvent aussi agir comme réserve de glutamate parce qu’elles ont des EAAT qui réabsorbe les gluatmates et le détoxifie en glutamine. Le glutamine peut être libéré est réabsorbé par le neurone afin de refaire du glutamate. Il est important que celui ci ne reste pas dans la fente synaptique! Les astrocytes sont alors des grandes condommatrice d’oxygène pour faire le travail et en cas d’AVC elles ne fonctionne pas correctement → toxicité.

Il y a des flux de neurotransmetteurs dans les astrocytes et des flux de calcium. On est toujours pas très certains pourquoi mais peut être pour donner un feedback aux neurones

les noeuds de ranvier sont fait de façon à ce que plusieurs tight junctions “bouchent” les canaux sodique et potassique. Des molécules d’addhésion maintiennent le contact entre les axones et les cellules gliales.

migration neuronale:

Pendant le développement, les cellules gliales produisent des facteurs de croissances comme de la nexin qui empêche la dégradation des molécules de la matrice extracellulaire qui sont essentielles à la croissance neuronale ou des facteurs qui inhibent la croissance comme nogo qui stop la croissance conal des neurones

Radial glia: in spinal cord, retina, cerebral cortex and cerebellum, nerve cells migrate to their final destination along radial glial processes; they are guided by specific surface markers

astrocytes

1. Developmental

• Regulation of neuro and gliogenesis – astroglia are stem elements of the CNS.

• Neuronal path finding.

• Regulation of synaptogenesis.

2. Structural

• Scaffold of the CNS, thus defining its functional architecture

• Astrocytes form a continuous syncytium

3. Vascular – formation and regulation of the blood–brain barrier

• Formation of the glial–vascular interface.

• Regulation of cerebral microcirculation.

4. Metabolic

• Providing energy substrates for neurons.

• Collecting neuronal waste.

5. Control of the CNS microenvironment (extracellular and pH)

• Regulation of extracellular ion concentrations; in particular K+ and pH

• Removal of neurotransmitters from the extracellular space.

• Brain water homeostasis.

6. Signaling

• Modulation of synaptic transmission.

• Release of neurotransmitters.

• Long-range signaling within the glial syncytium.

la différence principale entre les cellules de schwann et les oligodendrocytes c’est que dans les SNC une cellules touche plusieurs neurones tandis que dans le SNP, on a vraiment une cellule par neurone.

Leur “potentiel de repos” est plus bas que celui des neurones (-90mV) et il est presque seulement dû au ions potassium. Lorsqu’on change la concentration de potassium à certains endroits à l’extérieur de la cellule, on affect beaucoup le potentiel membranaire à l’intérieur.

Les cellules glialies ne font pas de potentiel éléctrique mais celui ci a un effet sur elles, elle peuvent même avoir une sommation de potentiels éléctriques. 

Spatial buffering of extracellular K+ by glia: by separating groups of axons, glial cells may preserve constant extracellular [K+]

le courant généré par les cellules gliales est observable sur les élécroencéphalogram.

blood brain barrier

empêche le passage de protéines, ions, neurotransmetteur, molécules hydrophile mais laisse passer les substances liposoluble (alcool) et les gaz. Fonctionne bien parce que il y a 200x plus de protéine dans le sang que dans le cerveau donc le tri est bien fait. Assuré par des tights juction.

cours 5 & 6

régénération dans le système nerveux

cause de domage/dégénération dans le système nerveux

• trauma physique comme lesion lors d’un accident

• ischemia (lack of blood flow): à cause d’un AVC par exemple

• neurotoxines: exposition à des substances toxiques comme métaux lourds, drogue ou des toxines dans l’environnement

• maladies neurodégénératives: alzheimer, parkinson, huntington, sclérose en plaque

• infections et inflammation: certaines infections virales (HIV) ou bactériale (méningite) peuvent directement endommager les neurones.

Alors que le système nerveu périphérique peut complètement se régénérer, le système nerveu central ne le peut presque pas. On soupsonne que c’est parce qu’il y a des cellules gliales différentes et aussi un environnment chimique différent (par exemple dans le système nerveu central, il y a des molécules inhibitoires)

Les cellules de schwann adultes — dans le SNP— possèdent encore une grande plasticité tandis que les oligodendrocytes — dans le SNC— ne sont plus très modulable une fois adulte (elles ne peuvent pas se différencier et dédifférencier).

Les microglies peuvent du stade de repose à passer en mode M2 microglie anti-inflammatoire et protéger le neurone ou alors passer en M1 microglie pro-inflammatoire et être toxique au neurone.

mécanisme de régénération dans le SNP

1. Un axone est endommagé par accident ou pour l’expérience

2. Les cellules de schwann qui le protégéait se dédifférencient, elles vont digérer leur propre myéline qui contenait des molécules inhibitoires MAG. (les restes seront phagocyté par des macrophages) Les cellules des schwann et les macrophages vont aussi produire des molécules ApoE qui gardent le neurone en vie.

3. Les cellules de schwann dedifférenciées recommencent à proliférer grâce a des facteurs LIF produit par les macrophages ou des facteurs Reg-2 produit par la terminaison axonale.

4. la prolifération des cellules de schwann synthetise des facteurs trophique comme BDNF, GDNF et NGF qui tiennent le neuronne en vie.

5. la régénération de l’axone se fait car le noyau neuronal grossi, le RE se disperse et l’axone de reforme le long de la colonne de cellules de schwann → reinnervation.

Si la blessure avait été faite par écrasement c’est encore plus facile de rédiriger le nouveau axone et ça se fera de manière très précise, on appelle ça une réinnervation sélective. En revanche si l’axone est coupé, la réinnervation sera un peu plus aléatoire et moins précise. Elle peut méner à des mouvements spastic et des douleurs.

Afin d’assurer la survie du neurone et la repousse de l’axone, il faut beaucoup de molécules de signalisation, voir: MAG, ApoE, Reg-2, LIF, BDNF, GDNF, NGF

En temps normal, les gènes de réparation sont sous silence car ils sont méthylés. Après une blessure, une vague de calcium retourne jusqu’au corps du neurone et exporte l’histone deacétylase 5 (HDAC5) hors du noyau. Ceci promouvoit l’acétylation des histones portant les gènes de réparation et les active. HDAC5 s’accumule dans le bout de l’axone abimé et déacétyle la tubuline localement ce qui est nécessaire pour la croissance du cône.

    la signalisation par la Neureguline 1

Avant la blessure, le processus de myélinisation est maintenu par une interaction directe entre l'axone et la Cellule de Schwann. Il y a une signalisation juxtacrine entre l’axone qui exprime la forme transmembranaire de la NRG1 (type III) et les cellules de schwann qui captent ce signal avec leurs récepteurs ErbB2/3R. Cette signalisation continue axone-vers-Schwann est essentielle pour maintenir la myéline et l'état mature des Cellules de Schwann.

La lésion de l'axone rompt la communication directe et initie la régénération car en effet, la dégénérescence de la partie distale de l’axone donne lieu à une perte de la signalisation NRG1-ErbB. Les cellules de Schwann privées du signal de survie/maintien, perdent leur myéline et entrent dans un état dédifférencié

Lorsque l'axone commence à repousser, un mécanisme d'auto-signalisation des cellules de schwann prend le relais pour préparer la remyélinisation. Les cellules de schwann arrêtent la production de NRG1 de type III et commencent la production la forme soluble NRG1 I. Cette forme de molécule se liera aux récepteurs ErbB2/3R des cellules de schwann (les même qui produisent le NRG1). Nous avons donc une signalisation autocrine qui soutien la croissance des cellules de schwann.

La remyélinisation reprend lorsque l'axone repoussé interagit de nouveau avec les Cellules de Schwann. Lorsque l'axone a repoussé et atteint sa cible, il restaure la signalisation juxtacrine (NRG1 type III). Ce contact et ce signal déclenchent alors le retour des Cellules de Schwann à l'état mature et la remyélinisation de l'axone.

dénervation: normalement le nerf envoie des projections qui se connectent aux fibres musculaires, là une partie du nerf est endommagée et les fibres musculaires perdent leur connection. On dit qu’elles sont dénervées.

c’est la dénervation qui signal et délanche la croissance de nouvelles terminaison nerveuses (on appelle cela le bourgeonnement axonal). On peut déclencher ce bourgeonnement de façon expérimentale en bloquant l’activité nerveuse avec de la tétrodotoxine qui bloque les canaux sodiques et bloque les potentiels d’actions ou avec de l’α-bungarotoxine qui bloque les récepteurs d’acétylcholine sur le muscle.

les voies de croissance sont soit 

1. le long des fibres nerveuses intactes (les bourgeons suivent le chemin des axones survivants)

2. vers les fibres musculaires dénervées adjacentes (les bourgeons se dirigent vers les cibles qui ont perdu leur innervation, ils sont guidés par des signaux chimiques)

le rôle des cellules de schwann dans le guidage axonal: les fibres musculaire qui ont été déinnervée possèdent encore des bouts de boutons synaptiques avec des cellules de schwann. Celles ci vont bourgeonner dans la direction d’une autre fibre musculaire où un nerf arrive encore. Cet axone moteur intacte va pouvoir bourgeonner et être guidé par une cellule de schwann.

conséquences de l’axotomie (lésion d’axone)

nous avons déjà mentionné les effets de l’axiotomie sur le neurone en lui même et sa régénération, nous allons maintenant parle de l’effet sur les neurones en ammont → effets trans-synaptiques rétrogrades

Le muscle cible envoie des signaux de soutien, comme le Facteur de Croissance Nerveuse (NGF), qui sont transportés en amont (rétrograde) vers le corps cellulaire du neurone. Le NGF est essentiel pour la survie et le maintien de ce neurone. En séctionnant la liaison entre la fibre nerveuse et le corps neuronal, nous coupons cette source de facteurs trophiques et le neurone retréci, il perd beaucoup de ses connexions présynaptiques avec les autres neurones. La sensibilité à l’acétylcholine du neurones coupé diminue.

Si le neurone coupé survie et se régénère, alors les connexions action avec les neurones présynaptiques peuvent se régénérer.

→ cet effet trans-synaptique rétrograde peut être mimiqué en privant le neurone des facteurs trophiques (comme le NGF) à l’aide d’anticorps ou d’inhibiteurs.

raisons de régénération ou non

Dans le SNP les neurones peuvent se régénérer mais pas tellement dans le SNC, en fait ce n’est pas à cause de la nature des neurones mais plutôt de leur environnement. Les cellules gliales du SNC ont un effet inhibitoire et une cicatrice formée par des astrocytes. microglies, fibroblasts ou oligodendrocytes se fait. Toutes ces cellules forment des molécules inhibitoires comme du NO ou protéoglycans ou la protéine nogo formée par les oligodendrocytes.

protéine nogo: Lorsque l'extrémité de l'axone en croissance (le cône de croissance) entre en contact avec la protéine Nogo, cela provoque un signal qui entraîne l'effondrement du cône de croissance. Les chercheurs ont alors développé des outils pour bloquer la protéine inhibitrice et cela permet aux axones de repousser. Entraîne une récupération partielle de la fonction motrice chez les modèles animaux, démontrant que Nogo est un facteur majeur de l'échec de la régénération.

stratégie pour traiter les blessures à la moelle épinière: transplantation cellulaire, neuromodulation directement du cerveau au SNP, augementer le support neurotrophic, éliminer les molécules inhibitoirs.

développement du système nerveux

Paysage Épigénétique de Waddington: c’est une modèle métaphorique qui epxlique comment des facteurs cellulaire intrinsèques (génétiques) et environnementaux interagissent pour déterminer le destin d’une cellule. Il y a au sommet une balle répresentant une cellule souche encore indifférenciée, elle peut suivre plusieurs chemins. Il y a des crêtes et des vallées qui chacune représente respectiement des barrière de régulation épigénétique et un destin cellulaire.

On parle de multistable quand la cellules a plusieurs destins potentiels équivalents, bistable quand elle est engagée dans une phase de décision entre deux destins et monostable quand elle est fortement engagée dans un seul destin.

Les cellules peuvent se diviser de façon symétrique (une cellule mère donne deux cellules filles identiques) ou asymétrique (une cellule mère peut donner un neurone et une cellule gliale ou alors un neurone et une cellule “mère")

étapes du développement

La plaque neurale se forme et s’invagine à partir de l’ectoderme. On appellera ça la gouttière neurale quand l’invagination s’est bien formée. Lorsque la goutière se referme et forme un tube (l’ectoderme se reforme dessus) que l’on nommra “tube neural” il va former les mucles et le cartilage. Au dessus du tube neural, il y a le notochord (futur noyau pulpeux entre chaque vértébre) mais son rôle principale est l’organisation de le formation du système nerveu central pendant l’embryogenèse. 

Au début du développement du tube neural, il y a trois vésicule de cerveau, peu après il y en a deux qui s’ajoutent — le “forebrain” se divise en deux avec le télencéphalon et diencéphalon, le “hindbrain” se divise aussi en deux ce qui forme 5 vésicules.

les organisateurs: l’organisateur de spemann provoque la formation d’un deuxième tube neurale. On a observé que si on greffe cette région dorsal sur la région ventral d’un autre embryon, on obtient deux êtres fusionnés.

On observe différentes classes de neurones selon leur position dans la spinal cord.

• Les interneurones ventraux et les motoneurones se différencient à partir de neurones ventraux près de la plaque de plancher. Ces cellules se développent à partir de domaines progéniteurs qui reçoivent des signaux du Notochorde et de la Plaque de Plancher (notamment la protéine Sonic Hedgehog). Ces neurones sont responsables de l'efférence (envoi de commandes aux muscles).

• Les classes de neurones dorsaux (près de la Plaque de Toit) sont principalement des interneurones dorsaux (D1 à D6). Ces interneurones sont importants pour l'intégration des informations sensorielles qui entrent dans la moelle épinière. Ces cellules se développent à partir de domaines progéniteurs recevant des signaux de la Plaque de Toit.

Sonic hedgehog forme un gradient le long de la plaque neurale et ceci réprime à chaque niveau un facteur de transcription homéodomaine et différentes protéines sont exprimées.

Il y a d’abord des divisions symétriques afin d’augmenter le nombre de cellules dans le cerveau, ensuite il y a un neurogenèse direct ou indirect mais on commence à former de vrais neurones et finalement on forme des cellules gliales comme les astrocytes.

les couches du cerveau

les différences de neurogenèse entre le cerveau des rongeurs et celui des primates

• chez les rongeurs: la neurogenèse de fait principalement à partir de deux zones: la zone ventriculaire qui contient les cellules gliales radiales apicales et la zone subventriculaire qui contient les progéniteur intermédiaires apicaux. La migration des neurones se fait de la zone ventriculaire et zone subventriculaire jusqu’à la plaque corticale. Les neurones s’accumulent dans la plaque corticale durant les cinq derniers jours du développement embryonnaire. La neurogenèse est dite inside-out, en effet les premier vont dans la couche profonde alors que les plus jeunes dans la couche superficielle.

• chez les primates: le cerveau est plus complexe à cause d’une expansion de la zone subventriculaire qui est maintenant divisée en partie interne et partie externe. Dans la zone subventriculaire externe, il y a des cellules gliales radiales basales qui peuvent faire des divisions multiples et augmenter grandement la taille et le plissement du cortex.

 → les radial glial cells servent de precurseur aux neurones dans le système nerveu central et elles servent aussi comme guide à la migration des neurones. Les cellules progénitrices de la zone ventriculaire du cortex cérébral en développement ont des noyaux qui migrent le long de l'axe apical-basal à mesure qu'elles progressent dans le cycle cellulaire. Après leur génération à partir de cellules gliales radiales, les neurones nouvellement générés dans le cortex cérébral embryonnaire étendent un processus principal qui s'enroule autour de la tige de la cellule gliale radiale. Les neurones utilisent ainsi les cellules gliales radiales comme échafaudages pendant leur migration de la zone ventriculaire vers la surface piale du cortex.

Les couches de neurones sont organisées à l’aide de la protéine reelin.

Les protéines organisatrices

BMP (Bone Morphogenic Protein)

Inhibition of Bone Morphogenic Protein (BMP): les BMP provoque une différenciation en tissu épidermal, il y a des inhibiteur de ces BMP (comme les chordin, nogging et follistatin) qui empêche la différenciation en épiderme et permet alors la différenciation en tissu neural.

effet de notch

Une cellule souche peut se diviser en glial progenitor ou neuronal progenitor. Le neuronale progenitor est exposé à des inhibiteurs de notch et donne un neurone. Le glial progenitor peut aussi être exposé à des notch inhibitor, alors un oligodendrocyte se forme. Si le glial progenitor est exposé à notch, il devient un astrocyte.

organisation des axes

inversion de l'axe dorso-ventral.

Saint-Hilaire suggère après avoir disséqué une écrevisse que l'organisation des principaux systèmes corporels des invertébrés et des vertébrés sont assez semblable si on place l’écrevisse à l’envers. Il postule alors que le plan corporel des deux était initialement le même avant de subir une inversion.

chez les insectes

Les cellules souches neuronales, appelées neuroblastes (NB), se délaminent (se séparent et migrent individuellement) du neuroectoderme de surface. Ces neuroblastes forment une masse de tissu nerveux qui reste sur le côté ventral de l'embryon. La structure nerveuse est la Corde Nerveuse Ventrale (VNC), typique des invertébrés.

chez les vertébrés

Le neuroectoderme s'invagine pour former un tube creux sous la surface. Ce repliement et cette fermeture forment le Tube Neural (NT). Le tube neural est situé sur le côté dorsal de l'embryon. La structure nerveuse est le Tube Neural (NT), qui donnera naissance au cerveau et à la moelle épinière.

→ on observe alors effectivement une inversion de l’axe dorso-ventral

Du point de vu moléculaire, on observe que les gènes régulateurs clés sont conservés mais agissent de manière opposée le long de l’axe. On observe des gènes BMP4 chez les vertébrés et son homologue DPP chez les mouches agissent à des endroits opposés. 

Antero-posterior patterning

la drosophile

Le cerveau embryonnaire de la Drosophile est composé de deux parties principales: le ganglion supraoesophagien (c’est le cerveau fait des (protocerebrum, deutocerebrum et tritocerebrum) et le ganglion suboesophagien (avec les ganglions des segments mandibulaire, maxillaire et labial. Derrière ces structures cérébrales, la corde nerveuse ventrale (VNC) est formée de trois neuromères thoraciques et neuf neuromères abdominaux.

les vértébrés

Le cerveau embryonnaire des vertébrés se développe à partir de trois vésicules primaires qui se divisent ensuite en régions appelées prosifères ou rhombomères. Le prosencéphale est divisé en six prosifères, ensuite il y a le mésencéphale et finalement le rhombencéphale.

La modélisation antéro-postérieure est établie par l’exposition au gradient de Wnt. Les régions antérieures des plaques neurale sont exposées à des inhibiteurs de Wnt (sécrétés par l’endoderme). Alors Otx2 est exprimé dans les régions antérieures tandis que Gbx2  est plutôt exprimé dans les régions postérieures, exposées au Wnt. À l’intersection entre ces deux facteurs de transcription se forme le midbrain-hindbrain boundary (MHB) où le facteur de transcription engrailed est exprimé.

Le midbrain-hindbrain boundary (MHB) est la source qui sécrète des signaux qui vont modéliser les types de cellules entre le midbrain et hindbrain. La plaque prechordal et notochord sont deux centre de signalement non neuronaux qui influencent le modélisation dorsoventral du tube neural.

les signaux de l'organisateur isthmique (MHB)— c’est à dire des facteurs de croissance fibroblastiques (FGF)— et du signal ventral Sonic Hedgehog (Shh) agissent ensemble pour spécifier les neurones dopaminergiques et sérotoninergiques dans le cerveau embryonnaire. En gros le MHB fait des FGF et la ligne ventrale influencée par le notochorde fait du Shh.

Les neurones dopaminergiques sont formés dans les zones avec du FGF et Shh, c’est à dire dans les zone du mésencéphale antérieur. Les neurones sérotoninergique sont formés dans les zones avec du Shh et Gbx2, c’est à dire dans les zones du thombencéphale postérieur. 

ségmentation du corps

Les gènes Hox sont responsables de l’organisation et la segmentation du corps. La position d’un gène hox sur le chromosome corrèle avec la position anteropostérieur de l’axe du corps dans lequel le gène est exprimé.

Différentes protéines Hox sont exprimées à des endroits discrète du corps de l’animal mais les zones se chevauchent. La position des gènes Hox sur les quatre groupes chromosomiques mammifères correspond approximativement à leur domaine d'expression le long de l'axe antéropostérieur du tube neural.

Par exemple, Hoxb1 contrôle l’identité et la projection des des motoneurones dans le hindbrain

Une cellule souche peut se diviser en glial progenitor ou neuronal progenitor. Le neuronale progenitor est exposé à des inhibiteurs de notch et donne un neurone. Le glial progenitor peut aussi être exposé à des notch inhibitor, alors un oligodendrocyte se forme. Si le glial progenitor est exposé à notch, il devient un astrocyte.

microcéphalie

Cette maladie est dû à une infection par le virus Zika, celui ci est transmit par un moustique. Le virus de Zika provoque une différentiation prémature et une apoptose des cellules glilaes radiales.

take home message

fun facts?

navigation des fourmis dans le désert

La lumière du soleil devient polarisée quand elle traverse l’atmosphère, sa direction peut être employée comme indice sur la direction de voyage.

Les insectes ont des yeux fait d’ommatidia, chaque ommatidium contient 8 cellules photorécéptrices orientées qui portent des microvilli au milieu de l’ommatidium.  Chaque ommatidium voit le monde depuis un angle différent. Chez les fourmis (les abeilles et les mouches à fruits aussi) il y a des ommatidia qui sont spécialisée pour voir la polarité du soleil. Ce sont des ommatidium sur la région dosal de l’oeil et les microvilli sont orientée de façon à bien réagir à la lumière polarisée. Les fourmis peuvent même estimer le temps passé depuis leur départ et le chemin parcouru par le soleil. En effet si on les retient pendant un moment, elle veut pouvoir quand même retrouver la maison.

La distance parcourue est calculée par rapport au nombre de pas fait depuis la maison.

les sangsues

Elles ont une anatomie segmentée et chaque ganglions innerve un segment. Il y a trois niveaux de contrôle: le ganglion qui contrôle un segment, commente les ganglions intéragissent entre eux et finalemement la coordination totale entre tous (du cerveau à la queue)

Il y a environs 400 neurones par ganglions et la plus part sont identifiable en taille, forme ou par leur localisation. Il y a des reflexes comme se tordre et nager qui sont déclancher par le toucher, la pression, ou un stiumulus nocif.

• Les cellules du touché répondent au light touch et s’adaptent rapidement

• Les cellules de la pression répondent à la pression et s’adaptent lentement

• Les cellules du nocif répondent à une forte pression 

les sens

Les récépteurs sensortiels répondent à un stimulus adéquois, c’est à dire d’une modalité et d'une intensité particulières. Ensuite le récépteurs transforme le stimulus en une énérgie éléctrique grâce à une transduction intrinseque.

Ce que nous pouvons détecter dépend de deux composantes: la machine de transduction ainsi que l’organe dans lequel les cellules sensorielles se trouvent. Cependant il y a souvent une amplification au niveau des cellules récéptrices et les systèmes sont alors très sensibles.

Chaque espèce possède des limites spécifique comme par exemple l’humain qui ne peux pas percevoir les ultrasound.

Il y a les cellules récéptrices courtes dont les potentiels se propagent passivement jusqu’à la région synaptique, elles peuvent dépolarizer ou hyperpolarizer mais elle relachent constamment des transmetteurs. La force du stimulus est encodé par des variations graduel dans le potentiel de la cellule récéptrice.

Il y a aussi les cellules récéptrices longues dont les dendrites propagent des potentiels d’action et la force du stimulus est encodée par la fréquence des potentiels d’action.

Tonic encoding vs phasic encoding

le codage tonic reflète le niveau absolu de l’intensité des stimulus à un moment donné

le codage phasic reflète le changement de niveau du stimuli.

olfaction

les différentes espèces ont différentes proportions d’épithélium olfactif

chez l’humaine: il y a 10⁵ - 10⁶ récépteurs neuronaux (molécules avec 7 domaines transmembranaire et couplé à des protéines G) et du mucus remplacé chaque 10 minutes afin d’assurer la detoxification. Des odorant binding protein permettent aux molécules odorantes hydrophobes de quand même pouvoir se dissoudre dans le mucus. Il y a des cellules qui soutiennent les cellules récéptrices.

Les cellules qui portent les même récepteurs se regroupent ensuite en glomérule (deuxième forme d’amplification → ~1’000 cellules se retrouvent au glomérule). Une cellules mitrales relie ensuite ce glomérule au reste du cerveau.

Seulement les cils des cellules odorantes sont sensibles aux molécules odorantes.

cAMP increase occurs within about 50 ms after odorant exposure. Ensuite l’amplification a lieu car seulement quelques canaux peuvent déclencher le potentiel d’action (potentiellement à cause d’une seul molécule d’odeur.

Il y a environs 1’000 gènes pour les récépteurs d’odeur et ils donnent lieu à 500 protéines fonctionnelles différentes mais chaque cellule possède un a deux récépteurs différents. Les cellules qui portent les même récepteurs se regroupent ensuite en glomérule. Une cellules mitrales relie ensuite ce glomérule au reste du cerveau. Nous pouvons ensuite reconnaitre des odeurs selon les combinaisons qui ont répondues.

Le traitement initial de l'information se fait dans le cortex pyriforme, une zone du cerveau phylogénétiquement ancienne. Elle va d’abord identifier l’odeur puis déclencher une réponse moteur, visceral ou émotionnel en accord avec celle ci. 

La coriandre:

les molécules odorantes de la coriandre sont des longues chaines d’alehyde proche des molécules odorantes du savon. Elle active les récépteurs OR6A2 qui sont couplé à une protéine G

olfaction chez les mammifères vs les insectes

les mammifères ont des épithélium olfactif avec des petites cellules bipolaires sensibles aux odeurs. Les insectes peuvent sentir à l’aide de leur antenne et les maxilles (maxillary palp), ils ont des petites cellules bipolaire qui ont différentes morphologie.

Alors que les récepteurs olfactifs des mammifères sont couplé à des protéines G, les récepteurs des insectes sont des hétérodimères et “inversé”. Dans le sens où les récepteurs des mammifères ont leur extrémité C à l’intérieur, les insectes ont leur C à l’extérieur.

De plus les mammifères possèdent des récepteurs à guanylyl cyclase qui sont sensible au froid.

goût

les papilles gustatives sont formées tout au long de la vie, elles sont de forme “petites cellules réceptrices” c’est à dire qu’elles n’ont pas d’axone. Dans un bourgons, il y a les 5 récepteurs

Le gout sert à qualifier la nourriture, par exemple sucré et umami on aime c’est bon pour la santé alors que acide, amère et parfois salé c’est mauvais.

comment les gouts sont transcrits

• salé: il y a des canaux sodiques ouverts qui laissent entrer plus de sodium quand on mange quelque chose de salé. C’est un récepteur ionotropique.

• acide: soit il y a des canaux hydrogène qui sont toujours ouverts et laisse les protons entrer, soit les protons bloquent les canaux potassique ce qui permet d’augmenter sa concentration et lancé un influ .

• umami et sucré: il y a des récépteurs métabotropique (lié à des protéines G) codés par différent gènes. Il y a trois gène TAS1R qui vont aidé à sentir le sucré ou l’umami. Il y a 25 gènes TAS2R qui vont coder pour l’amer. L’aspartame et le cyclamate se lient aux récépteurs du sucre.

• amer: Il y a 25 gènes TAS2R qui vont coder pour l’amer, ces sont aussi des récépteurs métabotropique.

• piquant: ce n’est pas vraiment un goût, c’est la capsaicin qui active les nocicepteurs.

la vue

Dans la rétine, il y a 6 couches de cellules. Les photorécepteurs sont tout au fond et la lumière doit traverser toutes les couches. Celles-ci sont translucides et servent à processer (traiter) l'information. Il y a deux types de photorécepteurs : les bâtonnets et les cônes.

Il y a aussi une structure appelée la fovéa où la densité de photorécepteurs est très élevée et la lumière doit traverser une couche plus fine avant d'y parvenir, ce qui résulte en une grande acuité visuelle. Juste à côté, il y a le point aveugle (blind spot), c'est le départ du nerf optique, il n'y a alors pas de photorécepteurs.

Cellules Sensorielles (Photorécepteurs)

Il y a plusieurs neurotransmetteurs dans la rétine :

• Les photorécepteurs et les cellules bipolaires libèrent du glutamate.

• Les cellules horizontales libèrent du GABA.

• Les cellules amacrines libèrent de la dopamine et de l'acétylcholine.

Les Bâtonnets

Leur sensibilité est maximale dans les couleurs bleues-vertes et ils sont très sensibles (un photon peut activer jusqu'à 7 bâtonnets). Les bâtonnets sont plutôt situés à la périphérie de l'œil, pas dans la fovéa.

Les Cônes

Il en existe trois sortes, classés par le domaine de leur sensibilité :

• Les S-cônes (short wavelengths) sont sensibles à la lumière bleue.

• Les M-cônes (middle wavelengths) sont sensibles à la lumière verte.

• Les L-cônes (long wavelengths) sont sensibles à la lumière rouge.

Ils travaillent ensemble, car leur domaine de sensibilité se chevauche et donne des nuances de couleurs. Mais il y a des couleurs inatteignables car, là où on voit 100% bien le rouge, il y a aussi la sensibilité au vert, par exemple. Au final, on code en trois couleurs.

Dans les cônes, ce sont les opsines qui sont spécifiques à la couleur. En fait, les opsines interagissent avec le même 11-cis rétinal, mais d'une façon différente, ce qui fait que le complexe devient sensible à d'autres longueurs d'onde.

        évolution de la vision des couleurs:

Chez les vertébrés : On observe au début 4 opsines différentes, mais il y a ensuite eu une perte de 2 opsines, il ne restait que le rouge et le violet. Le gène de l'opsine rouge s'est dupliqué pour donner naissance à l'opsine rouge et l'opsine verte (trichromie).

Chez les oiseaux : Eux peuvent même voir dans les UV, car beaucoup de plantes émettent dans ces couleurs.

        Distribution des Cônes

Les cônes M et L (rouge et vert) sont distribués aléatoirement, on en trouve un peu partout. Les cônes S (bleu) sont peu présents dans la fovéa, c'est pour ça qu'on a tendance à voir le bleu flou. C'est une adaptation évolutive, car il fallait une bonne résolution pour le rouge et le vert afin de discerner les fruits mangeables par exemple. Le bleu est plutôt lié aux cycles circadiens.

Aberration Chromatique Longitudinale : En traversant la cornée, les rayons de lumière ne sont pas déviés de la même façon. Il a fallu choisir sur lesquels on fait le focus, et on a choisi le vert et le rouge, comme expliqué avant. Dès lors, la netteté en bleu est moins importante.

Photopigments

Les photorécepteurs ont des invaginations de la membrane et portent des pigments pour la vue, la rhodopsine. Ces molécules sont empactées (compactées) très proches les unes des autres pour bien capter la lumière, et chaque molécule d'opsine est accompagnée d'un cofacteur appelé rétinal, formant le complexe de rhodopsine. Nous pouvons trouver des précurseurs du rétinal dans la carotène ou la vitamine A (rétinol).

On trouve du rétinal dans les bâtonnets et les cônes. L'opsine de la rhodopsine et les trois opsines de couleur diffèrent par certains résidus d'acides aminés.

Types de Vision selon la Luminosité

Nous distinguons les types de vision selon le degré de luminosité :

• vision scotopique (nuit) : On voit mal les formes et les couleurs. Ce sont majoritairement les bâtonnets qui travaillent.

• vision mésopique (aube ou clair de lune) : On peut apercevoir les couleurs, mais mal, et les formes sont moyennes.

• vision photopique (journée) : On voit bien tout.

Entre la journée et la nuit, il peut y avoir un facteur 10⁸ de différence d'intensité lumineuse.

Impact de la Lumière sur le Rétinal → Phototransduction

Le mécanisme de transduction du signal lumineux par la rhodopsine dans les photorécepteurs de la rétine comprend quatre étapes :

1. Blanchiment (Bleaching) : Le 11-cis rétinal (coudé), lié à l'opsine, absorbe un photon. Il passe en tout-trans rétinal (linéaire) ultra-rapidement (picosecondes). Le complexe devient ensuite Métarhodopsine I (en microsecondes), puis très rapidement Métarhodopsine II (millisecondes) → configuration active du pigment.

2. Cascade de Signalisation : La Métarhodopsine II déclenche la dissociation de la protéine G (transducine). Cela initie une cascade de second messager qui conduit finalement à l'hyperpolarisation de la cellule et à la perception visuelle.

3. Dissociation : L'Opsine et le tout-trans rétinal se dissocient spontanément l'un de l'autre.

4. Régénération : Le tout-trans rétinal doit être reconverti en 11-cis rétinal. Cette régénération prend plusieurs minutes et a lieu dans des cellules accessoires voisines. Elle est médiatisée par l'action d'une enzyme isomérase. Le 11-cis rétinal se lie à nouveau à l'Opsine pour former de la Rhodopsine.

Différence de Réponse des Photorécepteurs

L'Accord Spectral (Spectral Tuning)

Ce sont les mécanismes qui permettent aux différents photorécepteurs de la rétine d'absorber la lumière à différentes longueurs d'onde. Il y en a trois :

• Variation génétique : L'opsine elle-même est mutée et il y a des différences d'acide aminé.

• Décalage du chromophore : Selon que l'opsine se lie au 11-cis rétinal (A1) ou au 11-cis 3,4-didéshydrorétinal (A2), la longueur d'onde maximale absorbée par l'opsine change.

• Filtration optique : Ce mécanisme utilise des structures cellulaires pour filtrer la lumière. Certains animaux (oiseaux, poissons) possèdent des gouttelettes d'huile qui agissent comme filtre optique et permettent une discrimination chromatique plus fine (pic d'absorption plus étroit).

    → Les céphalopodes pourraient utiliser l'aberration chromatique pour     déterminer les couleurs, car ils n'ont qu'un seul type de pigment de couleur.)

Daltonisme (Color Blindness)

Il en existe trois sortes :

• Monochromatisme : Les gènes opsines sont non fonctionnels pour les trois types de cônes. Il s'agit d'une absence totale de perception des couleurs. Elle est très rare et touche une personne sur 40 000. Les personnes atteintes voient le monde en noir et blanc.

• Dichromatisme : Absence d'un gène, donc d'un pigment → perception de seulement deux couleurs primaires. Il existe trois dichromies:

  • Protanopie : pas de rouge

  • Deutéranopie : pas de vert

  • Tritanopie : pas de bleu

    → L'absence de rouge et de vert sont les plus communes.

• Trichromatisme Anormal : Un gène est muté mais fonctionnel (faible perception).

  • Protanomalie : faible perception du rouge

  • Deutéranomalie : faible perception du vert

  • Tritanomalie : faible perception du bleu

Mécanisme Vertébré :

• Dans le Sombre : Du sodium peut se déplacer hors de la membrane (courant d'obscurité), la cellule est dépolarisée (le glutamate est libéré).

• Après Illumination : Les canaux sodiques se ferment (via la cascade de la Protéine G $\rightarrow$ Phosphodiestérase $\rightarrow$ hydrolyse du cGMP $\rightarrow$ fermeture du canal). Une hyperpolarisation a lieu, car les canaux potassiques continuent de s'ouvrir, et le relâchement des neurotransmetteurs (glutamate) s'arrête.

Modulations du Signal

Dans les Photorécepteurs :

Il y a deux amplifications :

1. Métarhodopsine II active une protéine G (GDP à GTP).

2. La Protéine G active la Phosphodiestérase, qui hydrolyse des molécules de GMP cyclique (cGMP) et ferme les canaux sodiques.

→ Un seul photon peut fermer jusqu'à 300 canaux Na⁺. Les pigments visuels sont très stables, ce qui réduit le bruit de fond.

Dans le Pathway (Champ Récepteur) :

La réponse d'un photorécepteur au centre est intégrée avec les photorécepteurs environnants dans le même ganglion. C'est le champ récepteur d'une cellule ganglionnaire. C'est la zone de la rétine qui, lorsqu'elle est illuminée, influence le taux de décharge (fréquence de potentiels d'action) de la cellule ganglionnaire reliée.

→ Ceci apporte une notion de contraste : l'effet est plus fort quand seulement le centre ou seulement la périphérie est illuminée.

Pathway Visuel (Chemin de l'Information)

C'est le chemin que suit l'information nerveuse : Rétine → Noyau Géniculé Latéral (NGL ou LGN) → Cortex Visuel.

     Étapes de la Transduction :

1. Photoréception dans les cônes ou bâtonnets.

2. Transmission de l'information aux cellules bipolaires.

3. Transmission aux cellules ganglionnaires.

4. Transmission au nerf optique, chemin du LGN au cortex visuel.

Dans la Rétine (Traitement Intermédiaire) :

Il y a deux types de cellules bipolaires (qui ne génèrent pas de potentiel d'action!) selon leur réponse au glutamate:

• Le type D (dépolarisante) est placé "au centre", il est activé et libère du glutamate quand les photorécepteurs stimulé c'est à dire qu'ils ne libère pas beaucoup de gluatmate.

• Le type H (hyperpolarisante) est placé "sur le côté", il est activé et libère du glutamate quand les photorécepteurs ne sont pas stimulés c'est à dire qu'ils libèrent du glutamate.

Selon où la lumière est projettée,différente cellules H et D s'activent et le message peut être modulé (que au milieu c'est les H qui s'activent fort, que sur les bords c'est les D qui s'activent fort, s'il y a un dot sombre partout, la réponse est moyenne) De plus, il y a aussi une inhibition latérale des photorécepteurs aux alentours grâce à des "horizontal cell hyperpolarized". Les cellules D et H du photorécepteurs s'activent alors partiellement. → première étape de contraste.

Dans les ganglions, il y a alors l'arrivée du photorécepteur principal, des cellules horizontales donnant les informations des photorécepteurs alentours et le départ de la cellule bipolaire. Le signal de la cellule ganglionnaire est similaire aux réponses graduées des cellules bipolaires, mais il est encodé par la fréquence des potentiels d'action (firing rate), contrairement aux réponses graduées des cellules bipolaires.

Dans le Noyau Géniculé Latéral (LGN) :

Il y a trois régions : A et C sont innervées par l'œil controlatéral, tandis que A1 est innervée par l'œil ipsilatéral.

Le principe de la carte rétinotopique est appliqué : les régions voisines de la rétine projettent vers des régions voisines du LGN. Les régions proches de la fovéa projettent dans une plus grande proportion du LGN (haute acuité).

Les réponses des cellules du LGN sont semblables aux cellules ganglionnaires de la rétine c'est à dire qu'une lumière au milieu du champ augmente la réponse, une lumière autour du champs inhibe la réponse et une lumière diffuse n'as presque pas d'effet.

Les Cellules pour les Contrastes Spécifiques (Cortex Visuel)

Il y a des cellules spéciales capables de détecter l'orientation de lignes (elles sont activées par des cellules "simples"), d'autre pour détecter l'orientation des bords (activées par des cellules "complexes" de premier type) et encore d'autre qui détectent les coins et les extrémités (activée par les cellules "complexes" de deuxième type)

    Détection de Lignes :

Il n'y a presque pas de réponse pour la lumière diffuse, même si c'est un bright spot mais elles répondent beaucoup pour des lignes avec une certaines orientation. En fait le champ réceptif ressemble à ça:

Donc quand on a de la lumière diffuse, les zones excitatoire et inhibitoires s'annulent. (il existe plusieurs types de champs réceptif, proche de la fovea c'est le plus courant)

comment ça marche: il y a une superposition de petite unité de cellules récéptrices, réliee par des neurones dans le cortex latéral géniculé. Elles se rejoinent vers un neurone simple cortical cell qui va lancé un potentiel d'action uniquement si assez de cellules lateral geniculate le stimule.

    Détection de Bords :

Même principe que pour les lignes ; l'orientation est importante, mais pas la position relative (la proportion de forme d'un côté ou de l'autre de la uone du champ receptif). Les cellules complexes de type 1 sont une sommation de cellules simples qui détectent les simples lignes.

    Détection d'extrémités/coins :

Les cellules complexes de type 2 sont responsables. Le champ réceptif possède une partie inhibitrice et une partie excitatrice. L'effet est maximal si l'objet est dans la zone excitatrice et est annulé s'il se trouve dans les deux zones en même temps. Elles reçoivent des signaux convergents de cellules complexes de type 1.