Ansiolíticos, Antidepresivos y Antimaníacos - Notas de Estudio

ANSIOLÍTICOS

• Definición de Ansiedad:

  • Puede manifestarse como una emoción normal o como un trastorno psiquiátrico.
  • Se categoriza como patológica cuando interfiere con el comportamiento normal de la persona y adquiere un protagonismo excesivo en su vida.
  • En el desarrollo de los trastornos de ansiedad intervienen factores de predisposición biográfica y vulnerabilidad.
  • Es el síntoma principal en patologías como:
    • a) Trastornos de ansiedad.
    • b) Crisis de pánico (Panic attacks).
    • c) Fobias.
    • d) Trastorno Obsesivo-Compulsivo (TOC).
    • e) Trastornos por estrés.

• Circuitos Neuronales de la Respuesta Ansiosa:

  • Aferencias sensoriales: Recibidas por el Tálamo, que las distribuye a la Corteza somatosensorial, prefrontal, cingulada e ínsula.
  • Núcleo Central de Integración: La Amígdala actúa como el centro crítico, conectándose con los Núcleos septales y el Hipocampo.
  • Eferencias de Respuesta:
    • Sustancia gris periacueductal: Media la reacción de escape o lucha.
    • Locus coeruleus: Responsable del estado de alerta.
    • Hipotálamo lateral: Activa la respuesta simpática.
    • Hipotálamo paraventricular: Gestiona la respuesta endocrina.

• Sistemas de Neurotransmisión Involucrados:

  • La conducta ansiosa es modulada por complejos circuitos neuroanatómicos y diversos sistemas químicos.
  • Monoaminas: Noradrenalina.
  • Aminoácidos: GABA ($\text{Ácido gamma-aminobutírico}$) y Glutamato.
  • Neuropéptidos: CRF ($\text{Factor liberador de cortitropina}$), CCK ($\text{Colecistoquinina}$) y NPY ($\text{Neuropéptido Y}$).

• Definición de Fármaco Ansiolítico:

  • Es aquel fármaco que alivia o suprime el síntoma de ansiedad sin producir sedación o sueño.
  • Perspectiva histórica: Anteriormente se creía que dosis crecientes de estos componentes producían una escala lineal: Sedación $\rightarrow$ Sueño $\rightarrow$ Anestesia $\rightarrow$ Coma $\rightarrow$ Muerte.

• Clasificación de los Ansiolíticos:

  • Moduladores del receptor $\text{GABA}_A$: Benzodiazepinas.
  • Agonistas parciales de receptores $\text{5-HT}_{1A}$: Buspirona, Ipsapirona y Gepirona.
  • Fármacos con acción antidepresiva.
  • Otros fármacos: Antihistamínicos, neurolépticos, bloqueantes $\beta$-adrenérgicos y anticonvulsivantes.

BENZODIAZEPINAS

• Acciones Farmacológicas:

  • Acción ansiolítica.
  • Acción miorrelajante (relajación muscular).
  • Acción anticonvulsivante.
  • Acción hipnótica.
  • A dosis elevadas: Puede producir hipotensión y depresión respiratoria.

• Mecanismo de Acción:

  • Se fijan en sitios específicos de las sinapsis GABA.
  • Interactúan con el receptor GABA facilitando una mayor influencia del neurotransmisor GABA sobre su sitio específico de unión.

• Características Farmacocinéticas Generales:

  • Se absorben satisfactoriamente por vía oral ($VO$).
  • Son sustancias liposolubles que atraviesan la barrera hematoencefálica ($BHE$).
  • Vía Intramuscular ($IM$): La mayoría presenta una absorción errática, destacando el Diazepam en este aspecto negativo. Lorazepam y Midazolam tienen mejor absorción por esta vía.
  • Poseen una elevada unión a proteínas plasmáticas.
  • Su distribución es bicompartimental.
  • Su semivida varía significativamente según el fármaco, lo que condiciona la duración de sus efectos.

• Tabla de Parámetros Farmacocinéticos:

  • De acción corta:
    • Midazolam: $t_{máz}: 0.3\,h$; $t_{1/2}\beta: 1.3-3.1\,h$; Proteínas: $96\%$.
    • Triazolam: $t_{máz}: 1.2\,h$; $t_{1/2}\beta: 2.2\,h$; Proteínas: $90\%$.
  • De acción intermedia:
    • Alprazolam: $t_{máz}: 1\,h$; $t_{1/2}\beta: 6-20\,h$; Proteínas: $70\%$.
    • Bromazepam: $t_{1/2}\beta: 10-20\,h$; Proteínas: $70\%$.
    • Flunitrazepam: $t_{1/2}\beta: 15-30\,h$; Proteínas: $78\%$.
    • Lorazepam: $t_{máz}: 1-2\,h$; $t_{1/2}\beta: 9-22\,h$; Proteínas: $85\%$.
    • Oxazepam: $t_{máz}: 2-4\,h$; $t_{1/2}\beta: 4-13\,h$.
  • De acción larga:
    • Clobazam: $t_{1/2}\beta: 9-30\,h$; Proteínas: $87-90\%$.
    • Clorazepato: $t_{máz}: 0.9\,h$; $t_{1/2}\beta: 24-60\,h$; Proteínas: $82\%$.
    • Diazepam: $t_{máz}: 1\,h$; $t_{1/2}\beta: 20-100\,h$; Proteínas: $96-98\%$.
    • Nordiazepam: $t_{1/2}\beta: 40-100\,h$; Proteínas: $97.6\%$.

• Reacciones Adversas (RAM):

  • Sedación, somnolencia, ataxia, disartria e incoordinación motora.
  • Incapacidad de respuesta rápida y alteración de la percepción.
  • Conducta agresiva u hostil por desinhibición previa a la sedación.
  • Vía Intravenosa ($IV$) rápida: Riesgo de hipotensión y depresión respiratoria grave, especialmente si se asocia con otros depresores.

• Intoxicación e Interacciones:

  • Antídoto: En caso de intoxicación se utiliza Flumazenil.
  • Interacciones Farmacodinámicas: Se potencian al asociarse con otros psicofármacos.
  • Potenciación: La euforia o depresión se potencian con Alcohol, Opioides y Antihistamínicos sedantes.
  • Inducción metabólica: Fenitoína y Fenobarbital inducen el metabolismo del Diazepam, reduciendo su efecto.

• Tolerancia y Dependencia:

  • Tolerancia: Aparece con dosis altas y tiempo prolongado; es más frecuente en los efectos sedantes y anticonvulsivantes.
  • Síndrome de abstinencia mayor: Delirio, alucinaciones, confusión y convulsiones.
  • Síndrome de abstinencia menor: Ansiedad, insomnio, despersonalización y alteraciones somáticas (palpitaciones, hiperventilación, intestino irritable).

• Aplicaciones Terapéuticas: Ansiolítico, hipnótico, anticonvulsivante, tratamiento de distonías y discinesias, espasmos musculares, alcoholismo agudo y como terapia coadyuvante.

ANTIDEPRESIVOS

• Definición de Depresión:

  • Trastorno del estado de ánimo que puede ser transitorio o permanente.
  • Según la OMS y la American Psychiatric Association, debe presentarse un conjunto de síntomas (síndrome) para su diagnóstico.

• Sintomatología de la Depresión:

  • Síntomas Emocionales: Desdicha, apatía, pesimismo, baja autoestima, decepción, pérdida de motivación y pensamientos de muerte.
  • Síntomas Biológicos: Pérdida de apetito y peso, alteraciones del sueño, pérdida de la libido, pensamientos y acciones lentas.

• Naturaleza de los Antidepresivos:

  • Son psicotrópicos que actúan sobre el Sistema Nervioso Central ($SNC$).
  • Provocan cambios temporales en la percepción, ánimo, estado de conciencia y comportamiento.
  • Mecanismo sugerido: Incrementan la actividad de sustancias químicas cerebrales que pasan señales entre neuronas (principalmente Serotonina y Noradrenalina).

• Usos de los Antidepresivos:

  • Depresión de moderada a severa (no en depresión leve).
  • Ansiedad severa y ataques de pánico.
  • TOC y Trastorno de estrés postraumático.
  • Dolor crónico y trastornos de la conducta alimentaria.

• Teoría Monoaminérgica (Schildkraut, 1965):

  • Postula que existe un déficit de neurotransmisores por aminas biogénicas ($\text{Serotonina y Noradrenalina}$) en el $SNC$.
  • Los antidepresivos actúan facilitando la transmisión monoaminérgica.

• Clasificación General de Antidepresivos:

  • Antidepresivos Tricíclicos (ADT): Amitriptilina, Imipramina, Clomipramina, Desipramina, entre otros.
  • Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina (ISRS): Fluoxetina, Paroxetina, Sertralina, Citalopram, Fluvoxamina y Escitalopram.
  • Inhibidores de Recaptación de Serotonina y Noradrenalina ($IRSN$): Venlafaxina y Duloxetina.
  • Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Noradrenalina ($ISRN$): Reboxetina.
  • Inhibidores de la MAO (IMAO): Iproniacida, Moclobemida, Fenelcina.
  • Otros: Iprindol (sin bloqueo de recaptación), Mianserina (antagonista $\alpha_1$ y $\alpha_2$), Mirtazapina (bloquea $5\text{-HT}_{2A}$ y $\alpha_2$ presinápticos), Bupropión (inhibe recaptación de DA y NA) y Trazodona (bloquea recaptación de $5\text{-HT}$).

• Mecanismo de Acción Celular:

  • 1. Inhibición de la bomba de recaptación o inhibición de la MAO.
  • 2. Incremento de niveles sinápticos de $5\text{-HT}$ y $NA$.
  • 3. Cambios adaptativos (Post-latencia):
    • Down regulation: Disminuye el número y sensibilidad de receptores $\alpha_2$, $\beta$-adrenérgicos y $5\text{-HT}_2$.
    • Up regulation: Incrementa la sensibilidad de los receptores $\alpha_1$ y $5\text{-HT}_1$.
  • Efecto Global: Potenciación de la neurotransmisión aminérgica.

• Acciones Farmacológicas y Adversas:

  • Acción antidepresiva, ansiolítica y sedante.
  • Efectos Secundarios Generales: Xerostomía (boca seca), estreñimiento, retención urinaria, taquicardia sinusal, prolongación del intervalo $QT$, hipotensión ortostática y aumento de peso.
  • Especificidades ISRS: Son más seguros; pueden causar náuseas, disfunción sexual e insomnio. Pueden provocar el Síndrome Serotoninérgico (disfunción autonómica, excitación neuromuscular y alteración mental).

• Contraindicaciones de ADT: Infarto de miocardio, cardiopatías, hipertrofia prostática, glaucoma de ángulo estrecho, epilepsia y embarazo.

ANTIMANIACOS (LITIO)

• Mecanismo de Acción:

  • Posee un efecto normalizador que evita las fluctuaciones excesivas del humor.
  • Sobre Neurotransmisores: Inhibe la liberación de Noradrenalina ($NA$), aumenta su recaptación y estimula la síntesis/liberación de Serotonina ($5\text{-HT}$).
  • Sobre Fosfatoinositidos: Inhibe la hidrólisis de Inositol-1-fosfato.
  • Sobre Adenililciclasa: Inhibe la Adenililciclasa inducida por $NA$, Dopamina, $ADH$ y $TSH$.

• Aspectos Clínicos del Carbonato de Litio:

  • Presentación: Cápsulas de $150\,mg$.
  • Indicaciones: Trastorno bipolar y fase maníaca.
  • Litemia (Nivel terapéutico óptimo): $0.6$ a $1\,meq/L$.
  • Advertencias: No administrar con diuréticos ni AINES ya que afectan su depuración.
  • Precauciones: En pacientes con trastornos hidroelectrolíticos, cardiovasculares, renales, diabetes mellitus ($DBM$), y trastornos tiroideos.
  • Contraindicaciones: Insuficiencia Renal ($IR$) y trastornos hematológicos.