Genetica medicală este o aplicație conceptuală și metodologică a geneticii generale în științele medicale și în practica medicală, fiind o specialitate clinică distinctă.
Definită ca știința care studiază variabilitatea biologică a indivizilor și populațiilor umane, urmărind stabilirea corelațiilor între sănătate și boală.
Obiectivul general constă în studiul etiologiei, patogenezei și istoriei naturale a bolilor genetice sau cu o componentă genetică.
Alte definiții:
Aplicație a geneticii în medicină sau în practica medicală.
Studiul etiologiei, patogenezei și istoriei naturale a bolilor, care au o origine cel puțin parțial genetică.
Tot ce în genetică este medical și tot ce în medicină este genetic (Victor McKusick – părintele geneticii clinice).
Domenii majore de studiu:
Genetica fundamentală
Genetica clinică
Genetica comunitară (genetica medico-socială)
1.1.1. Genetica Fundamentală
Studiază structurile, mecanismele și legile eredității, precum și determinismul dezvoltării ontogenetice și a funcționării adaptative a organismului uman.
Rol important pentru baza conceptuală a medicinei.
1.1.2. Genetica Clinică
Studiază relația ereditate-boală, rolul mutațiilor în etiopatogeneza bolilor genetice.
Bolile genetice sunt afecțiuni cu o mare diversitate, regăsindu-se în toate specialitățile medicale.
1.1.3. Genetica Comunitară sau Genetica Medico-Socială
Studiază impactul patologiei genetice asupra sănătății publice.
Importanța bolilor genetice:
Peste 20.000 de boli genetice.
Afectează circa 5-8% din nou-născuții vii.
Caracter cronic și invalidant cu consecințe grave pentru individ și familie.
Povara importantă pentru societate, necesitând cheltuieli medicale importante.
Influența negativă asupra morbidității și mortalității.
Bolile genetice reprezintă o problemă majoră de sănătate publică.
GENOMUL UMAN
2.1. Rolul Genetic al ADN
Moleculele de ADN dețin informațiile necesare multiplicării și diferențierii organismului uman prin genele pe care le posedă.
Programul genetic stocat în ADN determină și controlează embriogeneza, dezvoltarea, creșterea, metabolismul, reproducerea, și astfel toate procesele majore ale funcționării organismului uman.
Informația genetică este reprezentată de secvența lineară (succesiunea sau ordinea de înlănțuire) a nucleotidelor în molecula de ADN, ce determină structura proteinelor din celule și țesuturi.
Informația ereditară este codificată într-un limbaj simplu și folosită pentru sinteza complexă a proteinelor.
Proprietățile esențiale ale ADN:
Stocare stabilă și ușor de exprimat a unei cantități mari de informație.
Autoreproducere, permițând transmiterea fidelă a informației genetice de la o generație la alta.
Exprimare exactă și ușoară a informației genetice, esențială pentru ontogeneză și adaptare.
Variabilitate ideală, care a permis evoluția.
Gena este unitatea elementară de informație ereditară, alcătuită dintr-o succesiune specifică de codoni ce determină ordinea aminoacizilor într-un polipeptid și, prin aceasta, funcția lui.
2.2. Structura ADN
2.2.1. Structura Primară a ADN
Acidul deoxiribonucleic (ADN) este un polimer de nucleotide, fiecare nucleotid fiind compus dintr-o bază azotată, o pentoză (dezoxiriboza) și un radical fosfat.
Bazele azotate:
Purinice: adenina (A) și guanina (G).
Pirimidinice: citozina (C) și timina (T).
Acid ribonucleic (ARN) conține riboză și uracil (U) în loc de timină (T).
ARN-ul este prezent în citoplasmă și nucleoli în concentrații mai mari.
ADN-ul este localizat în cromosomi (99% din materialul genetic celular).
Structura: două lanțuri nucleotidice într-un dublu helix răsucit spre dreapta.
Coloana vertebrală: legături fosfo-diesterice între atomii de carbon 3’ și 5’ ai dezoxiribozelor adiacente.
Lanțurile sunt unite prin legături de hidrogen între bazele azotate orientate spre centrul helixului.
Polaritatea lanțurilor: capătul 5’ (terminat cu atomul 5’ al dezoxiribozei) și capătul 3’ (terminat cu atomul 3’ al dezoxiribozei).
Duplexul ADN: capetele 5’ și 3’ ale catenelor sunt opuse (antiparalele).
Împerecherea specifică a bazelor: o bază purinică se leagă cu o bază pirimidinică (G cu C, A cu T), formând catene complementare.
Dimensiuni: Diametrul de 20A˚ (2 nm), o tură completă a elicei măsoară 36A˚ (3,6 nm) și permite dispunerea a 10 perechi de baze (pb).
2.2.2. Structura Supramoleculară a Cromatinei
Primul nivel de organizare: agregat proteic globular format din proteine histonice.
Secvența ADN se înfășoară de două ori și jumătate în jurul acestui agregat, formând filamentul de nucleosomi (structură în șirag de mărgele).
Fiecare nucleosom conține între 140-150 nucleotide înfășurate în jurul unui miez proteic, cu 20-60 nucleotide libere între ele.
Reduce lungimea lanțului ADN până la o zecime.
Miezul proteic: două molecule din fiecare histonă H1, H2A, H2B, H3 și H4, încărcate pozitiv pentru a forma legături ionice cu grupările fosfat încărcate negativ ale ADN.
2.3. Genomul Uman
Termenul "genom" a fost propus de H. Winkler în 1920 pentru a descrie toată informația ereditară conținută de cromosomi.
Specia umană și maimuțele antropoide au evoluat dintr-un strămoș comun cu 48 de cromosomi.
Rearanjări cromosomiale (fuziuni, duplicații, inversii, inserții asociate cu mutații punctiforme) au dus la apariția celor două specii: maimuțele antropoide (familia Pongidae) cu 48 de cromosomi și specia umană cu 46 cromosomi.
Cromosomul 2 uman a rezultat din fuziunea a doi cromosomi arhaici acum aproximativ 10-15 milioane de ani.
Proiectul Genomul uman (Human Genome Project):
Lansat în 1990, durată de 15 ani.
Scop: identificarea prin secvențiere a succesiunii celor peste 3 miliarde pb ce constituie genomul uman și identificarea a aproximativ 22.000 de gene.
Anatomia genomului uman este cunoscută, dar funcționarea și interacțiunile elementelor acestuia sunt încă parțial necunoscute.
2.4. Genomul Nuclear
Nucleul este elementul central al aparatului genic, centrul de comandă și control al activităților celulare, conținând aproximativ 99,5% din totalitatea ADN.
Genomul nuclear este constituit din cromatină (ADN asociat cu proteine histonice și non-histonice).
Tipuri de cromatină:
Eucromatina: dispersată, slab colorată, concentrație genică mare, activă transcripțional, se replică precoce în faza S, conținut mare de CG și proteine non-histonice, predominanță a ADN nerepetitiv.
Heterocromatina: puternic condensată, intens colorată, concentrație genică mică, inactivă transcripțional, se replică tardiv în faza S, conținut mare de AT și proteine histonice, predomină ADN repetitiv și înalt repetitiv.
Doar 1,5% din ADN-ul genomic codifică proteine.
Peste 50% din ADN-ul necodant este constituit din secvențe repetitive:
LINEs (long interspersed nuclear elements): localizate în regiunile heterocromatinice, bogate în AT.
Cromosomii sunt structuri ADN ce apar în cursul diviziunilor celulare, rezultând din condensarea cromatinei interfazice.
Cromosomul metafazic: format din două cromatide surori unite printr-o regiune condensată, centromerul, fiecare fiind alcătuită dintr-o moleculă de ADN asociată cu proteine.
Cromosomii umani sunt variabili în dimensiune și formă.
Cromosomi omologi: identici ca morfologie (formă și mărime) și conținut genic, dar diferiți ca origine (maternă, respectiv paternă).
Gameții au câte un set haploid de cromosomi (n=23), iar celulele somatice câte un set diploid de cromosomi (n=46).
Cromosomul uman:
Substratul morfologic al eredității și variabilității.
Conține multe gene (sute, mii).
Asigură aranjarea informației genetice în spațiu (locus) și în grupuri de înlănțuire.